Лея

Лея – гормональный контрацептив комбинированного состава с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.

Форма выпуска и состав

Выпускается препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: активные – круглые, двояковыпуклые, розового цвета; плацебо – круглые, двояковыпуклые, белого цвета (в блистере 24 активных таблетки и 4 таблетки-плацебо, в картонной пачке 1, 2, 3 или 6 блистеров и инструкция по применению Лея).

Состав 1 активной таблетки (розового цвета):

• действующие вещества: дроспиренон – 3 мг, этинилэстрадиол – 0,02 мг;
• вспомогательные компоненты: полакрилин калия, магния стеарат, повидон К30, лактозы моногидрат;
• пленочная оболочка: опадрай II розовый 85F34048 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, макрогол 3350, красители железа оксид желтый и железа оксид красный).

Состав 1 таблетки-плацебо (белого цвета):

• вспомогательные компоненты: магния стеарат, повидон К30, полакрилин калия, кремния диоксид коллоидный, лактозы моногидрат;
• пленочная оболочка: опадрай II белый 85F18422 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, макрогол 3350).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лея – это монофазный комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий эстроген (этинилэстрадиол) и прогестаген (дроспиренон).

Механизм действия препарата Лея обусловлен различными факторами. Наиболее важным является способность препарата подавлять овуляцию и изменять свойства цервикального канала, вследствие чего он становится малопроницаемым для сперматозоидов.

Дроспиренон при применении в терапевтических дозах также обладает антиандрогенной и умеренной антиминералокортикоидной активностью, благодаря чему его фармакологический профиль сравним с профилем природного прогестерона. Это лекарственное вещество эффективно при тяжелой форме предменструального синдрома (ПМС), проявляющейся нагрубанием молочных желез, выраженными психоэмоциональными нарушениями, увеличением массы тела, болью в суставах и мышцах, головной болью и прочими симптомами. Дроспиренон уменьшает проявления угревой сыпи (акне), снижает жирность кожи и волос. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков вследствие задержки жидкости, вызываемой эстрогенами, тем самым улучшая переносимость препарата Лея.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон оказывает благоприятное воздействие на липидный профиль, характеризующийся повышенным содержанием липопротеинов высокой плотности в плазме крови.

Таким образом, Лея не только предупреждает нежелательную беременность, но также нормализует менструальный цикл, уменьшает болезненность менструации и интенсивность кровотечения, благодаря чему снижается риск развития анемии. Кроме того, согласно данным эпидемиологических исследований, применение КОК уменьшает риск возникновения рака яичников и рака эндометрия.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Попадая в желудочно-кишечный тракт, вещество абсорбируется быстро и почти полностью. После однократного перорального приема максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 1–2 ч и составляет ~ 38 нг/мл. Биодоступность не меняется при приемах пищи, в зависимости от индивидуальных особенностей составляет от 76% до 85%.

Уменьшение плазменной концентрации дроспиренона происходит в две фазы, с периодом полувыведения (Т_½) во второй – 31 ч. В качестве свободного стероида в крови циркулирует ~ 3–5% от общей концентрации вещества в плазме. Дроспиренон связывается с альбумином. Не связывается с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ) и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Повышение ГСПГ, индуцированное этинилэстрадиолом, не оказывает влияния на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения (V_d) равен 3,7 ± 1,2 л/кг.

При цикловом приеме препарата Лея максимальная равновесная концентрация (C_ss) дроспиренона в плазме крови достигается в течение 8 дней регулярного приема и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечено повышение плазменной концентрации вещества (за счет кумуляции) примерно в 2–3 раза, обусловленное соотношением T_1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее повышение концентрации вещества в плазме отмечалось между 1 и 6 циклами приема препарата, более дальнее увеличение не наблюдалось.

Дроспиренон подвергается экстенсивной биотрансформации с образованием метаболитов, которые представлены преимущественно его кислотными формами.

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови – 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Экскретируется вещество преимущественно в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 1,4:1,2. В неизмененном виде выводится только в следовых количествах. T _½ метаболитов составляет порядка 24 ч.

Фармакокинетика в особых случаях:

• почечная недостаточность: при легкой степени тяжести [клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин) C_ss сопоставима с таковой у женщин с нормальной почечной функцией (КК > 80 мл/мин). При умеренной степени тяжести (КК 30–50 мл/мин) плазменная концентрация повышается в среднем на 37%. Во всех группах пациенток дроспиренон переносился хорошо и не оказывал значимого влияния на уровень калия в плазме крови. Фармакокинетические параметры дроспиренона у женщин с тяжелой почечной недостаточностью не изучались;
• печеночная недостаточность: при легкой и средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд – Пью) дроспиренон переносился хорошо. Фармакокинетические параметры вещества у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью не изучались.

Этинилэстрадиол

Попадая в желудочно-кишечный тракт, вещество абсорбируется быстро и почти полностью. После однократного перорального приема C_max достигается в течение 1–2 ч и составляет ~ 33 нг/мл.

Абсолютная биодоступность вследствие пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляет около 60%. При одновременном приеме пищи биодоступность этинилэстрадиола снижается примерно у 25% женщин, у остальных пациенток изменения не наблюдаются.

Снижение плазменной концентрации этинилэстрадиола происходит в две фазы с T_1/2 приблизительно 24 ч.

Этинилэстрадиол значительно (~ 98,5%) и не специфически связывается с альбумином плазмы крови. Вызывает возрастание плазменных концентраций ГСПГ. Средний кажущийся V_d составляет ~ 5 л/кг.

Препарат подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой тонкого кишечника и в печени. Первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием различных метилированных и гидроксилированных метаболитов (свободных метаболитов, а также в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами). Скорость метаболического клиренса составляет примерно 5 мл/мин/кг.

Метаболизируется этинилэстрадиол полностью, поэтому почти не выводится в неизмененном виде. Метаболиты экскретируются почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_½ составляет около 24 ч.

C_ss достигается в период второй половины цикла приема препарата, при этом плазменная концентрация этинилэстрадиола возрастает примерно в 1,4–2,1 раза.

Согласно доклиническим данным, полученным при стандартных исследованиях на предмет наличия генотоксичности, токсичности при многократном приеме препарата, канцерогенного потенциала, а также токсичности для репродуктивной системы, препарат не оказывает особого риска для человека. Однако стоит помнить, что половые гормоны могут усиливать рост некоторых гормонозависимых опухолей и тканей.

Показания к применению

• контрацепция;
• контрацепция и лечение тяжелых форм ПМС;
• контрацепция и терапия угревой сыпи средней тяжести (acne vulgaris).

Противопоказания

Абсолютные (применение препарата Лея строго противопоказано):

• кровотечение из влагалища неуточненной этиологии;
• диагностированные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные заболевания (в т. ч. половых органов или молочных желез);
• непереносимость лактозы, недостаток лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• наличие в настоящее время или в анамнезе мигрени с очаговыми неврологическими симптомами;
• панкреатит, связанный с наличием тяжелой триглицеридемии, в настоящее время или в истории болезни;
• надпочечниковая недостаточность;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей печеночной функции);
• печеночная недостаточность;
• опухоли печени (как злокачественные, так и доброкачественные), в т. ч. в анамнезе;
• острая или тяжелая почечная недостаточность;
• состояния, которые могут вызвать развитие тромбоза (например, транзиторные ишемические атаки или стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных/артериальных тромбозов: антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), дефицит протеина S или протеина C, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, устойчивость к активированному протеину С;
• множественные или выраженные факторы риска венозного/артериального тромбоза: фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, заболевания коронарных артерий или сосудов головного мозга, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелая дислипопротеинемия, обширная травма или серьезное хирургическое вмешательство с последующей длительной иммобилизацией, ожирение с ИМТ (индексом массы тела) более 30 кг/м², курение в возрасте старше 35 лет;
• венозные/артериальные тромбозы и тромбоэмболии (инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) или цереброваскулярные нарушения в настоящее время или в анамнезе;
• период беременности и грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Если любое из перечисленных выше заболеваний/состояний впервые возникает в период применения КОК, следует немедленно прекратить контрацептивную терапию.

Относительные (применение препарата Лея возможно после тщательной оценки соотношения пользы и рисков, под тщательным контролем врача):

• послеродовый период;
• наследственный ангионевротический отек;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов (например, герпес беременных, отосклероз с ухудшением слуха, хорея Сиденгама, порфирия, холестаз, холелитиаз, желтуха);
• заболевания печени;
• гипертриглицеридемия;
• наличие факторов риска развития тромбоза/тромбоэмболий: нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда в молодом возрасте у любого ближайшего родственника, тромбозы (в т. ч. в анамнезе), контролируемая артериальная гипертензия, нарушение сердечного ритма, заболевания клапанов сердца без осложнений, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, дислипопротеинемия, ожирение с ИМТ менее 30 кг/м², курение;
• наличие заболеваний, которые могут вызвать нарушения периферического кровообращения: язвенный колит, болезнь Крона, гемолитико-уремический синдром, системная красная волчанка, сахарный диабет, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен.

В случае усиления или утяжеления любого описанного выше заболевания/состояния/фактора риска необходимо проконсультироваться с врачом, который примет решение о целесообразности продолжения приема препарата Лея или его отмены.

Лея, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Лея нужно принимать внутрь, ежедневно в течение 28 дней, примерно в одно и то же время суток, запивая достаточным количеством воды. Следует придерживаться порядка, указанного на блистерной упаковке. Перерыв в приеме этого препарата делать не нужно, т. е. после окончания текущей упаковки на следующий день нужно начинать прием таблеток из следующей, придерживаясь установленного графика применения препарата.

Указания по поводу приема препарата Лея зависят от обстоятельств:

• в предыдущем месяце не принимались никакие гормональные контрацептивы: первый прием таблетки должен приходиться на первый день менструации. Можно начать прием в любой из первых 5 дней менструального цикла, однако в течение первых 7 дней необходимо дополнительно пользоваться барьерным методом контрацепции. Кровотечение отмены возникает обычно на 2–3 день после начала приема таблеток-плацебо (белого цвета) и может продолжаться на момент начала приема активных таблеток (розового цвета);
• переход с других КОК: первый прием таблеток Лея должен приходиться на следующий день после приема последней активной таблетки отменяемого КОК. Начинать прием допускается позже, но не более следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (при предшествующем приеме КОК с 21 активной таблеткой в упаковке) или после приема последней таблетки-плацебо (при предшествующем приеме КОК с 28 активными таблетками в упаковке);
• переход с трансдермального пластыря или вагинального кольца: начинать прием препарата Лея желательно в день удаления пластыря/кольца. Можно начать прием позже, но не более того дня, когда нужно наклеивать новый пластырь или устанавливать новое кольцо;
• переход с контрацептивов, содержащих только гестагены (внутриматочный контрацептив, имплантат, «мини-пили», инъекционные контрацептивы): внутриматочная терапевтическая система или имплантат – первый прием препарата Лея рекомендован в день их удаления; «мини-пили» – в любой день, но без перерывов в приеме; инъекционные контрацептивы – первый прием таблеток Лея должен заменить следующую инъекцию. Во всех описанных случаях женщины должны в течение первых 7 дней использовать дополнительный надежный метод контрацепции;
• аборт в I триместре беременности: начинать прием препарата Лея желательно с первого дня прерывания беременности, дополнительные меры предохранения в этом случае не требуются;
• аборт во II триместре беременности или роды: первый прием таблетки должен приходиться 21–28 день после прерывания беременности или родов (при условии, что женщина не кормит грудью). Начинать прием препарата Лея можно и позже, но тогда в течение первых 7 дней его применения требуется дополнительная барьерная защита; если до этого были половые контакты, следует исключить беременность.

Прием пропущенных таблеток и желудочно-кишечные нарушения

В случае пропуска приемов таблеток-плацебо никакие меры предпринимать не нужно. Однако не принятые таблетки следует выбросить, чтобы по случайности не принять их позже, поскольку в этом случае продлится прием плацебо.

Рекомендации касаются только пропуска активных таблеток. Если опоздание меньше 24 ч, следует принять пропущенную таблетку, как только женщина вспомнит, далее – придерживаться обычного графика. Контрацептивная защита в этом случае не снижается.

Если опоздание более 24 ч, контрацептивный эффект препарата может быть снижен. Чем больше таблеток не принято, и чем ближе период приема таблеток-плацебо, тем выше вероятность наступления беременности. В таких случаях следует руководствоваться следующими общими и конкретными правилами.

Общие указания:

• никогда не прерывать прием больше, чем на 7 дней;
• в течение первых 7 дней приема использовать дополнительную барьерную защиту – именно столько времени необходимо для адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Конкретные указания для женщин, у которых пропуск в приеме активной таблетки составил больше 24 ч, зависят от дня менструального цикла, на котором произошло опоздание:

• дни с 1 по 7: принять таблетку, как только пациентка об этом вспомнила, даже если сразу придется принимать 2 таблетки. В дальнейшем придерживаться обычного графика применения препарата Лея, но в первые 7 дней использовать барьерную контрацепцию. Если в любой из 7 предшествующих дней имел место половой контакт, нужно учесть вероятность наступления беременности;
• дни с 8 по 14: принять таблетку, как только пациентка об этом вспомнила, даже если сразу придется принимать 2 таблетки. В дальнейшем придерживаться обычного графика применения препарата Лея. Если в предшествующие пропуску одной таблетки 7 дней женщина строго соблюдала рекомендации по приему, барьерная контрацепция не понадобится. Если пропущен прием двух и более таблеток, или были нарушения в графике применения, в течение 7 дней необходимо использовать дополнительную контрацептивную защиту;
• дни с 15 по 24: вариант 1– принять таблетку, как только пациентка об этом вспомнила, даже если сразу придется принимать 2 таблетки. В дальнейшем придерживаться обычного графика применения препарата Лея до окончания активных таблеток, таблетки-плацебо следует выкинуть и начать прием активных таблеток из новой упаковки. Следует учесть вероятность появления мажущих выделений или прорывных кровотечений. Вариант 2 – прервать прием активных таблеток на 4 дня (включая дни пропуска) и начать прием препарата из новой упаковки. Если во время приема таблеток-плацебо из новой упаковки не появится кровотечение отмены, следует сделать тест на беременность. В обоих случаях нет необходимости использовать дополнительную барьерную защиту, если в течение предшествующих пропуску 7 дней женщина принимала контрацептив правильно. В противном случае в течение 7 дней требуется дополнительная контрацепция.

При желудочно-кишечных расстройствах возможно нарушение всасывания препарата. Если после приема активной таблетки в течение 4 часов происходит рвота/диарея, нужно следовать рекомендациям по приему пропущенных таблеток. Чтобы не менять привычную схему приема и не переносить начало менструации на другой день недели, для замещения пропущенного приема можно использовать таблетку из новой упаковки.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

• отсрочка дня начала менструации: не принимать таблетки-плацебо, а продолжить прием активных таблеток из новой упаковки в течение такого количества дней, на которое нужно перенести начало кровотечения отмены, при необходимости – вплоть до окончания активных таблеток из второй упаковки. Однако следует учесть, что возможно возникновение мажущих выделений или прорывных маточных кровотечений. После окончания приема плацебо-таблеток из второй упаковки нужно возобновить обычную схему приема препарата Лея;
• смещение дня начала менструации на другой день недели: сократить прием таблеток-плацебо на нужное количество дней. Чем этот интервал короче, тем выше вероятность отсутствия кровотечения отмены, а в дальнейшем (во время приема второй упаковки) – появления мажущих выделений и прорывных кровотечений.

Побочные действия

Классификация частоты побочных реакций: очень часто – > 10%, часто – от ≥ 1% до < 10%, нечасто – от ≥ 0,1% до < 1%, редко – от ≥ 0,01% до < 0,1%, очень редко – < 0,01%, неизвестная частота – отсутствует возможность определить частоту развития по имеющимся данным.

Нежелательные реакции со стороны органов и систем по данным клинических исследований:

• со стороны половых органов и молочной железы: часто – отсутствие менструальноподобного кровотечения, метроррагия, боль и нагрубание молочных желез; нечасто – приливы, сухость слизистой влагалища, бели, галакторея, боли в области малого таза, киста яичников, скудные менструальноподобные кровянистые выделения, болезненное менструальноподобное кровотечение, увеличение молочных желез, новообразования молочных желез, снижение либидо, изменение результатов мазка по Папаниколау; редко – обильное менструальноподобное кровотечение, посткоитальное кровотечение, диспареуния, увеличение размеров матки, вагинит, атрофия эндометрия, полип шейки матки, неоплазия шейки матки, фиброзно-кистозная мастопатия;
• со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции; редко – бронхиальная астма; неизвестная частота – реакции гиперчувствительности; у женщин с наследственным ангионевротическим отеком – проявление заболевания или его обострение;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, мигрень; редко – тремор;
• со стороны органа слуха и зрения: нечасто – синдром сухого глаза, конъюнктивит, нарушения зрения; редко – снижение слуха;
• со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота; нечасто – диарея, рвота, гастроэнтерит; редко – боль в животе или вздутие, запор;
• со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – цистит;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – холецистит;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – тромбоэмболия легочной артерии, тахикардия, повышение/снижение артериального давления (АД), экстрасистолы, варикозная болезнь вен; редко – обморок, артериальная/венозная тромбоэмболия;
• со стороны эндокринной системы: очень редко – изменение толерантности к глюкозе или влияние на инсулинорезистентность;
• со стороны дыхательной системы: фарингит;
• со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения, анемия;
• со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – мышечные судороги, боль в поясничной области, шее или конечностях;
• со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожные высыпания, зуд кожи, акне, себорея; редко – сухость кожных покровов, акнеформный дерматоз, фотодерматит, экзема, узловая эритема, гипертрихоз, алопеция, стрии, многоформная эритема;
• нарушения психики: часто – эмоциональная лабильность; нечасто – расстройства сна, нервозность, депрессия; редко – аноргазмия;
• инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – простой герпес, кандидоз слизистой оболочки рта, вагинальный кандидоз;
• лабораторные данные: нечасто – гипонатриемия, гиперкалиемия;
• прочие: часто – увеличение массы тела; нечасто – астения, потливость, избыточное чувство жажды, отеки, снижение массы тела, анорексия, повышение аппетита.

В ходе постмаркетинговых исследований выявлялись случаи тяжелых побочных реакций (частота неизвестна): повышение АД, артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, новообразования печени. Связь их возникновения с приемом препарата Лея не доказана при развитии или ухудшении у пациента следующих заболеваний: герпес беременных, миома матки, хлоазма, хорея Сиденгама, порфирия, эпилепсия, холестатическая желтуха, гемолитико-уремический синдром, язвенный колит, болезнь Крона, системная красная волчанка.

У женщин, принимающих КОК, несколько увеличена частота диагностики рака молочной железы, однако причинно-следственная связь с приемом гормональных контрацептивов не установлена.

Передозировка

До настоящего дня не поступало ни одного сообщения о передозировке препарата Лея.

С учетом клинического опыта применения КОК, можно предположить развитие следующих симптомов в случае передозировки: метроррагия или мажущие кровянистые выделения, тошнота, рвота. Антидот отсутствует, лечение симптоматическое.

Особые указания

Перед назначением препарата Лея и после возобновления приема в случае перерыва врач должен исключить беременность, а также изучить личный и семейный анамнез женщины, провести тщательное гинекологическое (в т. ч. цитологию цервикальной слизи и обследование молочных желез) и общемедицинское обследование (включая определение индекса массы тела, измерение АД и частоты сердечных сокращений). Характер и частота последующих контрольных исследований определяются индивидуально, но проводить их рекомендуется не реже 1 раза в полгода.

Каждую пациентку следует предупреждать, что Лея не предохраняет ни от каких заболеваний, которые передаются половым путем (включая ВИЧ-инфекцию).

Контрацептивный эффект препарата может снижаться в случае пропуска приемов активных таблеток, рвоты и диареи, а также одновременного применения некоторых лекарственных средств.

На фоне приема КОК возможны нерегулярные кровотечения (мажущие выделения, прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приема препарата. В связи с этим оценку нерегулярных менструаций необходимо проводить только после периода адаптации, который составляет обычно 3 цикла. Если нерегулярные кровотечения повторяются после 3 менструальных циклов или развиваются после предшествующих регулярных циклов, показано тщательное медицинское обследование, чтобы исключить беременность и вероятное наличие злокачественных новообразований.

У некоторых женщин во время приема таблеток-плацебо (белого цвета) может отсутствовать кровотечение отмены. Если Лея применялась согласно рекомендациям врача, беременность маловероятна. Если имели место нарушения схемы дозирования, а также в случаях, когда кровотечение отмены не возникает два цикла подряд, необходимо исключить беременность.

КОК могут влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели углеводного обмена, уровень транспортных белков в плазме, параметры фибринолиза и коагуляции, показатели функции надпочечников, почек, печени и щитовидной железы. Как правило, эти изменения не превышают верхние границы нормальных значений.

Дроспиренон обладает антиминералокортикоидным эффектом, поэтому способен увеличивать активность ренина плазмы и альдостерона.

Опухоли

Персистирующая папилломавирусная инфекция – наиболее значимый фактор риска развития рака шейки матки. Однако имеются сообщения, что длительное применение КОК несколько повышает этот риск, хотя связь с приемом оральных контрацептивов не доказана. Поэтому до настоящего времени сохраняются противоречия в отношении степени связи этих данных с частотой проведения скрининга по поводу возможных патологий шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкого применения барьерных средств контрацепции).

Согласно данным мета-анализа 54 эпидемиологических исследований, женщины, которые в настоящее время принимают КОК, подвержены несколько повышенному относительному риску развития рака молочной железы (относительный риск равен 1,24). В течение 10 лет после прекращения применения КОК степень риска постепенно снижается и исчезает.

Учитывая факт, что у женщин до 40 лет рак молочной железы диагностируется редко, увеличение числа диагнозов у женщин, получавших оральные контрацептивы на момент исследования или до этого, является незначительным по отношению к общему риску возникновения этой патологии. Отмечаемое повышение может быть следствием более ранней диагностики заболевания, биологическим действием КОК или комбинацией обоих факторов. В связи с необходимостью частого обследования в период приема пероральных контрацептивов, у женщин, которые их принимают, рак молочной железы обычно выявляется на более ранних стадиях, чем у женщин, никогда не принимавших КОК.

Известны редкие случаи развития на фоне применения КОК доброкачественных опухолей печени, крайне редкие – злокачественных, иногда приводивших к возникновению внутрибрюшного кровотечения, опасного для жизни (возможен летальный исход). В связи с этим прием препарата Лея следует учитывать при дифференциальном обследовании пациентки с жалобами на сильные боли в области живота, увеличенной печенью или признаками внутрибрюшного кровотечения.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Артериальные/венозные тромбозы и тромбоэмболии (цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) на фоне приема КОК возникают редко. Однако, согласно данным эпидемиологических исследований, оральные контрацептивы повышают частоту развития этих заболеваний.

Вероятность развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) наиболее высока в первый год приема КОК. После первоначального применения КОК или возобновления его приема (того же препарата или другого) после перерыва длительностью от 4 недель повышенный риск отмечается в течение первых 3 месяцев.

Общий риск развития ВТЭ у женщин, получающих низкодозированные КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола), в 2–3 раза выше, чем у пациенток, не принимающих оральные контрацептивы. Однако по сравнению с риском возникновения ВТЭ при беременности и родах этот риск является более низким. Венозная тромбоэмболия – потенциально опасное для жизни пациентки осложнение, в 1–2% случаев приводит к летальному исходу.

Тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии могут развиться при применении любых КОК.

Крайне редко на фоне гормональной контрацептивной терапии возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, почечных, печеночных, брыжеечных, мозговых артерий и вен, сосудов сетчатки.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) может проявляться следующими симптомами: покраснение или изменение окраски кожных покровов на ноге, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или только при ходьбе, односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на ноге, локальное повышение температуры.

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) проявляется такими симптомами, как внезапный кашель (в т. ч. с кровохарканием), учащенное или затрудненное дыхание, острая боль в грудной клетке (усиливается при глубоком вдохе), учащенное или нерегулярное сердцебиение, сильное головокружение, чувство тревоги. Некоторые признаки являются неспецифическими (например, кашель и одышка), поэтому могут быть неверно истолкованы и приняты за симптомы других состояний (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к развитию окклюзии сосудов, инсульта и инфаркта миокарда.

Основные признаки инсульта: внезапная слабость и/или спутанность сознания, внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения, проблемы с речью и пониманием, потеря чувствительности лица, ноги или руки (особенно с одной стороны тела), головокружение, внезапное нарушение походки, потеря координации движений или равновесия, продолжительная или тяжелая головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок, в том числе с эпилептическим припадком. Другие признаки окклюзии сосудов: симптомокомплекс острый живот, внезапная боль, слабое посинение и отечность конечностей.

Основные признаки инфаркта миокарда: тяжесть, давление, дискомфорт, боль, чувство распирания или сжатия в груди или за грудиной, ощущение дискомфорта с иррадиацией в челюсть, спину, область эпигастрия и/или левую верхнюю конечность, учащенное или нерегулярное сердцебиение, сильная слабость, головокружение, холодный пот, тревога, тошнота, рвота, одышка. Артериальная тромбоэмболия опасна для жизни и может привести к летальному исходу.

Риск развития венозного и/или артериального тромбоза и тромбоэмболии повышается в следующих случаях:

• артериальная гипертензия;
• фибрилляция предсердий;
• заболевания клапанов сердца;
• дислипопротеинемия;
• мигрень;
• ожирение с ИМТ более 30 кг/м²;
• повышение возраста;
• курение (риск возрастает с увеличением количества выкуриваемых сигарет в день и с повышением возраста, особенно у женщин старше 35 лет);
• неблагоприятный семейный анамнез (например, развитие тромбоэмболии у кого-то из родителей или близких родственников в относительно молодом возрасте);
• длительная иммобилизация, обширные травмы, нейрохирургические операции, серьезные вмешательства, любые хирургические вмешательства на нижних конечностях или области таза. Во всех этих случаях прием препарата Лея следует прекратить, в случае планируемой операции – минимум за 4 недели и возобновлять не ранее чем через 2 недели после окончания иммобилизации. Стоит учитывать, что к фактору риска ВТЭ также относится временная иммобилизация, например, длительный авиаперелет (более 4 ч).

Риск развития тромбозов и тромбоэмболий взаимно усиливается при сочетании нескольких из описанных факторов.

Риск тромбоэмболий повышен в послеродовом периоде.

Вопрос о возможном влиянии варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие венозной тромбоэмболии до сих пор спорный.

Нарушения периферического кровообращения также возможны при следующих заболеваниях: сахарный диабет, серповидно-клеточная анемия, гемолитический уремический синдром, системная красная волчанка, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

В случае повышения тяжести и частоты эпизодов мигрени на фоне контрацептивной терапии следует немедленно отменить препарат Лея, поскольку это состояние может предшествовать цереброваскулярным нарушениям.

Биохимические показатели, свидетельствующие о наследственной или приобретенной предрасположенности к развитию тромбоза: дефицит антитромбина III, белка С или белка S, резистентность к активированному белку С, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, антикоагулянт волчанки), гипергомоцистеинемия.

При оценке пользы от приема препарата Лея и риска развития осложнений на фоне его применения следует учитывать, что адекватное лечение имеющегося заболевания/состояния может снизить связанный с ним риск тромбоза. Также важно знать, что риск тромбозов и тромбоэмболий у беременных женщин выше, чем у пациенток, принимающих низкодозированные оральные контрацептивы (< 0,05 мг этинилэстрадиола).

Имеются некоторые данные, указывающие, что КОК с дроспиреноном в составе обладают более высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, чем КОК, содержащие норгестимат, норэтиндрон или левоноргестрел.

Другие состояния

При гипертриглицеридемии у женщины или в ее семейном анамнезе КОК могут повышать риск развития панкреатита.

У пациенток с наследственными формами ангионевротического отека этинилэстрадиол может вызывать или ухудшать симптомы заболевания.

У многих женщин отмечалось небольшое повышение АД, однако клинически значимые случаи редки. Тем не менее при стойком, клинически значимом повышении АД следует отменить прием таблеток Лея и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК можно возобновить только после достижения нормальных значений АД с помощью гипотензивной терапии.

Следующие состояния могут развиться или ухудшиться не только во время беременности, но и при приеме КОК, однако их связь с применением оральных контрацептивов не доказана: зуд, связанный с холестазом, и/или желтуха, герпес беременных, камни в желчном пузыре, гемолитический уремический синдром, порфирия, хорея Сиденгама, системная красная волчанка, потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также известны случаи развития язвенного колита и болезни Крона.

В клинических исследованиях установлено отсутствие влияния дроспиренона на плазменную концентрацию калия при наличии легкой или умеренной почечной недостаточности. Потенциальный риск развития гиперкалиемии имеется у женщин с сопутствующими нарушениями функции почек с изначальной концентрацией калия на верхней границе нормы, принимающих одновременно лекарственные средства, вызывающие задержку калия в организме. При наличии риска возникновения гиперкалиемии рекомендуется во время первого цикла приема препарата Лея контролировать плазменный уровень калия.

При острых и хронических нарушениях печеночной функции может потребоваться временная отмена препарата Лея, пока функциональные показатели печени не вернутся в норму.

Отменить КОК необходимо в случае рецидива холестатической желтухи, которая впервые была диагностирована при предыдущем приеме половых гормонов или предшествующей беременности.

Известны случаи развития хлоазмы на фоне приема КОК, особенно у женщин с хлоазмой при предшествующей беременности. При наличии риска пациенткам рекомендуется избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

КОК могут влиять на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, однако у женщин, получающих низкодозированные препараты (в т. ч. препарат Лея), как правило, нет необходимости корректировать дозу гипогликемических средств. Тем не менее больным сахарным диабетом рекомендуется тщательное наблюдение у эндокринолога.

Описаны случаи возникновения эпилепсии и депрессии на фоне приема КОК.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние компонентов таблеток Лея на скорость реакций и концентрацию внимания не установлено.

Применение при беременности и лактации

В эпидемиологических исследованиях не выявлен риск формирования врожденных дефектов развития у детей, чьи матери принимали КОК до беременности. Также не обнаружен тератогенный эффект у детей, чьи матери принимали препарат на ранних сроках беременности по неосторожности. Однако имеющихся данных о применении во время беременности препарата Лея недостаточно, чтобы в полной мере оценить степень его влияния на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. В связи с этим Лея противопоказана беременным женщинам. Если беременность возникает на фоне применения КОК, его прием следует немедленно отменить.

КОК могут изменить качество грудного молока и уменьшить его количество. Половые гормоны и/или их метаболиты могут в небольших количествах проникать в молоко матери и, возможно, оказывать влияние на грудного ребенка. В связи с этим Лея противопоказана в период лактации.

Применение в детском возрасте

Лея может применяться только у девушек после наступления менархе. Коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции почек

При острой и тяжелой почечной недостаточности принимать препарат противопоказано.

При нарушениях функции печени

При заболеваниях печени Лея назначается с осторожностью, после тщательной оценки соотношения пользы и рисков, под тщательным контролем врача.

При тяжелых заболеваниях печени нельзя принимать препарат до момента нормализации функциональных показателей печени.

При печеночной недостаточности Лея противопоказана.

Применение в пожилом возрасте

Лея предназначена для контрацепции, поэтому не применяется после наступления менопаузы.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение некоторых лекарственных средств может снизить контрацептивную активность препарата или вызвать развитие прорывных кровотечений. В связи с этим, прием любых лекарственных средств во время применения таблеток Лея требуется согласовывать с лечащим врачом.

Увеличение клиренса половых гормонов могут вызвать индукторы микросомальных ферментов печени: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, примидон, барбитураты, а также, предположительно, гризеофульвин, топирамат, окскарбазепин, фелбамат, зверобой продырявленный.

Потенциальной способностью влиять на печеночный метаболизм половых гормонов обладают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин), ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и их комбинации.

Некоторые антибиотики (к примеру, тетрациклин и пенициллины) могут уменьшать кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов и, как следствие, снижать их концентрацию.

Во время приема таких антибиотиков, как тетрациклины и ампициллины, и на протяжении 7 дней после их отмены необходимо использовать дополнительный барьерный способ контрацепции. Если в какой-то из этих 7 дней в упаковке препарата Лея заканчиваются активные таблетки (розового цвета), необходимо выкинуть таблетки-плацебо (белого цвета) и начать прием активных таблеток из новой упаковки.

Препараты, влияющие на микросомальные ферменты, снижают контрацептивный эффект таблеток Лея, поэтому во время их приема и в течение 28 дней после отмены требуется дополнительная барьерная противозачаточная защита.

Как и прочие КОК, Лея может влиять на метаболизм других лекарственных средств, из-за чего возможно изменение их концентрации в плазме и тканях, например, повышение концентрации циклоспорина, снижение – ламотриджина.

Дроспиренон метаболизируется без участия изоферментов системы цитохром Р₄₅₀, поэтому ингибиторы этих изоферментов вряд ли могут оказывать влияние на метаболизм препарата.

Согласно данным исследований взаимодействия in vitro и in vivo, влияние дроспиренона (при его приеме в суточной дозе 3 мг) на метаболизм мидазолама, симвастатина и омепразола маловероятно.

Предположительно, Лея может повышать плазменную концентрацию калия при одновременном применении следующих средств: калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты. Однако в исследованиях взаимодействия дроспиренона с индометацином и ингибиторами АПФ не выявлено значительное различие между плазменными концентрациями калия по сравнению с одновременным применением плацебо. Тем не менее при необходимости одновременного применения препаратов, способных увеличивать плазменную концентрацию калия, рекомендуется контролировать этот показатель во время первого цикла приема препарата Лея.

Каждой женщине перед приемом какого-либо лекарственного средства рекомендуется изучать инструкцию по его применению, поскольку там обычно указывают возможные взаимодействия с КОК.

Аналоги

Аналогами Лея являются: Анабелла, Белара, Димиа, Гестарелла, Даилла, Джес, Евра, Женеттен, Микрогинон, Зоэли, Три-Регол, Линдинет 20, Линдинет 30, Логест, Марвелон, Жанин, Мерсилон, Мидиана, Минизистон 20 фем, Бонадэ, Новинет, Оралкон, Регулон, Ригевидон, Силест, Силует, Три-Мерси, Тригестрел, Триквилар, Фемисс Месси, Фемоден, Ярина и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °C в месте, недоступном для детей, защищенном от влаги.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лея

Отзывы о Лея несколько противоречивы. Большинство пациенток указывают на эффективность этого контрацептивного препарата, отмечая наличие благоприятного воздействия при угревой сыпи и ПМС, хорошую переносимость, удобство приема (без перерывов), наличие конвертика для хранения блистера с таблетками, а также невысокую стоимость по сравнению со многими аналогами, включая популярный и распространенный Джес.

Редкие негативные отзывы содержат жалобы на побочные реакции, в т. ч. снижение либидо, головную боль, тошноту, мажущие кровянистые выделения в течение всего периода приема активных таблеток, маточное кровотечение, усталость, раздражительность. Встречаются единичные сообщения о наступлении беременности на фоне приема препарата. Некоторые женщины недостатком считают маркировку таблеток на блистере не числами, а по дням недели, причем с понедельника, что создает неудобства и путаницу в подсчете приемов.

Цена на Лея в аптеках

Примерные цены на Лея: за упаковку из 28 таблеток – 432–599 руб., за упаковку из 84 таблеток – 1298–1439 руб.