Комбиган

Комбиган – комбинированный офтальмологический лекарственный препарат противоглаукомного действия (неселективный бета-адреноблокатор + альфа 2-адреномиметик).

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме капель глазных, представляющих собой прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета (по 5 мл в пластиковых флаконах-капельницах вместимостью 10 мл, в картонной упаковке 1 или 3 флакона-капельницы и инструкция по применению Комбигана).

Состав на 1 мл капель:

• действующие вещества: тимолол (в виде тимолола малеата) – 5 мг, бримонидина тартрат – 2 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия гидроксид, натрия дигидрофосфата моногидрат, бензалкония хлорид, хлористоводородная кислота, вода.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В состав Комбигана входят два активных компонента – тимолол и бримонидин. Тимолол является блокатором бета-адренорецепторов, а бримонидин – адреномиметиком, стимулирующим альфа2-адренорецепторы. Оба вещества способны снижать повышенное ВГД (внутриглазное давление), но благодаря сочетанному взаимодействию достигается более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с антигипертензивными свойствами данных веществ в отдельности.

Свойства активных компонентов Комбигана, определяющие его фармакологическую эффективность:

• тимолол: относится к неселективным бета-адреноблокаторам, он не обладает внутренней мембраностабилизирующей и симпатомиметической активностью. Снижение ВГД обеспечивается уменьшением секреции внутриглазной жидкости, однако точный механизм действия тимолола не установлен. Предполагается, что он связан с подавлением синтеза цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и вызывается за счет эндогенной стимуляции бета-адренергических рецепторов;
• бримонидин: является агонистом альфа-адренорецепторов, действующим преимущественно на альфа2-адренорецепторы (селективность в отношении альфа1-адренорецепторов в 1000 раз ниже). Избирательное действие бримонидина выражается в отсутствии сужения сосудов микроциркуляторного русла и отсутствии мидриаза. Гипотензивный эффект вещества обусловлен снижением образования внутриглазной жидкости и повышением ее увеосклерального оттока.

Фармакокинетика

В плазме крови средние максимальные концентрации тимолола и бримонидина после применения глазных капель Комбиган составляли 0,406 и 0,0327 нг/мл соответственно.

В системный кровоток поступает около 80% тимолола, используемого в форме глазных капель. Абсорбция вещества осуществляется через сосуды слезного тракта, слизистой оболочки носовой полости и конъюнктивы. После инстилляции препарата максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге глаза отмечается спустя 1–2 часа. Т_1/2 из плазмы составляет примерно 7 часов. Связывание с белками плазмы незначительное. Тимолол частично метаболизируется в тканях печени; выводится почками в неизмененном виде и в форме метаболитов.

Плазменная концентрация бримонидина после закапывания 0,2% раствора препарата очень низкая. Бримонидин незначительно метаболизируется в тканях глаза. Около 29% вещества связывается с белками плазмы. После местного применения Комбигана Т_1/2 бримонидина составляет примерно 3 часа. Более 74% абсорбировавшегося препарата выводится в виде метаболитов в течение 5 суток. Выведение осуществляется почками. Неизмененный бримонидин в моче не обнаруживается. Исследования in vitro, проведенные на клетках печени человека и животных, показали, что в метаболизме препарата активное участие принимают цитохром Р450 и альдегидоксидаза, то есть системное выведение бримонидина в первую очередь определяется его печеночным метаболизмом.

Показания к применению

Комбиган применяют у пациентов с открытоугольной формой глаукомы, а также при офтальмогипертензии (повышении ВГД), если местная терапия бета-адреноблокаторами оказывается недостаточно эффективной.

Противопоказания

Абсолютные:

• сердечная недостаточность;
• синусовая брадикардия;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II–III степени (если отсутствует имплантированный искусственный водитель ритма сердца);
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, эпизоды бронхообструкции, бронхиальная астма и другие случаи повышенной реактивности дыхательных путей;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• период лактации;
• одновременный прием трициклических и тетрациклических антидепрессантов, а также ингибиторов МАО (моноаминоксидазы);
• гиперчувствительность к основным или вспомогательным компонентам глазных капель.

Относительные (Комбиган применяют с осторожностью):

• печеночная и/или почечная недостаточность;
• нестабильные тяжелые сердечно-сосудистые патологии;
• метаболический ацидоз (нарушение кислотно-основного состояния крови);
• феохромоцитома (нелеченная);
• сахарный диабет и случаи гипогликемии (если отсутствует соответствующая терапия);
• ортостатическая гипотензия;
• коронарная или церебральная недостаточность;
• болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит);
• синдром Рейно;
• депрессия;
• внутривенное введение блокаторов медленных кальциевых каналов или лидокаина (из-за риска развития сердечной недостаточности, брадикардии, угнетения AV-проводимости и падения артериального давления);
• совместное применение с рентгеноконтрастными препаратами;
• одновременное назначение либо изменение доз принимаемых лекарственных средств из групп адреноблокаторов, адреномиметиков и других препаратов, которые влияют на адренергическую передачу (из-за риска возможного лекарственного взаимодействия или изменения их лечебных свойств).

Комбиган, инструкция по применению: способ и дозировка

Глазные капли Комбиган предназначены для местного применения. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза. Разовая доза для взрослых (в том числе пожилых) составляет по 1 капле, кратность применения – два раза в сутки. Интервал между закапываниями – не менее 12 часов.

Комбиган можно применять совместно с другими офтальмологическими средствами для снижения ВГД. При использовании более двух препаратов одновременно инстилляции следует проводить с перерывами не менее 5 минут.

После закапывания средства, как и при использовании любых других глазных капель, рекомендуется в течение одной минуту надавливать на участок в области проекции слезного мешка (у внутреннего угла глаза). Это позволяет снизить возможную системную абсорбцию Комбигана.

Побочные действия

Чаще всего после применения Комбигана возникали гиперемия конъюнктивы глаза (примерно у 15% пациентов) и чувство жжения слизистой оболочки (у 11% пациентов). Выраженность перечисленных побочных реакций была незначительной, отмена лечения потребовалась только в 3,4% и 0,5% случаях (при гиперемии и чувстве жжения соответственно).

Кроме того, были отмечены побочные эффекты со стороны следующих систем и органов:

• желудочно-кишечный тракт: часто – сухость слизистой ротовой полости; нечасто – дисгевзия (извращенное вкусовое восприятие);
• дыхательная система: нечасто – сухость слизистой оболочки полости носа, ринит;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение кровяного давления; нечасто – ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность;
• нервная система и психика: часто – головная боль, сонливость, депрессия; нечасто – обморок, головокружение;
• орган зрения: очень часто – ощущение жжения слизистой оболочки глаза, гиперемия конъюнктивы; часто – зуд кожи век, раздражение и сухость слизистой оболочки, острая колющая или жгучая боль в глазу, поверхностный кератит, блефарит, выделения из глаза, ощущение инородного тела, слезотечение, эрозия роговицы, фолликулез конъюнктивы, аллергический конъюнктивит, нарушение зрения; нечасто – конъюнктивит, фотофобия, отек конъюнктивы, болезненность век, фолликулярный конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, снижение остроты зрения, отек роговицы, бледность конъюнктивы, аллергический блефарит, зрительная утомляемость, гипертрофия глазных мышц, разрыв стекловидного тела, помутнение и инфильтраты роговицы;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – покраснение и зуд кожи век, отек век; нечасто – аллергический контактный дерматит;
• показатели лабораторных исследований: часто – повышение активности печеночных трансаминаз;
• прочие реакции: часто – астения.

С момента появления Комбигана на рынке в ходе постмаркетинговых исследований были также зарегистрированы дополнительные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия, аритмия и снижение артериального давления. Частота их возникновения неизвестна.

Нельзя исключать вероятность появления нежелательных побочных явлений, которые наблюдались при использовании действующих веществ в отдельности. Так, бримонидин может вызывать побочные действия со стороны следующих систем и органов:

• желудочно-кишечный тракт: диспепсические расстройства, дисгевзия;
• дыхательная система: одышка, воспалительные заболевания верхних отделов дыхательных путей;
• нервная система и психика: бессонница;
• орган зрения: сужение зрачка, иридоциклит;
• прочие эффекты: системные аллергические реакции.

При применении тимолола были зарегистрированы следующие системно-органные побочные действия:

• желудочно-кишечный тракт: диспепсия, тошнота, жидкий стул;
• дыхательная система: кашель, одышка, бронхоспазм (чаще всего у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), дыхательная недостаточность;
• сердечно-сосудистая система: синдром Рейно, полная поперечная блокада сердца, нарушение мозгового кровообращения, похолодание конечностей, перемежающаяся хромота, остановка сердца;
• нервная система и психика: церебральная ишемия, кошмарные сновидения, потеря памяти, бессонница, парестезия, снижение либидо, ухудшение симптомов миастении гравис;
• орган зрения: диплопия, изменения рефракции (обычно из-за отмены миотической терапии), снижение чувствительности роговицы глаза, опущение верхнего века, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационной хирургии);
• орган слуха: шум в ушах;
• соединительная ткань: системная красная волчанка;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: обострение псориаза или псориазоподобная сыпь, патологическое выпадение волос;
• прочие реакции: боль в грудной клетке, периферические отеки, фиброз белочной оболочки пещеристых тел полового члена.

Передозировка

В случае передозировки бримонидина при местном применении у больного наблюдается понижение температуры тела, цианоз, брадикардия, апноэ, снижение кровяного давления и потеря сознания.

К классическим симптомам передозировки бримонидина при его случайном приеме внутрь относятся: снижение артериального давления, апноэ, брадикардия, угнетение центральной нервной системы, понижение температуры тела, кратковременная спутанность или потеря сознания, кома. При появлении перечисленных симптомов требуется неотложная госпитализация больного (в отдельных ситуациях пациента интубировали). Во всех зарегистрированных случаях отравления бримонидином полное восстановление функций отмечалось в период от 6 до 24 часов.

Кроме описанных выше признаков при передозировке препаратами из группы альфа2-адреномиметиков могут также возникать следующие нарушения: рвота, аритмии, астения, сонливость, сужение зрачка, седативный эффект, судороги и угнетение дыхания.

При передозировке тимолола были зарегистрированы головокружение, головная боль, брадикардия, бронхоспазм, снижение артериального давления и остановка сердца. Гемодиализ для выведения тимолола недостаточно эффективен.

В случае диагностированной передозировки Комбигана проводится симптоматическое лечение.

Особые указания

Чтобы избежать инфицирования содержимого флакона и глаза, запрещено прикасаться наконечником флакона с препаратом к каким-либо поверхностям или роговице.

Как и другие офтальмологические средства для местного применения глазные капли Комбиган могут всасываться в кровь.

Лечение препаратом следует прекратить при появлении любых аллергических реакций.

У пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции, находящихся на гемодиализе, во время терапии тимололом наблюдается выраженное снижение артериального давления.

Бета-адреноблокаторы могут уменьшать или полностью блокировать эффект от введения эпинефрина у больных с тяжелыми анафилактическими реакциями и атопическими проявлениями на аллергены. Кроме того, бета-адреноблокаторы способны ухудшать течение сосудистых заболеваний, стенокардии Принцметала, артериальной гипотензии, скрывать признаки гипертиреоза и маскировать симптомы острой гипогликемии (сердцебиение, тахикардию, потливость).

Препараты из группы бета-адреноблокаторов, в том числе Комбиган, следует отменять постепенно, так как при резкой отмене повышается риск нарушений сердечного ритма, инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Бензалкония хлорид, который входит в состав капель в качестве вспомогательного компонента, может раздражать слизистую оболочку глаза. Перед закапыванием Комбигана необходимо снять контактные линзы. Через 15 минут после инстилляции их можно надеть обратно.

Капли следует использовать в течение 28 дней после вскрытия флакона. По истечении указанного срока препарат следует утилизировать, даже если во флаконе осталось достаточное количество раствора. Такие меры позволяют избежать инфицирования капель. Пациенту рекомендуется записать дату вскрытия флакона-капельницы на картонной упаковке.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

После закапывания Комбигана у больного могут отмечаться временная нечеткость зрения, слабость и сонливость. При появлении указанных симптомов следует отказаться от выполнения работ, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции (вождение автомобиля, управление другими механизмами, работа диспетчера и др.).

Применение при беременности и лактации

Влияние Комбигана на течение беременности, а также рост и развитие плода не изучалось.

Отсутствуют данные о применении бримонидина у женщин в период беременности. Исследования на животных показали, что высокие дозы препарата обладают репродуктивной токсичностью, однако степень такого риска для человека не определена.

Сверхвысокие дозы тимолола также обнаружили репродуктивную токсичность в исследованиях, проведенных на животных. Врожденные пороки развития плода не выявлены, однако известно, что при приеме бета-адреноблокаторов внутрь существует риск задержки внутриутробного развития. Симптомы, характерные для препаратов из группы бета-адреноблокаторов (респираторная одышка, брадикардия, гипогликемия, понижение артериального давления), были выявлены у новорожденных, чьи матери принимали бета-адреноблокаторы вплоть до родов.

Если беременные женщины применяли Комбиган до самого начала родов, необходимо установить постоянное наблюдение за новорожденным в течение первых нескольких дней жизни.

В период беременности Комбиган следует назначать только в особых случаях.

Доклинические исследования тимолола и бримонидина показали, что данные вещества секретируются с грудным молоком, поэтому на время лечения необходимо приостановить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Комбиган противопоказан к применению детям и подросткам, не достигшим возраста 18 лет.

При нарушениях функции почек

Глазные капли с осторожностью назначают пациентам с почечной недостаточностью.

При нарушениях функции печени

Комбиган с осторожностью применяют у больных с печеночной недостаточностью.

Применение в пожилом возрасте

Комбиган применяют согласно назначенному режиму дозирования для терапии взрослых пациентов, в т. ч. пожилых больных.

Лекарственное взаимодействие

Исследования, направленные на изучение возможного взаимодействия Комбигана с другими лекарственными средствами, не проводились. Однако необходимо учитывать, что при одновременном применении с препаратами и веществами, угнетающими центральную нервную систему (барбитуратами, общими анестетиками, седативными средствами, алкоголем и производными опия), возможно усиление эффектов последних.

Тимолол может повышать риск серьезного снижения артериального давления и усугублять компенсаторную тахикардию в случае совместного применения с препаратами для общей анестезии, поэтому перед планируемой хирургической операцией следует предупредить врача-анестезиолога об использовании глазных капель Комбиган.

Совместный прием эпинефрина и тимолола может вызывать расширение зрачка (мидриаз).

Бета-адреноблокаторы способны маскировать симптомы гипогликемии и усиливать гипогликемическое действие соответствующих препаратов.

На фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно усиление гипертензивной реакции на резкую отмену клонидина.

Хинидин, замедляя метаболизм тимолола, может повышать его гипотензивное действие; этанол, гидралазин и циметидин способны увеличивать плазменную концентрацию тимолола.

Комбиган следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, влияющими на усвоение и метаболизм циркулирующих катехоламинов (резерпином, метилфенидатом, хлорпромазином и др.). Противопоказано совместное применение с ингибиторами МАО (лечение препаратом можно начинать не ранее, чем через 14 дней после прекращения терапии ингибиторами МАО).

Принимаемые внутрь антиаритмические средства, блокаторы медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы или гуанетидин, парасимпатомиметики или сердечные гликозиды при одновременном применении с глазными каплями, содержащими тимолол, вызывали выраженную брадикардию и/или значительное снижение артериального давления, что обусловлено потенцированием эффектов перечисленных средств.

Аналоги

Аналогами Комбигана являются Азарга, Альфаган Р, Арутимол, Ганфорт, Дорзопт Плюс, Косопт, Ксалаком и др.

Сроки и условия хранения 

Беречь от детей. Хранить при температуре не более 25 °С в защищенном от света месте.

Срок годности глазных капель – 1 год 9 месяцев.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Комбигане

В немногочисленных отзывах о Комбигане пациенты отмечают его эффективность, которую обеспечивает комбинированный состав капель. Описывают, что ощущение жжения меньше, чем от применения чистого тимолола, а действие сильнее, чем при применении его компонентов в виде отдельных лекарственных средств. Для достижения требуемого лечебного эффекта достаточно инстилляции одной капли Комбигана за 1 раз.

В некоторых случаях указывают на такие побочные реакции, как ухудшение зрения, отек верхнего века, общую слабость и резкое падение артериального давления. При возникновении нежелательных побочных явлений и пациенты, и врачи рекомендуют прекратить терапию и подобрать аналогичные капли для местного применения.

Цена на Комбиган в аптеках

Цена на Комбиган в форме глазных капель (во флаконах-капельницах по 5 мл, в картонной пачке 1 флакон) составляет от 710 до 800 руб.