Флуконазол

Флуконазол – противогрибковое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы препарата:

• капсулы: твердые желатиновые, цвета крышечки и корпуса, внешний вид содержимого капсул зависят от производителя (по 1, 2, 4, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 28 или 40 шт. в упаковках ячейковых контурных, флаконах полимерных, банках полимерных, банках темного стекла, упакованных в картонные пачки);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, оболочка белого с кремовым оттенком или белого цвета (в дозе 50 и 100 мг – по 10 шт., в дозе 150 мг – по 1 или 2 шт. в контурных ячейковых упаковках из ПВХ/Al фольги, по 1 упаковке в картонной пачке);
• раствор для инфузий: слегка окрашенная или бесцветная прозрачная жидкость (по 50 или 100 мл во флаконах или бутылках, по 1, 2, 5 или 10 флаконов, по 10, 15, 24, 36, 40, 42, 48, 72, 80, 84 или 96 бутылок в упаковках).

В 1 капсуле содержатся:

• активный компонент: флуконазол – 50, 100 или 150 мг;
• вспомогательные компоненты: состав зависит от производителя.

В 1 таблетке содержатся:

• активный компонент: флуконазол – 50, 100 или 150 мг;
• вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, лактоза, повидон 25, кремния диоксид коллоидный, стеарат магния;
• пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 6000, тальк, полисорбат.

В 100 мл раствора содержатся:

• активный компонент: флуконазол – 200 мг;
• вспомогательные компоненты: хлорид натрия, натрия гидроксид/хлористоводородная кислота (для доведения pH), вода для инъекций.

Показания к применению

• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, инфекции эндокарда, глаз, брюшной полости, дыхательных и мочевых путей, диссеминированный кандидоз – с целью терапии, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, в отделениях интенсивной терапии, в комплексе с цитостатической или иммуносупрессивной терапией, при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, включая полость рта и глотку, в т. ч. атрофический кандидоз полости рта вследствие ношения зубных протезов, кандидоз пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидозы кожи, кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей; с целью профилактики рецидивирующего орофарингеального кандидоза у пациентов со СПИДом;
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (хронический рецидивирующий и острый), кандидозный баланит; для профилактики с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (при 3 и более эпизодах в год);
• криптококкоз (Cryptococcus neoformans) различной локализации (легкие, кожа и др., в т. ч. криптококковый менингит) как у пациентов с нормальным иммунным ответом, так и при иммунодепрессивных состояниях в результате СПИДа, трансплантации органов и т. п.; может применяться с целью профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
• грибковые инфекции у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким заражениям в результате облучения или химиотерапии цитостатиками – с целью профилактики;
• микозы кожи (в том числе микозы тела, паховой области, стоп), кандидоз кожи, онихомикозы, отрубевидный лишай;
• глубокие эндемические системные микозы, такие как паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у пациентов с нормальным иммунитетом;
• кандидоз при наличии высокого риска генерализованной инфекции, к примеру, у больных с нейтропенией (выраженной или длительно сохраняющейся) – с целью профилактики;
• кандидоз слизистых оболочек и пищевода, орофарингеальный кандидоз у детей (для раствора).

Противопоказания

Абсолютные:

• одновременный прием Флуконазола в дозах ≥ 400 мг/сут с лекарственными веществами, удлиняющими интервал QT (терфенадин, астемизол и др.);
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (для таблеток и капсул);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для таблеток и капсул, у которых в качестве одного из вспомогательных компонентов присутствует молочный сахар);
• гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства и другим противогрибковым веществам, производным азола.

Относительные (Флуконазол применяют с осторожностью ввиду повышенного риска осложнений): печеночная недостаточность, сыпь, проявляющаяся на фоне терапии у пациентов с инвазивными/системными и поверхностными грибковыми инфекциями, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (нарушения электролитного баланса, органические поражения сердца, одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой, вызывающими аритмии лекарственными средствами, рифабутином и другими индукторами цитохрома Р₄₅₀), беременность, применение в дозах < 400 мг/сут одновременно с терфенадином, астемизолом и др.

Использования флуконазола при беременности необходимо избегать, за исключением случаев терапии тяжелых грибковых инфекций, потенциально угрожающих жизни женщины, когда прогнозируемая польза для нее значимо превышает вероятный риск для развивающегося плода.

Способ применения и дозировка

Выбор лекарственной формы препарата, оптимальной дозы и продолжительности курса терапии индивидуален и зависит от показаний, состояния пациента, клинического и микологического ответов на противогрибковое средство.

Суточную дозу определяют в зависимости от характера инфекции и тяжести течения заболевания.

В случае перехода с в/в введения (раствор для инфузий) на пероральный прием препарата (капсулы, таблетки) менять суточную дозу флуконазола нет необходимости.

Капсулы и таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи, проглатывая целиком и запивая стаканом воды.

Раствор для инфузий вводят внутривенно (в/в) капельно, со скоростью не более 200 мг/час. Инфузии рекомендуется проводить с помощью обычных трансфузионных наборов, используя любой из перечисленных растворителей: 20% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, 5% раствор декстрозы и 0,9% раствор калия хлорида, 4,2% раствор натрия гидрокарбоната, 0,9% раствор натрия хлорида.

Рекомендованный режим дозирования для взрослых пациентов:

• криптококковые инфекции, диссеминированный кандидоз, кандидемии, другие инвазивные кандидозные инфекции: в первый день – 400 мг, далее по 200–400 мг 1 раз в сутки; продолжительность курса зависит от клинического и микологического ответа (например, криптококковый менингит – минимум 6–8 недель);
• криптококковый менингит у больных СПИДом (для профилактики): по окончании полного курса первичной терапии Флуконазолом в дозе 200 мг в сутки лечение допускается проводить продолжительное время;
• орофарингеальный кандидоз: в течение 7–10 дней по 50–100 мг 1 раз в сутки, продолжительность курса при иммунодепрессии – 14 дней и более; с целью профилактики рецидивов у больных СПИДом по окончании полного курса первичной терапии рекомендуется поддерживающая доза – 150 мг еженедельно;
• атрофический пероральный кандидоз, связанный с ношением зубных протезов: в течение 14 дней по 50 мг 1 раз в сутки в составе комплексного лечения с местными антисептиками для обработки протеза;
• кандидозы слизистых оболочек (за исключением генитального): в течение 14–30 дней по 50–100 мг 1 раз в сутки;
• вагинальный кандидоз: однократно 150 мг; с целью снижения частоты рецидивов, для профилактики, в течение 4–12 месяцев по 150 мг 1 раз в месяц, иногда может быть необходимо более частое применение;
• баланит, вызванный Candida: однократно 150 мг;
• кандидоз (для профилактики): в зависимости от степени вероятности развития грибковой инфекции – от 50 до 400 мг в сутки; высокий риск генерализованной инфекции (например, у пациентов с длительно сохраняющейся или выраженной нейтропенией после проведения облучения или химиотерапии цитостатиками), рекомендуемая доза – 400 мг/сут; Флуконазол начинают применять за несколько дней до прогнозируемого появления нейтропении, при увеличении числа нейтрофилов ≥ 1 тыс./мкл терапию продолжают еще 7 суток;
• поражения кожи, включая микозы паховой области и стоп, кандидозы: в течение 14–28 дней по 150 мг 1 раз в неделю или по 50 мг 1 раз в сутки; лечение микозов стоп может потребовать более продолжительного периода, до 6 недель;
• отрубевидный лишай: в течение 14 дней по 300 мг 1 раз в неделю (в зависимости от реакции пациента на флуконазол может потребоваться третья доза – 300 мг 1 раз в неделю, а может быть достаточно однократного приема дозы 300–400 мг); альтернативная схема: в течение 2–4 недель по 50 мг 1 раз в сутки;
• онихомикоз: 1 раз в неделю по 150 мг до замещения инфицированного ногтя; в норме требуется 3–6 месяцев для пальцев рук, 6–12 месяцев – для пальцев стоп; скорость роста может зависеть от возраста и варьировать у разных людей в широких пределах; после успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций возможно изменение формы ногтей;
• глубокие эндемические микозы: при терапии длительностью до 2 лет по 200–400 мг в сутки (кокцидиоидомикоз – 11–24 месяца, паракокцидиоидомикоз – 2–17 месяцев, споротрихоз – 1–16 месяцев, гистоплазмоз – 3–17 месяцев).

Длительность терапии у детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, зависит от клинического и микологического ответов. Детская суточная доза не должна превышать таковую у взрослых (по аналогичным показаниям). Флуконазол применяют 1 раз в сутки, ежедневно, используя подходящую лекарственную форму. Максимальная детская суточная доза – 400 мг.

Рекомендованный режим дозирования для детей старше 3 лет:

• кандидоз пищевода: 3 мг/кг/сут на протяжении не менее 21 дня и еще 14 дней после регрессии симптомов;
• кандидоз слизистых оболочек: 3 мг/кг/сут в течение не менее 21 дня;
• генерализованный кандидоз и криптококковая инфекция (в том числе менингит): 6–12 мг/кг/сут в течение 70–84 дней, до лабораторно подтвержденного отсутствия в ликворе возбудителей;
• грибковые инфекции у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся вследствие облучения или химиотерапии цитостатиками (для профилактики): 3–12 мг/кг/сут в зависимости от длительности сохранения и выраженности индуцированной нейтропении.

Детям с нарушением функции почек суточную дозу препарата уменьшают по степени выраженности почечной недостаточности в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых.

Применяя препарат в форме раствора у новорожденных (до 4 недель) требуется учитывать, что выведение флуконазола происходит медленно. У детей первых 2 недель жизни препарат применяют в той же дозе (мг/кг), что и в более старшем возрасте, но с интервалом 72 часа; в возрасте 3–4 недели ту же дозу вводят с интервалом 48 часов.

Пожилым пациентам в отсутствие признаков почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

При нарушении функции почек взрослым пациентам первоначально вводится ударная доза от 50 до 400 мг, последующие суточные дозы определяют в зависимости от КК (клиренса креатинина) по следующей схеме:

1. КК > 50 мл/мин – 100% от рекомендуемой дозы.
2. КК 11–50 мл/мин (без диализа) – 50% каждые 24 часа или 100% каждые 48 часов.
3. Пациенты на диализе – 100% после каждого сеанса диализа.

Побочные действия

Наиболее часто во время клинических испытаний флуконазола наблюдались такие побочные эффекты, как головная боль, кожная сыпь, боли в животе, тошнота, диарея.

Другие побочные реакции со стороны органов и систем:

• нервная система: часто – головная боль; нечасто – парестезии, судороги, головокружение, припадки, тремор, сонливость, бессонница, общая слабость, сильная утомляемость;
• сердечно-сосудистая система: редко – удлинение интервала QT, аритмия типа пируэт;
• пищеварительная система: часто – уменьшение аппетита, боль в животе, тошнота, рвота, диарея; нечасто – метеоризм, запор, анорексия, диспепсия, сухость слизистых ротовой полости, зубная боль, изменение вкуса;
• гепатобилиарная система: часто – клинически значимое усиление активности печеночных ферментов [АЛТ (аланинаминотрансферазы), АСТ (аспартатаминотрансферазы), ЩФ (щелочной фосфатазы)]; нечасто – гепатит, желтуха, холестаз, иктеричность склер, клинически значимое увеличение концентрации в плазме крови общего билирубина (0,3%); редко – нарушение работы печени, токсический гепатит (в т. ч. со смертельным исходом);
• органы кроветворения: нечасто – анемия; редко – тромбоцитопения (петехиальные кровоизлияния, кровотечения), лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения;
• кожные покровы: нечасто – гипергидроз, медикаментозный дерматит; очень редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез;
• опорно-двигательный аппарат: нечасто – миалгия;
• орган слуха и равновесия: нечасто – вертиго;
• обмен веществ: редко – гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гиперхолестеринемия;
• реакции гиперчувствительности: часто – сыпь на коже; редко – многоформная экссудативная эритема (в т. ч. синдром Стивенса – Джонсона), анафилаксия; очень редко – эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), анафилактоидные реакции (в т. ч. отек лица, ангионевротический отек, зуд, крапивница);
• другое: редко – алопеция, почечная недостаточность.

Побочные эффекты у детей проявляются более часто, чем у взрослых пациентов, самыми характерными из них являются анемия и раздражительность.

Симптомы передозировки Флуконазола: параноидальное поведение, галлюцинации.

Лечение данного состояния симптоматическое: формированный диурез, промывание желудка. Гемодиализ, проводимый в течение трех часов, снижает плазменную концентрацию вещества приблизительно на ¹/₂.

Особые указания

Терапию препаратом продолжают до появления клинико-гематологической ремиссии, поскольку преждевременно прекращенное лечение приводит к рецидивам.

Начинать применение флуконазола можно при отсутствии данных посева/других лабораторных анализов, но при их наличии фунгицидную терапию следует соответствующим образом скорректировать.

Необходим контроль показателей крови, функции почек и печени в ходе терапии. В случае печеночной/почечной недостаточности прием лекарственного средства следует прекратить.

Гепатотоксический эффект флуконазола обычно обратим, после прекращения терапии его симптомы исчезают.

Одновременное применение лекарственного средства с кумариновыми антикоагулянтами требует контроля протромбинового индекса.

Пациентам, занятым потенциально опасными работами, нужно учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как судороги и головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными машинами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

• варфарин: в среднем на 12% увеличивается протромбиновое время (рекомендуется тщательный мониторинг показателей протромбинового времени у пациентов, получающих Флуконазол в сочетании с антикоагулянтами кумаринового ряда);
• пероральные гипогликемические средства, производные сульфонилмочевины (глибенкламид, хлорпропамид, глипизид, толбутамид): у здоровых людей флуконазол увеличивает их период полувыведения из плазмы; у пациентов с диабетом вследствие такой комбинации возможно развитие гипогликемии;
• фенитоин: возможно возрастание до клинически значимого уровня концентрации фенитоина в плазме (требуется мониторинг концентрации фенитоина и коррекция его дозы для поддержания уровня средства в пределах терапевтических значений);
• рифампицин: снижается на 25% AUC и сокращается на 20% период полувыведения флуконазола из плазмы (целесообразно увеличение дозы флуконазола);
• циклоспорин: медленно увеличивается плазменная концентрация циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой при применении флуконазола в дозе от 200 мг/сут (необходим контроль этого показателя);
• теофиллин (в высоких дозах или при вероятности развития теофиллиновой интоксикации): флуконазол снижает среднюю скорость клиренса теофиллина из плазмы (требуется мониторинг пациентов для своевременного выявления признаков передозировки теофиллином на ранней стадии);
• терфенадин, цизаприд: есть данные о случаях нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [тахикардия, головокружение, повышенный риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes)];
• гидрохлоротиазид: возможно возрастание до 40% плазменной концентрации флуконазола;
• рифабутин: повышается его сывороточный уровень, вследствие чего возможно развитие увеита (требуется контроль совместного применения этих препаратов);
• зидовудин: снижается превращение зидовудина в его главный метаболит, что приводит к росту его концентрации; возможно увеличение нежелательных побочных эффектов, характерных для зидовудина;
• мидазолам: флуконазол увеличивает показатель его концентрации, повышая риск развития психомоторных эффектов (более выражено при применении пероральных форм Флуконазола);
• такролимус: повышается риск нефротоксического действия.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от влаги и света, недоступном для детей. Таблетки и капсулы при температуре не выше 25–30 °C. Раствор для инфузий – от 2 до 30 °C. Не замораживать!

Срок годности: раствор – 2 года, таблетки – 3 года, капсулы – 3–5 лет (в зависимости от производителя).