Филахромин

Филахромин – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме капсул: твердые желатиновые, размер №3 (дозировка 50 мг) или №1 (дозировка 100 мг), с корпусом белого и крышечкой темно-зеленого цвета; содержимое – порошок (возможно наличие гранул) от белого до коричневато-желтого цвета (капсулы в дозировке 50 мг: по 30 шт. в полимерных флаконах, в картонной пачке 1 флакон; по 10 шт. в ячейковых контурных упаковках, в картонной пачке 3 упаковки; капсулы в дозировке 100 мг: по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. в полимерных флаконах, в картонной пачке 1 флакон; по 6 и 12 шт. в ячейковых контурных упаковках, в картонной пачке 4, 6, 8, 16, 20 или 30 упаковок по 6 капсул; 2, 3, 4, 8, 10 или 15 упаковок по 12 капсул. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Филахромина).

Состав 1 капсулы:

• действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата иматиниба) – 50 или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: кремния диоксид коллоидный, кросповидон, микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат;
• капсульная оболочка: корпус – желатин, титана диоксид; крышечка – желатин, титана диоксид, краситель индигокармин, краситель железа оксид желтый.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб, активное вещество Филахромина, – ингибитор протеинтирозинкиназы. Селективно подавляет фермент BCR-ABL-тирозинкиназу, образующийся при слиянии на клеточном уровне участка гена BCR (Breakpoint Cluster Region) и протоонкогена ABL (Abelson). Препарат избирательно ингибирует пролиферацию. Вызывает апоптоз (гибель) клеточных линий, экспрессирующих BCR-ABL-тирозинкиназу, и незрелых лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом с положительной филадельфийской хромосомой и больных с острым лимфобластным лейкозом.

При хроническом миелолейкозе иматиниб избирательно подавляет BCR-ABL-позитивные колонии, оказывает противоопухолевое действие при монотерапии.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов и c-Kit (kit2c75) FITC (c-Kit-рецептора тирозинкиназы) может быть основой патогенеза системного мастоцитоза.

Вследствие активации рецепторов к факторам роста тромбоцитов или ABL-фрагмента тирозинкиназы возможно развитие как миелодиспластических синдромов/миелопролиферативных заболеваний, так и хронического эозинофильного лейкоза, гиперэозинофильного синдрома, выбухающей дерматофибросаркомы.

Иматиниб тормозит клеточную пролиферацию и передачу сигнала в клетках, возникающие по причине нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов стволовых клеток, ABL-фрагмента тирозинкиназы и c-Kit-рецептора.

Филахромин подавляет пролиферацию, индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, которые экспрессируют тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Фармакокинетика

• абсорбция: при пероральном применении иматиниб характеризуется высокой биодоступностью – порядка 98%. Одновременный прием пищи с существенным содержанием жиров, по сравнению с приемом капсулы натощак, незначительно снижает степень и скорость всасывания. Показатель AUC (площадь под кривой «концентрация – время») варьирует с коэффициентом 40–60%;
• распределение: с белками плазмы (преимущественно с кислыми α-гликопротеинами и альбумином, в небольшой степени – с липопротеинами) связывается примерно 95% полученной дозы;
• метаболизм: иматиниб подвергается метаболизму в печени с образованием N-деметилированного пиперазинового производного – основного циркулирующего в кровеносном русле метаболита, фармакологическая активность которого in vitro схожа с таковой иматиниба;
• экскреция: большая часть препарата после однократного приема дозы выводится в виде метаболитов в течение 7 дней, из них 68% экскретируется кишечником и 13% – почками. На долю неизменного иматиниба приходится приблизительно 25% дозы, в т. ч. кишечником выводится 20%, почками – 5%. Период полувыведения (Т_1/2) составляет ~ 18 ч.

При многократном приеме Филахромина 1 раз в сутки фармакокинетические характеристики препарата не меняются. Равновесная концентрация (C_ss) превышает значение исходной в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в особых случаях:

• пол: у пациентов женского и мужского пола различия в фармакокинетике иматиниба не выявлены;
• масса тела: при увеличении массы тела пациента возрастает значение клиренса препарата, однако корректировать дозу нет необходимости;
• пожилой возраст: у пациентов старше 65 лет незначительно (~ на 12%) увеличивается объем распределения (Vd) препарата, однако изменение режима дозирования не требуется;
• детский возраст: у детей и подростков до 18 лет, как и у взрослых, препарат быстро всасывается после перорального приема. Отмечена кумуляция иматиниба при многократном применении;
• функция печени: у пациентов с нарушениями печеночной функции возможно увеличение сывороточных концентраций препарата;
• функция почек: у пациентов с легкими и умеренными функциональными нарушениями почек [клиренс креатинина (КК) > 30 мл/мин] повышается экспозиция иматиниба в плазме примерно в 1,5–2 раза, что соответствует увеличению содержания кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Зависимость между тяжестью почечных нарушений и экспозицией препарата не выявлена.

Показания к применению

Для взрослых и детей:

• впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+);
• Ph-позитивный ХМЛ в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном-α, а также в фазе акселерации или бластного криза.

Дополнительно для взрослых:

• впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), позитивный по филадельфийской хромосоме (Ph+) – в комбинации с химиотерапией;
• рефрактерный или рецидивирующий Ph-позитивный ОЛЛ – в качестве монотерапии;
• миелодиспластические синдромы/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), ассоциированные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов;
• рецидивирующая, метастатическая и/или неоперабельная выбухающая дерматофибросаркома (ВДФС);
• гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) при позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF α-тирозинкиназе;
• системный мастоцитоз (СМ) при отсутствии D816V c-Kit-мутации или неизвестном c-Kit-мутационном статусе;
• метастатические и/или неоперабельные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD 117);
• ГИСО, позитивные по c-Kit (CD 117) – адъювантная терапия.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский возраст до 2 лет;
• период беременности и лактации;
• повышенная сенситивность к активному или любому вспомогательному компоненту, содержащемуся в составе капсул.

Препарат Филахромин с осторожностью применяют при сердечно-сосудистых заболеваниях и наличии риска развития сердечной недостаточности, тяжелых нарушениях почечной функции, тяжелой печеночной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Филахромин, инструкция по применению: способ и дозировка

Филахромин показан для перорального приема: капсулы надлежит глотать целиком, запивая большим количеством воды (1 стаканом), во время еды. Суточные дозы до 600 мг следует принимать за один раз, 800 мг – делить на два равных приема, утром и вечером.

Пациентам, которые испытывают трудности с проглатыванием целых капсул (в том числе детям), можно вскрывать капсулы и разводить содержимое водой или яблочным соком. Приготовленная таким образом суспензия не подлежит хранению, поэтому должна готовиться прямо перед приемом.

Стандартные режимы дозирования Филахромина по разным показаниям:

• ХМЛ у взрослых: суточная доза в хронической фазе – 400 мг, в фазе акселерации и бластного криза – 600 мг. Если отсутствуют не связанные с лейкозом побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, доза при необходимости может быть повышена до 600 или 800 мг у пациентов с заболеванием в хронической фазе, до 800 мг – в фазе акселерации и бластного криза. Указанное увеличение дозы может понадобиться в следующих случаях: прогрессирование болезни (вне зависимости от стадии), отсутствие после 3 месяцев терапии удовлетворительного гематологического ответа, отсутствие после 12 месяцев лечения цитогенетического ответа, утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа;
• ХМЛ у детей от 2 лет: суточная доза в хронической и фазе акселерации составляет 340 мг/м² (но не более 600 мг) в 1 или 2 приема;
• неоперабельные и/или метастатические ГИСО: по 400 мг в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 600 или 800 мг (при недостаточном ответе, но отсутствии нежелательных реакций);
• адъювантная терапия ГИСО, МДС/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ: по 400 мг в сутки;
• ГЭС/ХЭЛ и СМ, обусловленные аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой: начальная суточная доза – 100 мг. При недостаточной эффективности возможно повышение дозы до 400 мг в сутки, при условии отсутствия побочных эффектов;
• СМ при отсутствии D816V c-Kit-мутации, СМ с неизвестным мутационным статусом в случае недостаточной эффективности предшествующей терапии: по 400 мг в сутки;
• ОЛЛ с (Ph+): по 600 мг в сутки;
• рецидивирующая, метастатическая и/или неоперабельная ВДФС: по 800 мг в сутки.

Проведение лечения целесообразно весь период сохранения клинического эффекта и отсутствия признаков прогрессирования заболевания. Оптимальная продолжительность адъювантной терапии не установлена.

Пациентам с сопутствующими нарушениями функции печени (любой степени тяжести) рекомендуемая суточная доза Филахромина составляет 400 мг. В случае развития токсических эффектов дозу снижают.

Пациентам с сопутствующими нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести начинать лечение следует с суточной дозы 400 мг. Опыт применения иматиниба при тяжелых функциональных нарушениях почек и проведении гемодиализа ограничен, поэтому начальная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. В случае плохой переносимости Филахромина возможно уменьшение дозы, при недостаточности эффекта – увеличение.

Коррекция доз при развитии негематологических побочных реакций

В случае развития любого серьезного негематологического эффекта на фоне применения Филахромина терапия должна быть приостановлена. Решение о возобновлении курса лечения принимает врач.

Пациентам, у которых отмечается увеличение концентрации билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови соответственно в 3 и 5 раз по сравнению с таковыми при врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН), лечение приостанавливают до тех пор, пока первый показатель не достигнет значения менее 1,5 × ВГКН, второй – 2,5 × ВГКН. Прием Филахромина возобновляют с меньшей суточной дозы: у взрослых суточную дозу 400 мг снижают до 300 мг, 600 мг – до 400 мг, 800 мг – до 600 мг; у детей – дозу 340 мг/м² уменьшают до 260 мг/м².

Коррекция доз при развитии серьезных гематологических побочных реакций

В случае возникновения тромбоцитопении или нейтропении в зависимости от степени их выраженности уменьшают дозу или временно отменяют Филахромин.

Рекомендации по снижению дозы в зависимости от показаний и тяжести нейтропении/тромбоцитопении:

• СМ и ГЭС/ХЭЛ, обусловленные аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба составляла 100 мг): при снижении абсолютного числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или количества тромбоцитов < 50 000/мкл следует отменить Филахромин до момента восстановления абсолютного числа нейтрофилов до значения ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл. Терапию возобновляют в дозе, которая применялась до временной отмены препарата;
• ХМЛ в хронической фазе у взрослых и детей, СМ и ГЭС/ХЭЛ, МДС/МПЗ, злокачественные ГИСО у взрослых (на начальном этапе терапии доза иматиниба у взрослых составляла 400 мг, у детей – 340 мг/м²): при снижении абсолютного числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или количества тромбоцитов < 50 000/мкл следует отменить Филахромин до момента восстановления абсолютного числа нейтрофилов до ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл и возобновить терапию в дозе, которая применялась до временной отмены препарата. В случае повторного снижения нейтрофилов/тромбоцитов до указанных значений, лечение временно прекращают, как указано выше, после чего возобновляют в уменьшенной дозе – 300 мг у взрослых, 260 мг/м² у детей;
• ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза у взрослых и детей, ОЛЛ с (Ph+) у взрослых (начальная доза иматиниба у взрослых – 400 мг, у детей – 340 мг/м²): при снижении абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл и/или количества тромбоцитов < 10 000/мкл после одного и более месяцев лечения следует установить (провести исследование костного мозга), связана ли цитопения с лейкозом. Если не связана, текущую дозу Филахромина уменьшают до 400 мг у взрослых, до 260 мг/м² у детей. Если в течение 2 недель цитопения сохраняется, дозу препарата снижают до 300 мг у взрослых, до 200 мг/м² у детей. В случае, когда на протяжении следующих 4 недель цитопения все еще сохраняется, и связь ее развития с лейкозом не подтверждена, Филахромин отменяют до момента, когда абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥ 1000/мкл и тромбоцитов ≥ 20 000/мкл. Возобновляют лечение препаратом с дозы 300 мг у взрослых и 260 мг/м² у детей;
• рецидивирующая, метастатическая и/или неоперабельная ВДФС (на начальном этапе терапии доза иматиниба составляла 800 мг): при снижении абсолютного числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или количества тромбоцитов < 50 000/мкл следует отменить Филахромин до момента восстановления абсолютного числа нейтрофилов до ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл и возобновить терапию в дозе 600 мг. В случае повторного снижения нейтрофилов/тромбоцитов до указанных показателей, лечение временно прекращают, как указано выше, а возобновляют в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные действия

Ниже перечислены зарегистрированные побочные эффекты, имевшие место чаще, чем единичные наблюдения (по частоте определены таким образом: очень часто – > 10% назначений, часто –1–10%, нечасто – 0,1–1%, редко – 0,01–0,1%, очень редко – < 0,01%):

• инфекционные заболевания: нечасто – синусит, назофарингит, инфекционные процессы в верхних дыхательных путях, грипп, пневмония¹, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес, простой герпес, сепсис, гастроэнтерит, воспаление подкожной клетчатки; редко – микозы;
• со стороны сосудов и сердца: нечасто – кровоизлияния¹, повышение или понижение артериального давления, тахикардия, сердцебиение, нарушение проницаемости капилляров, тромбозы/эмболии, приливы крови к лицу², застойная сердечная недостаточность³, отек легких; редко – похолодание конечностей, гематомы, синдром Рейно, стенокардия, аритмии, мерцательная аритмия, перикардит, фибрилляция предсердий, тампонада сердца, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, внезапная остановка сердца;
• со стороны нервной системы: очень часто – головная боль²; часто – вкусовые нарушения, гипестезия, парестезии, головокружение; нечасто – сонливость, мигрень, нарушение памяти, периферическая нейропатия, обморок, тремор, синдром беспокойных ног (синдром Виттмаака – Экбома), ишиас, отек мозга, геморрагический инсульт; редко – неврит зрительного нерва, повышение внутричерепного давления, судороги;
• со стороны органов грудной клетки, средостения, дыхательной системы: часто – кашель, одышка, носовое кровотечение; нечасто – фарингит, боли в глотке/гортани, плевральный выпот³, интерстициальная пневмония, острая дыхательная недостаточность; редко – легочная гипертензия, плевральная боль, плеврит, легочный фиброз, легочное кровотечение;
• со стороны соединительной и костно-мышечной ткань: очень часто – мышечно-скелетные боли⁴ (в т. ч. боль в костях, миалгия, артралгия, мышечные спазмы, судороги); часто – отечность в области суставов; нечасто – скованность суставов и мышц, ишиалгия; редко – миопатия, артрит, мышечная слабость, аваскулярный некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц);
• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боли в животе⁴, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, рефлюкс-эзофагит; часто – сухость слизистой оболочки рта, стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, метеоризм, вздутие живота, запор, панкреатит, гастрит; нечасто – хейлит, отрыжка, дисфагия, мелена, панкреатит, язва желудка, желудочно-кишечные кровотечения⁴, асцит, некроз опухоли; редко – воспаление кишечника, колит, дивертикулит, кишечная непроходимость (паралитическая, обтурационная);
• со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности печеночных ферментов; нечасто – гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко – печеночная недостаточность⁵, некроз печени⁵;
• со стороны мочевыводящих путей и почек: нечасто – гематурия, частое мочеиспускание, боль в области почек, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;
• со стороны обмена вещества: часто – анорексия; нечасто – усиление или снижение аппетита, гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, дегидратация, подагра, гипергликемия; редко – гипомагниемия, гиперкалиемия;
• со стороны лимфатической системы и крови: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто – лимфаденопатия, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия, угнетение костномозгового кроветворения; редко – гемолитическая анемия;
• со стороны органа слуха: нечасто – шум в ушах, потеря слуха;
• со стороны органа зрения: часто – сухость конъюнктивы, повышение слезоотделения, конъюнктивит, кровоизлияние под конъюнктиву, отек век, затуманивание зрения; нечасто – боль в глазах, раздражение глаз, блефарит, макулярный отек, орбитальный отек, ретинальные кровоизлияния, папиллярный отек; редко – отек диска зрительного нерва, глаукома, катаракта, кровоизлияния в стекловидное тело;
• психика: часто – бессонница; нечасто – тревога, депрессия, снижение либидо; редко – спутанность сознания;
• со стороны эндокринной и репродуктивной систем: нечасто – боль в сосках, увеличение молочных желез, гинекомастия, нарушение менструального цикла, меноррагия, отек мошонки, эректильная дисфункция, снижение потенции, сексуальная дисфункция; очень редко – кровотечение из кисты яичника у женщин;
• со стороны подкожных тканей и кожи: очень часто – кожная сыпь, дерматит, периорбитальный отек, экзема; часто – сухость кожи, зуд, ночная потливость, отечность лица, алопеция, эритема, отечность век, реакции фотосенсибилизации; нечасто – крапивница, петехии, буллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, экхимозы, гипопигментация/гиперпигментация кожи, фолликулит, повышенное потоотделение, псориаз, кровоподтеки, гипотрихоз, уртикария, пурпура, повреждение ногтей, легкое образование гематом; редко – везикулярная сыпь, красный плоский лишай, лихеноидный кератоз, изменение цвета ногтей, острый генерализованный экзантемный пустулез, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, лейкокластический васкулит, мультиформная эритема, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко – токсический эпидермальный некролиз;
• новообразования (доброкачественные, злокачественные, неуточненные): редко – синдром распада опухоли;
• прочие: очень часто – повышенная утомляемость, увеличение массы тела, задержка в организме жидкости, отеки; часто – дрожь, озноб, повышение температуры тела, снижение массы тела, слабость, анасарка; нечасто – боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина, активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; редко – повышение активности амилазы в плазме крови; очень редко – анафилактический шок.

Расшифровка примечаний:

¹ Кровоизлияния (гематомы, геморрагии) и пневмония чаще всего возникают у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, а также у больных с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

² Головная боль и приливы чаще свойственны пациентам с диагнозом неоперабельной и/или метастатической злокачественной ГИСО.

³ Побочные эффекты со стороны сердца (в т. ч. застойная сердечная недостаточность) и плевральный выпот у больных с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза наблюдаются чаще, чем в хронической фазе.

⁴ Мышечно-скелетные боли/спазмы, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения обычно преобладают у больных, получающих Филахромин в связи со злокачественными неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

⁵ О развитии печеночной недостаточности и некроза печени имеются отдельные сообщения.

Профиль побочных действий иматиниба схож у пациентов, получающих препарат по разным показаниям.

Наиболее частыми негативными действиями Филахромина являются проходящие абдоминальные боли, диарея, легкая тошнота, рвота, миалгии, мышечные судороги, повышенная утомляемость, кожные высыпания, периферические отеки (преимущественно в нижних конечностях и периорбитальной области). Все эти симптомы легко купируются.

У пациентов с ГИСО и ХМЛ в развернутой стадии оценка побочных эффектов именно иматиниба затруднена, поскольку у них возможно развитие множественных сопутствующих нарушений, проявляющихся различными симптомами.

Известно, что у взрослых и детей с ХМЛ при длительном ежедневном приеме иматиниба отмечена в целом хорошая переносимость препарата. У большинства на определенном этапе терапии возникают те или иные нежелательные реакции, которые обычно носят легкий или умеренный характер.

Внутриопухолевые кровотечения характерны только в группе пациентов со злокачественными ГИСО, а миелосупрессия у них отмечается реже. Профиль возникновения побочных явлений схож при приеме Филахромина как в суточной дозе 400 мг, так и 800 мг.

Такие сочетанные явления, как быстрая прибавка массы тела, асцит, плевральный выпот и отек легких (иногда с периферическими отеками), могут квалифицироваться как задержка жидкости в организме. Для их устранения обычно достаточно временной отмены иматиниба и применения диуретиков. Однако в некоторых случаях подобные явления могут достигать серьезной и даже угрожающей жизни степени.

Передозировка

Передозировка у взрослых

У пациента с ХМЛ в фазе бластного криза при приеме иматиниба в суточной дозе 1200–1600 мг в течение 1–10 дней наблюдались следующие симптомы: снижение аппетита, диарея, абдоминальная боль, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, головная боль, мышечные спазмы, припухлость суставов, отеки, эритема, кожная сыпь, панцитопения, тромбоцитопения.

Прием Филахромина в суточной дозе 1800–3200 мг (наибольшая доза составила по 3200 мг в сутки в течение 6 дней) вызывал желудочно-кишечные боли, миалгии, слабость, повышение концентраций креатинфосфокиназы и билирубина в крови.

Известен один случай, когда пациент однократно принял дозу 6400 мг. У него были отмечены отек лица, абдоминальная боль, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз печени, снижение числа нейтрофилов.

Однократный прием иматиниба в дозе 8000–10 000 мг вызвал желудочно-кишечные боли и рвоту.

Передозировка у детей и подростков

Однократный прием иматиниба в дозе 400 мг вызывал у 3-летного ребенка рвоту, диарею и анорексию. У другого 3-летного ребенка после однократного приема дозы 980 мг отмечались диарея и снижение числа лейкоцитов.

Лечение

Антидот иматиниба неизвестен. Показано проведение симптоматической терапии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение пациентов. Исход передозировки в целом благоприятный.

Особые указания

Филахромин может назначать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

В случае вскрытия капсул следует соблюдать осторожность: избегать случайного вдыхания порошка, не допускать его контакта с кожей и слизистой оболочкой глаз. После вскрытия капсулы рекомендуется сразу мыть руки.

В период терапии, особенно пациентам с заболеваниями печени, показан регулярный контроль функции печени и клинического анализа крови.

Рекомендуется тщательный врачебный контроль пациентов с заболеваниями сердца, в т. ч. регулярное определение массы тела, поскольку иматиниб может вызывать выраженную задержку жидкости, в отдельных случаях с тяжелым течением, вплоть до летального исхода. При внезапном быстром увеличении массы тела нужно провести обследование, при необходимости – отменить Филахромин и/или назначить диуретик.

В редких случаях у пациентов с заболеваниями сердца и гиперэозинофильным синдромом в начале противоопухолевой терапии отмечается развитие левожелудочковой недостаточности или кардиогенного шока. Эти состояния требуют отмены Филахромина, обычно они купируются введением системных глюкокортикостероидов (ГКС) и проведением мероприятий, направленных на поддержание кровообращения.

У пациентов со злокачественными ГИСО возможны кровотечения из желудочно-кишечного тракта и из опухоли. В зависимости от анатомической локализации опухоли возникают как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения.

Больным с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов показано проведение электрокардиограммы и определение сывороточной концентрации тропонина. В случае отклонений от нормы в начале лечения в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом возможно профилактическое назначение системных ГКС (в дозе 1–2 мг/кг).

Менее чем у 3% пациентов с ХМЛ выявляется значительное повышение билирубина и уровня трансаминаз (продолжительность таких эпизодов в среднем составляет 1 неделю). В таком случае требуется снижение дозы Филахромина или его временная отмена.

Пациентам, перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, во время противоопухолевой терапии следует периодически определять концентрацию тиреотропного гормона, поскольку есть риск развития гипотиреоза.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны органа зрения и нервной системы (например, затуманивания зрения, головокружения, обморока), в период лечения всем пациентам при выполнении потенциально опасных задач рекомендуется соблюдать меры предосторожности.

Применение при беременности и лактации

До настоящего времени нет данных по клиническому применению иматиниба при беременности. Установлено, что на репродуктивную функцию человека препарат оказывает токсическое действие, однако для плода вероятные риски пока неизвестны. В связи с этим беременным женщинам применение Филахромина противопоказано, за исключением случаев жизненной необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста в период терапии и минимум в течение 3 месяцев после ее окончания рекомендовано пользоваться надежными контрацептивными средствами.

Иматиниб и его метаболиты способны в незначительных количествах выделяться с грудным молоком. Если в период лактации требуется проведение противоопухолевой терапии, следует отказаться от грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Препарат Филахромин не применяют для лечения детей до 2 лет, поскольку у этой возрастной категории пациентов не установлены его безопасность и эффективность.

При нарушениях функции почек

С осторожностью Филахромин следует использовать для лечения пациентов с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек и больных, проходящих регулярные процедуры гемодиализа. Начальная рекомендуемая доза составляет 400 мг, при необходимости в дальнейшем ее корректируют: увеличивают при недостаточности эффекта или снижают при плохой переносимости терапии.

При нарушениях функции печени

Филахромин должен с осторожностью применяться для терапии пациентов с сопутствующей тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг. Она должна быть снижена в случае развития токсических эффектов.

Применение в пожилом возрасте

Коррекция режима дозирования не требуется.

Лекарственное взаимодействие

В случае комбинированного применения высоких доз химиотерапевтических препаратов возможно развитие транзиторной гепатотоксичности (повышение активности печеночных трансаминаз, развитие гипербилирубинемии).

При комбинации иматиниба с режимами химиотерапии, обладающими потенциально гепатотоксическим действием, требуется тщательный контроль печеночной функции.

При одновременном применении лекарственных средств, которые ингибируют изофермент CYP3A4 цитохрома Р₄₅₀ (например, эритромицина, итраконазола, кетоконазола, кларитромицина), возможно повышение плазменной концентрации иматиниба. Следует соблюдать особую осторожность.

В случае совместного приема препаратов, индуцирующих CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов на основе зверобоя продырявленного, противоэпилептических средств – карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, примидона, фосфенитоина) возможно ускорение метаболизма иматиниба и снижение его плазменной концентрации.

Иматиниб вследствие ингибирования CYP3A4 способствует увеличению содержания симвастатина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном назначении препаратов-субстратов CYP3A4, имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций (пимозида, циклоспорина). Иматиниб способен повышать сывороточные уровни других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4: дигидропиридинов, триазоло-бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов, большинства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая статины.

В условиях in vitro препарат ингибирует CYP2C19 и CYP2C9, а также О-глюкуронирование парацетамола. Известен случай развития острой печеночной недостаточности со смертельным исходом у пациента, принимавшего одновременно с иматинибом парацетамол. В связи с этим требуется соблюдать особую осторожность.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых подавляет CYP3A4. Необходимо предполагать вероятность усиления эффектов одновременно применяемых препаратов, которые являются субстратом CYP2D6.

Иматиниб, применяемый по 400 мг 2 раза в сутки одновременно с метопрололом (субстрат фермента CYP2D6), несколько снижал метаболизм последнего, что сопровождалось повышением его Cmax и AUC примерно на 21%. Однако усиление эффектов носило умеренный характер, поэтому коррекции доз не требовало.

У пациентов, получающих варфарин, иматиниб может увеличивать протромбиновое время. При необходимости применения кумариновых производных, в начале и в конце приема иматиниба, а также при изменении его дозы следует мониторировать протромбиновое время. В качестве альтернативы рекомендуется рассмотреть возможность назначения низкомолекулярных производных гепарина.

Аналоги

Аналогами Филахромина являются Албитиниб, Бозулиф, Варгатеф, Гиотриф, Гливек, Дазатиниб, Зелбораф, Имбрувика, Иматиб, Имвек, Инлита, Капрелса, Ксалкори, Неопакс, Нинларо, Рисарг, Стиварга, Тайверб, Тагриссо, Тафинлар, Цитониб, Эрлотиниб и др.

Сроки и условия хранения

Условия хранения, рекомендуемые производителем: температура – не больше 25 °С, место – защищенное от света, недоступное для детей.

Срок годности препарата: 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Филахромине

Отзывы о Филахромине встречаются нечасто, что вероятно обусловлено серьезными показаниями, при которых он назначается. Этот препарат является отечественным аналогом известного швейцарского лекарственного средства Гливек. Пациенты отзываются о данном джинерике положительно: переносится он не хуже оригинала, эффективность аналогична, а стоимость на порядок ниже.

Встречаются сообщения о развитии побочных явлений, которые обычно носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Цена на Филахромин в аптеках

В среднем цена на Филахромин за упаковку из 120 капсул по 100 мг составляет 6399 руб.