Микофлюкан

Микофлюкан – антимикотическое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• Таблетки: плоские, круглые, с фаской, почти белого или белого цвета; по 50 мг (на одной из сторон выдавлена буква «F», на другой стороне – цифра «50») и по 150 мг (на одной из сторон разделительная риска, на другой стороне выдавлена надпись «F150») (по 1, 4 или 7 шт. в блистере, 1 блистер в картонной пачке);
• Раствор для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость (по 100 мл во флаконах из полиэтилена низкой плотности, 1 флакон в картонной пачке).

Состав 1 таблетки:

• Действующее вещество: флуконазол – 50 или 150 мг;
• Вспомогательные компоненты: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, повидон К30, магния стеарат, тальк очищенный.

Состав 1 мл раствора:

• Действующее вещество: флуконазол – 2 мг;
• Вспомогательные компоненты: динатрия эдетат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Согласно инструкции, Микофлюкан относится к новой категории триазольных противогрибковых лекарственных средств. Его высокоспецифичное действие заключается в ингибировании активности ферментов грибов, связанных с цитохромом Р₄₅₀. Также препарат тормозит переход ланостерола, входящего в состав грибных клеток, в эргостерол, повышает проницаемость клеточных мембран, нарушая их рост и репликацию, и не обладает антиандрогенной активностью.

Флуконазол отличается высокой селективностью по отношению к цитохрому Р₄₅₀ грибов, но при этом практически не изменяет синтез этих ферментов в организме человека (в отличие от кетоконазола, итраконазола, эконазола и клотримазола флуконазол в меньшей степени угнетает процессы окисления в микросомах печени человека, которые зависят от цитохрома Р₄₅₀).

Препарат широко используется в лечении оппортунистических микозов, в том числе обусловленных Trichophyton spp., Microsporum spp., Coccidioides immitis и Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Candida spp. (включая генерализованные разновидности кандидоза, развивающиеся на фоне иммунодепрессии), а также Histoplasma capsulatum и Blastomyces dermatitidis (включая иммунодепрессию).

При приеме внутрь флуконазол хорошо всасывается. Его общая биодоступность и концентрация в плазме составляют более 90% от уровня данного вещества в плазме при инфузии. Абсорбция вещества при пероральном применении никак не связана с приемами пищи.

Максимальная концентрация флуконазола после перорального приема натощак 150 мг препарата достигается через 0,5–1,5 часа и составляет 90% от содержания вещества в плазме, введенного внутривенно в дозе 2,5–3,5 мг/л.

Концентрация активного вещества препарата в плазме прямо пропорционально зависит от дозы. Примерно 90% равновесной концентрации флуконазола в плазме (Css) при дозировке препарата 1 таблетка 1 раз в день обычно регистрируют на 4-5-й день. При введении в первый день лечения «ударной» дозы, в 2 раза превышающей стандартную суточную дозу, ко 2-му дню достигается концентрация, соответствующая 90% Css.

Флуконазол беспрепятственно проникает во все жидкости организма. Его уровень в перитонеальной жидкости, грудном молоке, мокроте, слюне, суставной жидкости соответствует таковому в плазме. Стабильная концентрация вещества в вагинальном секрете определяется через 8 часов после перорального приема и сохраняется неизменной на протяжении не менее 24 часов. Флуконазол хорошо всасывается в спинномозговую жидкость, в которой его содержание достигает 85% от концентрации в плазме (при грибковом менингите).

В роговом слое кожи, дерме и секрете потовых желез происходит селективное накопление флуконазола, что приводит к значительному превышению локальных концентраций по сравнению с сывороточными.

Кажущийся объем распределения практически совпадает с общей концентрацией воды в организме. Связь флуконазола с белками плазмы низкая и составляет 11–12%.

Период полувыведения флуконазола равен 30 часам. Соединение относится к ингибиторам изофермента CYP2C9 в печени и выводится преимущественно через почки (80% флуконазола в неизмененном виде и 11% в виде продуктов его метаболизма).

Существует прямая пропорциональная зависимость между клиренсом флуконазола и клиренсом креатинина. Фармакокинетика Микофлюкана значительно зависит от функционального состояния почек, причем клиренс креатинина и период полувыведения связаны обратной зависимостью.

На протяжении 3 часов после гемодиализа содержание флуконазола в плазме уменьшается на 50%. Фармакокинетика вещества тождественна при инфузии и пероральном приеме, позволяя легко переходить с одной формы препарата на другую в процессе лечения.

Показания к применению

• Системные заболевания, вызванные криптококками: сепсис, менингит, инфекции кожи и легких, как у пациентов с нормальной иммунной реакцией, так и при различных формах иммунодепрессии (включая больных СПИДом, реципиентов трансплантированных органов); в составе поддерживающего лечения для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
• Генерализованный кандидоз: диссеминированный кандидоз (с инфицированием глаз, эндокарда, органов дыхания, органов брюшной полости, мочеполовой системы), кандидемия; допускается проведение курса терапии пациентам со злокачественными новообразованиями в период иммунодепрессивной либо цитостатической терапии, а также в случае наличия других факторов, предрасполагающих к развитию данных состояний – для лечения и профилактики;
• Кандидоз слизистых оболочек (глотки, пищевода, полости рта), кандидурия, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (вызванный ношением зубных протезов); орофарингеальный кандидоз у больных СПИДом – для профилактики рецидивов;
• Генитальный кандидоз: вагинальный (рецидивирующий и острый) – для лечения и профилактики частоты рецидивов (в течение года наличие трех и более эпизодов); кандидозный баланит (для препарата в форме таблеток);
• Грибковые инфекции при злокачественных опухолях на фоне лучевой или химиотерапии – для профилактики;
• Орофарингеальный кандидоз у пациентов со СПИДом – для профилактики рецидивов;
• Выраженная или длительно сохраняющаяся нейтропения, другие состояния высокого риска генерализованной инфекции – для профилактики кандидоза;
• Микозы кожи: тела, стоп, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз, кожные кандидозные инфекции (таблетки);
• Глубокие эндемические микозы при нормальном иммунитете: паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз, споротрихоз.

Противопоказания

Абсолютные:

• Период грудного вскармливания (лактации);
• Одновременный прием с терфенадином (на фоне регулярного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизолом;
• Гиперчувствительность к компонентам препарата, флуконазолу, а также азольным противогрибковым веществам/средствам.

Относительные (препарат применяют с осторожностью):

• Печеночная недостаточность;
• Появление сыпи у больных с поверхностными и инвазивными/системными грибковыми инфекциями на фоне терапии флуконазолом;
• Одновременный прием флуконазола (до 400 мг/сут) с терфенадином;
• Потенциально проаритмогенные состояния у больных с множественными факторами риска, такими как нарушения электролитного баланса, органические заболевания сердца, одновременный прием с лекарственными средствами, вызывающими аритмии;
• Беременность: флуконазол применяют в случае тяжелых и потенциально угрожающих жизни женщины грибковых инфекций, если ожидаемая польза для матери значительно выше возможного риска для плода.

Инструкция по применению Микофлюкана: способ и дозировка

Таблетки
Таблетки принимают внутрь, в суточной дозе, зависящей от характера и тяжести грибкового поражения. Продолжительность терапии обусловлена клинической эффективностью флуконазола, подтвержденной результатами микологических исследований.

Рекомендуемые дозы для взрослых пациентов и детей старше 15 лет, с массой тела больше 50 кг:

• Криптококковый менингит и криптококковые инфекции других локализаций: первые сутки – 400 мг, далее 200-400 мг 1 раз/сут, продолжительность курса – минимум 6-8 недель;
• Профилактика рецидива криптококкового менингита у пациентов со СПИДом (по завершении полного курса первичной терапии): 200 мг/сут, длительное время;
• Кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: первые сутки – 400 мг, далее по 200 мг/сут (в случае недостаточного клинического действия дозу можно увеличить до 400 мг/сут), продолжительность курса зависит от терапевтической эффективности препарата;
• Орофарингеальный кандидоз: 150 мг 1 раз/сут, продолжительность курса – 7-14 дней; если необходимо, пациентам с выраженным снижением иммунитета терапию допускается продлить;
• Профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у пациентов со СПИДом (по завершении полного курса первичной терапии): 150 мг 1 раз в неделю, длительное время;
• Атрофический кандидоз полости рта, связанный с использованием зубных протезов: 50 мг 1 раз/сут, продолжительность курса – 14 дней; одновременно местными антисептическими препаратами обрабатывается протез;
• Другие виды кандидоза (за исключением генитального) – эзофагит, неинвазивные бронхолегочные поражения, кандидурия, кандидоз кожи и слизистых оболочек: 150 мг/сут, продолжительность курса – 14-30 дней;
• Вагинальный кандидоз: однократно 150 мг; с целью снижения частоты рецидивов можно использовать Микофлюкан в дозе 150 мг 1 раз в месяц, продолжительность курса определяется индивидуально и может составлять от 4 до 12 месяцев, в некоторых случаях, возможно, будет необходимо более частое применение препарата;
• Баланит, вызванный Candida: однократно 150 мг;
• Профилактика кандидоза: от 50 до 400 мг (в зависимости от уровня риска развития инфекции) 1 раз/сут. В случае высокой вероятности генерализованной инфекции, к примеру, больным с длительно сохраняющейся либо ожидаемой выраженной нейтропенией, рекомендуется доза 400 мг 1 раз/сут; назначают флуконазол за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после повышения числа нейтрофилов ≥1000/мм³ терапию продолжают еще 7 дней;
• Микозы кожи, включая микозы гладкой кожи, паховой области и кожи стоп: 50 мг 1 раз/сут или 150 мг 1 раз/неделю; стандартная продолжительность курса терапии – 2-4 недели, но при микозе стоп может быть необходимо более длительное лечение – до 6 недель;
• Отрубевидный лишай: 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель; в части случаев достаточно однократного приема 300-400 мг, в ряде других эпизодов требуется третий прием 300 мг в неделю; альтернативный вариант: 50 мг 1 раз/сут на протяжении 2-4 недель;
• Онихомикоз: 150 мг 1 раз в неделю; курс терапии продолжается до замещения инфицированного ногтя отросшим неинфицированным (для полного отрастания ногтей на пальцах рук требуется от 3 до 6 месяцев, на пальцах ног – от 6 до 12 месяцев);
• Глубокие эндемические микозы: 200-400 мг/сут, продолжительность курса – до 2 лет; определяется длительность терапии индивидуально и может составлять для кокцидиомикоза – 11-24 месяца, паракокцидиомикоза – 2-17 месяцев, споротрихоза – 1-16 месяцев, гистоплазмоза – 3-17 месяцев.

У детей продолжительность терапии, как и у взрослых больных, зависит от клинической картины и микологического эффекта препарата. Максимальная суточная доза в детском возрасте – не более 400 мг, кратность применения – 1 раз/сут.

Кандидоз пищевода – в суточной дозе 3 мг/кг, в зависимости от возраста (массы тела):

• 3-6 лет (15-20 кг) – 50 мг;
• 7-9 лет (21-29 кг) – 50-100 мг;
• 10-15 лет (30-50 кг) – 100-150 мг.

Продолжительность курса терапии – не меньше 3 недель, после регрессии симптомов прием Микофлюкана следует продолжать еще 2 недели.

Кандидоз слизистых оболочек – суточная доза 3 мг/кг, в зависимости от возраста (массы тела):

• 3-6 лет (15-20 кг): первый день –100-150 мг, далее – по 50 мг;
• 7-9 лет (21-29 кг): первый день – 100-200 мг, далее – по 100 мг;
• 10-12 лет (30-40 кг): первый день – 100-150 мг, далее – по 50-100 мг;
• 13-15 лет (41-50 кг): первый день – 250-300 мг, далее – по 100-150 мг.

Продолжительность курса терапии – не меньше 3 недель.

Генерализованный кандидоз и криптококковая инфекция (включая менингит) – суточная доза 6-12 мг/кг, в зависимости от возраста (массы тела):

• 3-6 лет (15-20 кг) – 100-250 мг;
• 7-9 лет (21-29 кг) – 100-300 мг;
• 10-12 лет (30-40 кг) – 200-350 мг;
• 13-15 лет (41-50 кг) – 250-400 мг.

Продолжительность курса терапии – 10-12 недель, до подтвержденного результатами лабораторных исследований отсутствия в ликворе возбудителей.

Профилактика грибковых поражений у детей с пониженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, появившейся вследствие химио- или лучевой терапии, суточная доза 3-12 мг/кг, в зависимости от возраста (массы тела):

• 3-6 лет (15-20 кг) – 50-250 мг;
• 7-9 лет (21-29 кг) – 50-300 мг;
• 10-12 лет (30-40 кг) – 100-350 мг;
• 13-15 лет (41-50 кг) – 100-400 мг.

Продолжительность курса терапии – до подтвержденного устранения индуцированной нейтропении.

Детям с нарушениями функции почек следует уменьшить суточную дозу препарата соответственно степени выраженности почечной недостаточности (аналогично схеме для взрослых).

Пациентам с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина (КК) менее 50 мл/мин, в случае однократного приема препарата изменение дозы не требуется.

Режим дозирования требуется скорректировать в зависимости от КК при повторном применении флуконазола следующим образом – первоначально вводится ударная доза от 50 мг до 400 мг, далее – суточная доза (в зависимости от показаний):

• КК > 40 мл/мин: обычная доза 1 раз/сут;
• КК 21-40 мл/мин: обычная доза 1 раз в 48 часов (2 суток) или половина суточной дозы 1 раз/сут;
• КК 10-20 мл/мин: обычная доза 1 раз в 72 часа (3 суток) или третья часть суточной дозы 1 раз/сут.

Пациенты, регулярно находящиеся на диализе, после каждого сеанса гемодиализа должны получать одну дозу препарата.

У пожилых больных, в случае отсутствия нарушений функции почек, коррекция дозы флуконазола не требуется.

Раствор для инфузий
Раствор вводится внутривенно (в/в) капельно со скоростью до 200 мг/ч. Суточная доза препарата зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Нет необходимости изменять суточную дозу в случае перехода с в/в введения на таблетки и наоборот. В связи с этим при инфузионной терапии флуконазолом для взрослых пациентов и детей используются схемы дозирования препарата, приведенные для таблеток Микофлюкан.

Инфузии проводятся при помощи ординарных наборов для трансфузии, в качестве растворителя используется один из перечисленных растворов: 20% глюкозы, Рингера, Хартмана, калия хлорида в глюкозе, 4,2% натрия гидрокарбоната, 0,9% натрия хлорида.

Применение препарата у новорожденных (с учетом замедленного выведения флуконазола): первые 2 недели жизни – 1 доза (в мг/кг), такая же, как и для детей более старшего возраста, но с интервалом 3 суток (72 часа); от 2 до 4 недель жизни – та же доза, но с интервалом 2 суток (48 часов).

Взрослым пациентам и детям при КК ≤50 мл/мин в случае однократного приема Микофлюкана изменения дозы не нужно. Режим дозирования требуется скорректировать в зависимости от КК при повторном применении флуконазола следующим образом: первоначально вводится ударная доза от 50 мг до 400 мг, далее – суточная доза (в зависимости от показаний в % от рекомендуемой):

• КК >50 – 100%;
• КК <50 (без диализа) – 50%;
• Постоянный гемодиализ – 100% после каждого сеанса.

Содержание в растворе 0,9% натрия хлорида обеспечивает получение 15 ммоль ионов натрия и хлора в 100 мл, пациентам с необходимостью ограниченного потребления натрия или жидкости требуется учитывать скорость введения жидкости.

Побочные действия

• Аллергические реакции: нечасто – высыпания на коже; редко – синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), анафилактоидные реакции (включая отек лица, ангионевротический отек, крапивницу, зуд кожи), многоформная экссудативная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона);
• Центральная нервная система: нечасто – головокружение, головная боль; редко – судороги;
• Пищеварительная система: нечасто – тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, изменение вкуса; редко – нарушения функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности ACT, АЛТ и ЩФ, желтуха, гепатит и гепатоцеллюлярный некроз) вплоть до летального исхода;
• Кроветворные органы: редко – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз;
• Сердечно-сосудистая система: редко – мерцание/трепетание желудочков, удлинение продолжительности интервала QT;
• Другое: редко – алопеция, нарушение функции почек, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, гипертриглицеридемия.

Симптомами передозировки являются галлюцинации и параноидальное поведение. Рекомендуется симптоматическая терапия, форсированный диурез, промывание желудка. Проведение гемодиализа на протяжении 3 часов приблизительно на 50% снижает концентрацию флуконазола в плазме крови.

Особые указания

Терапию следует продолжать до полного выздоровления (клинико-гематологической ремиссии), поскольку преждевременное прерывание лечения приводит к возобновлению заболевания.

Допустимо начинать лечение при отсутствии результатов лабораторных анализов, в т. ч. посева, но после их получения следует провести соответствующую коррекцию противогрибковой терапии.

В процессе лечения необходим контроль показателей крови, функции печени и почек; при одновременном применении антикоагулянтов кумаринового ряда следует контролировать протромбиновый индекс (в случае нарушений функции печени и почек прием препарата требуется прекратить).

Отмечены редкие случаи сопровождения приема флуконазола токсическими изменениями функции печени. При гепатотоксических эффектах, связанных с флуконазолом, явной зависимости от принимаемой суточной дозы, продолжительности курса лечения, возраста и пола пациента не отмечено. Гепатотоксическое действие препарата обычно обратимо, по завершении терапии его признаки проходят. В случае появления клинических симптомов поражения печени, которые можно связать с использованием флуконазола, препарат требуется отменить.

У пациентов со СПИДом повышена склонность к развитию тяжелых кожных ответов при применении многих лекарственных средств, включая Микофлюкан.

Когда при поверхностной грибковой инфекции развивается сыпь, и ее образование можно связать с применением флуконазола, препарат необходимо отменить. В случае появления сыпи при инвазивных/системных грибковых инфекциях их требуется тщательно контролировать, а при появлении многоформной эритемы либо буллезных изменений – отменить прием флуконазола.

Лекарственное взаимодействие

• Кумариновые антикоагулянты (варфарин): флуконазол увеличивает их протромбиновое время на 12% (в среднем), поэтому требуется тщательный контроль этого показателя;
• Гидрохлоротиазид: способствует увеличению концентрации в плазме флуконазола на 40% (изменение режима дозирования Микофлюкана не требуется, если пациенты одновременно получают диуретики);
• Зидовудин: увеличивается его концентрация, что вызвано снижением трансформации зидовудина в его главный метаболит, вследствие этого возможен рост его побочных эффектов;
• Комбинированные противозачаточные средства: на их эффективность не оказывает влияния многократное применение флуконазола в дозах от 50 до 200 мг;
• Мидазолам: повышается его концентрация и риск развития психомоторных реакций (более выражено при приеме флуконазола внутрь, чем при инфузионном введении);
• Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, хлорпропамид и толбутамид): удлиняется их T_1/2, вследствие чего может развиться гипогликемия (требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови, в случае необходимости производится коррекция дозы противодиабетических лекарственных средств);
• Рифабутин: возможно повышение его сывороточных концентраций, описаны случаи увеита вследствие сочетанного применения рифабутина и флуконазола, поэтому при применении требуется тщательный мониторинг;
• Рифампицин: снижает AUC (на 25%) и продолжительность T_1/2 флуконазола (на 20%), в связи с чем требуется увеличение его дозы;
• Такролимус: повышается его концентрация, вследствие чего увеличивается риск нефротоксического влияния;
• Теофиллин: удлиняется длительность его T_1/2 и увеличивается риск развития интоксикации (требуется корректировать дозы);
• Терфенадин: противопоказан одновременный прием с флуконазолом в дозах 400 мг в сутки и более; в дозах до 400 мг флуконазола в сутки терфенадин необходимо принимать под тщательным наблюдением врача;
• Фенитоин: повышается его концентрация до клинически значимого уровня (требуется контроль уровня и подбор дозы с целью обеспечения в сыворотке терапевтической концентрации фенитоина);
• Цизаприд: возможны нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. пароксизмальная желудочковая тахикардия (аритмия типа «пируэт»);
• Циклоспорин: следует отслеживать величину его концентрации в крови.

Аналоги

Аналогами Микофлюкана являются: Флуконазол, Флуконазол Тева, Флюкостат, Фуцис, Флукорус, Флукомабол, Микомакс, Микосист, Медофлюкон, Дифлюкан, Дифлазон.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, сухом и защищенном от света, при температуре до 25 °C.

Срок годности:

• Раствор для инфузий – 2 года;
• Таблетки – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Таблетки отпускаются без рецепта, раствор для инфузий – по рецепту.

Отзывы о Микофлюкане

Отзывы о Микофлюкане как препарате для лечения разнообразных грибковых инфекций с умеренной ценой преимущественно благоприятные. Препарат доказал свою высокую эффективность при микозе стоп, однако продолжительность терапии в этом случае должна быть достаточно большой. Положительный результат наблюдается при регулярном применении препарата и соблюдении правил гигиены (дезинфекция обуви больного 1-2 раза в месяц).

Также больные отмечают быстрое исчезновение симптомов вагинального кандидоза при терапии Микофлюканом, а также улучшение состояния при хронических фарингомикозах и грибковом хроническом тонзиллите с обострениями более 10 раз в год. У больных наблюдалось преимущественно полное излечение, подтвержденное микологическими и клиническими исследованиями. Однако препарат следует применять только по назначению врача.

Цена на Микофлюкан в аптеках

Средняя цена за упаковку Микофлюкана, содержащую 150 мг флуконазола, находится в пределах 180–195 рублей. Раствор для инфузий на данный момент отсутствует в аптеках.