Тагриссо

Тагриссо – противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, светло-коричневого цвета, круглые (дозировка 40 мг) с гравировкой на одной стороне «AZ 40» или овальные (дозировка 80 мг) с гравировкой на одной стороне «AZ 80» (по 10 шт. в блистерах: в дозировке 40 мг – в картонной пачке с контролем первого вскрытия 3 блистера; в дозировке 80 мг – в картонной пачке с контролем первого вскрытия 1 или 3 блистера; в каждой пачке также содержится инструкция по применению Тагриссо).

В 1 покрытой пленочной оболочкой таблетке содержатся:

• действующее вещество: осимертиниба мезилат – 47,7 или 95,4 мг, что эквивалентно 40 или 80 мг осимертиниба соответственно;
• вспомогательные компоненты: натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, гипролоза с низкой степенью замещения;
• пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), тальк.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тагриссо – противоопухолевый препарат, действующим веществом которого является осимертиниб – необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Результаты исследований in vitro продемонстрировали фармакодинамическую эффективность осимертиниба во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию Т790М, связанную с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы. Высокая активность и ингибирующее действие осимертиниба вызывают подавление клеточного роста [по отношению к фосфорилированному EGFR кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) составляют 6–54 нмоль]. Вместе с тем в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR, наблюдается значительно меньшая активность (по отношению к фосфорилированному EGFR кажущиеся IC₅₀ 480–1800 нмоль). In vivo прием осимертиниба внутрь способствует уменьшению размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика

После перорального приема Тагриссо максимальная концентрация (С_mах) осимертиниба в плазме достигается в течение периода длительностью от 3 до 24 часов. Абсолютная биодоступность не установлена. Одновременный прием пищи на биодоступность осимертиниба в дозе 80 мг клинически значимого влияния не оказывает. Экспозиция осимертиниба не нарушается при повышении кислотности желудочного сока. В диапазоне доз от 20 до 240 мг увеличение значений С_mах и AUC (площадь под кривой зависимости плазменной концентрации вещества от времени) происходит пропорционально принятой дозе. Ежедневное применение Тагриссо один раз в день вызывает приблизительно трехкратное накопление осимертиниба с достижением равновесного состояния к 15 дню терапии. Плазменные концентрации в равновесном состоянии поддерживаются в диапазоне кратном 1,6 в течение 24 часов (интервал между дозами).

Кажущийся объем распределения – 986 л, что указывает на значительное распределение в тканях. Выраженная связь с белками плазмы предполагается, так как вследствие нестабильности связывание точному измерению не поддается. Осимертиниб способен образовывать ковалентную связь с сывороточным альбумином человека и крысы, белками плазмы крысы и человека, гепатоцитами человека.

Метаболизм осимертиниба осуществляется преимущественно с участием изоферментов цитохрома CYP3A5 и в меньшей степени CYP3A4. Предполагается, что могут иметь место альтернативные пути метаболизма. Основные пути метаболизма осимертиниба – окисление и деалкилирование, в результате которых в плазме человека выявляются два фармакологически активных метаболита: AZ7550, продемонстрировавший сходный с осимертинибом фармакологический профиль, и AZ5104, обладающий большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR. После приема Тагриссо в плазме крови пациентов оба метаболита появляются медленно, приблизительно в течение 24 часов.

В плазме крови осимертиниб в неизмененном виде составляет 0,8%, в виде метаболита AZ7550 – 0,08%, AZ5104 – 0,07% общей радиоактивности, вместе с тем для основной доли радиоактивности характерна ковалентная связь с белками плазмы крови.

В образцах мочи и кала человека обнаруживается не менее 12 соединений, на долю 5 из них приходится более 1% принятой дозы: неизмененный осимертиниб составляет приблизительно 1,9%, AZ5104 – 6,6%, AZ7550 – 2,7%, аддукт цистеинила (М21) – 1,5%, неизвестный метаболит (М25) – 1,9%.

В клинически значимых концентрациях осимертиниб является конкурентным ингибитором изоферментов CYP3А4 и CYP3A5, но не CYP1A2, 2А6, 2D6, 2Е1, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19. Не подавляет в печени гены UGT1A1 и UGT2B7. В кишечнике возможно подавление активности UGT1A1, клиническое значение данного процесса неизвестно.

Кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,2 л/час.

Период полувыведения (T_½) – около 48 часов.

После однократного приема 20 мг осимертиниба через кишечник выводится до 67,8% принятой дозы, из них примерно 1,2% в неизмененном виде. Почками экскретируется 14,2%, в неизмененном виде – 0,8%.

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, в клинически значимых концентрациях не подавляет МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1ВЗ, ОАТР1В1. Но полностью исключить взаимодействие с субстратами МАТЕ1 или ОСТ2 нельзя.

Осимертиниб является субстратом гликопротеина P (Pgp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но в клинически значимых дозах его взаимодействие с активными веществами других лекарственных средств маловероятно.

Анализ исследований популяционной фармакокинетики, в котором приняли участие 778 человек, показал, что вес пациента, возраст (диапазон от 21 до 89 лет), пол, этническая принадлежность или курение на рассчитанную равновесную экспозицию (AUC_SS) клинически значимого влияния не оказывают.

При нарушении функции печени может увеличиться экспозиция осимертиниба. На его фармакокинетические параметры оказывает влияние сывороточный альбумин, связь между маркерами функции печени, такими как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин, и экспозицией осимертиниба отсутствует. Клинические исследования не охватывали пациентов с активностью ACT или АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза.

Кроме этого, не изучена фармакокинетика препарата при повышении активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз от ВГН на фоне опухолевого поражения печени и превышении уровня концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза от ВГН. При легкой степени нарушений и нормальной функции печени наблюдается схожесть экспозиции осимертиниба.

При легкой степени нарушений функции почек с клиренсом креатинина (КК) 60–90 мл/мин, средней (КК 30–60 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15–30 мл/мин) экспозиция осимертиниба не меняется. Влияние препарата при КК менее 15 мл/мин не установлено.

Показания к применению

Применение Тагриссо показано для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая степень нарушения функции почек, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая больных на гемодиализе;
• средняя и тяжелая степень нарушения функции печени;
• одновременное применение препаратов зверобоя продырявленного;
• сопутствующая терапия мощными индукторами CYP3A (включая фенитоин, рифампицин, карбамазепин);
• возраст до 18 лет;
• период беременности;
• беременность и грудное вскармливание;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять Тагриссо пациентам с интерстициальным заболеванием легких, удлинением интервала QTc, при сочетании с умеренными индукторами CYP3A4 (включая бозентан, модафинил, эфавиренз, этравирин).

Тагриссо, инструкция по применению: способ и дозировка

Применение препарата Тагриссо должен контролировать врач, имеющий опыт лечения противоопухолевыми лекарственными средствами.

Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком (нельзя допускать повреждения пленочной оболочки), запивая достаточным количеством воды, всегда в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. При случайном пропуске очередной дозы Тагриссо пропущенную таблетку можно принять, если период до приема следующей дозы составляет 12 часов и более.

При трудностях с проглатыванием таблетки ее можно принимать после растворения в 50 мл негазированной воды. Использовать для диспергирования другие жидкости нельзя! Целую (не измельченную) таблетку опускают в воду и помешивают до полного растворения, полученную суспензию тут же выпивают. К остаткам в стакане дополнительно наливают 100 мл воды и тоже выпивают.

Тагриссо в виде суспензии при необходимости можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае таблетку диспергируют в 15 мл воды, к остаткам препарата добавляют еще 15 мл воды. Полученную суспензию в объеме 30 мл вводят в соответствии с требованиями инструкции производителя назогастрального зонда и промывают зонд соответствующим количеством воды. Готовую суспензию и растворенные остатки следует ввести пациенту в течение 0,5 часа от момента погружения таблетки в воду.

Рекомендованное дозирование: 80 мг 1 раз в день ежедневно. Лечение носит продолжительный характер, его прекращают при развитии неприемлемой токсичности или наступлении прогрессирования заболевания.

При индивидуальной непереносимости препарата и развитии нежелательных реакций показано временное прекращение приема таблеток и/или понижение дозы осимертиниба до 40 мг 1 раз в день.

В случае развития нежелательных реакций коррекцию дозы Тагриссо производят с учетом органа-мишени и конкретного побочного действия:

• пневмонит или интерстициальная болезнь легких: требуется прекращение терапии препаратом;
• удлинение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) более 500 мсек, отмеченное как минимум двукратно (при повторных регистрациях ЭКГ): временная отмена Тагриссо. После достижения длительности интервала QTc менее 481 мсек или исходного значения QTc, если оно составляло не менее 481 мсек, лечение возобновляют с приема препарата в дозе 40 мг;
• удлинение интервала QTc, сопровождающееся симптомами серьезной аритмии: требуется отмена терапии;
• третья степень любой нежелательной реакции и выше: прекращение применения таблеток на период до 21 дня. Если за этот период степень возникшего побочного действия снизилась до 0–2 степени, лечение можно возобновить, используя прежнюю дозу (80 мг) или сниженную (40 мг). Если степень нежелательного явления за 21 день перерыва не снизилась до второй степени и ниже, терапию Тагриссо следует полностью прекратить.

При легкой степени нарушения функции печени (уровень общего билирубина не превышает ВГН, а активность ACT превышает ВГН, или уровень содержания общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5 раза при любом значении активности ACT) коррекция дозы требуется.

При легкой и средней степени тяжести нарушений функции почек корректировать дозу осимертиниба нет необходимости.

Побочные действия

Нежелательные явления со стороны систем и органов (классифицированы следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100):

• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – интерстициальная болезнь легких, в том числе с летальным исходом;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, стоматит;
• со стороны органа зрения: нечасто – кератит, точечный кератит, эпителиальный дефект роговицы, эрозия роговицы, порок роговицы;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожный зуд (включая зуд век, генерализованный зуд), сыпь (включая генерализованную сыпь, эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, фолликулит, акне, акнеформный дерматит, эритему, дерматит), сухость кожи (включая трещины на коже, ксеродермию, экзему), паронихия (включая изменение цвета ногтей, заболевание ногтевого ложа, воспаление и/или болезненность ногтевого ложа, заболевание ногтей, дистрофию ногтей, инфекцию ногтей, онихоклазию, онихолизис, бугристость ногтей, онихомадезис);
• лабораторные и инструментальные исследования: очень часто – уменьшение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов; нечасто – удлинение интервала QTc более 500 мсек.

Передозировка

Симптомы: на фоне приема повышенной дозы осимертиниба (160 или 240 мг в сутки) возможно усугубление тяжести таких типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений, как диарея и кожная сыпь.

Лечение: специфические рекомендации по лечению передозировки Тагриссо отсутствуют. Следует приостановить прием таблеток, при необходимости показано назначение симптоматической терапии.

Особые указания

Назначение препарата Тагриссо пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого следует производить только после подтверждения мутации Т790М в гене EGFR. Для ее определения следует использовать только чувствительный, надежный и обоснованный метод исследования – валидированный тест.

Статус мутации Т790М определяют в ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) опухоли, выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови. Если тестирование плазмы крови показало отрицательный результат, то для исключения ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК рекомендуется провести дополнительный тест по определению мутации в ткани опухоли. Показанием для применения Тагриссо является выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови.

Результаты клинических исследований указывают на возможность развития тяжелых, угрожающих жизни и летальных случаев интерстициальной болезни легких или пневмонита. В большинстве случаев состояние пациентов улучшалось при прекращении терапии. Отсутствует опыт применения Тагриссо у больных с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких, включая анамнез. Поэтому для исключения интерстициальной болезни легких рекомендуется очень внимательно оценивать пациентов с острым развитием и/или ухудшением таких легочных симптомов, как одышка, повышение температуры тела, кашель. На период уточнения этих симптомов терапию следует приостановить, а в случае диагностирования интерстициальной болезни легких – полностью прекратить.

Следует избегать применения Тагриссо при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или принимающих препараты, удлиняющие интервал QTc, следует сопровождать периодическим определением концентрации электролитов и проведением ЭКГ. Если при повторных регистрациях ЭКГ значения интервала QTc превышают 500 мсек, терапию необходимо приостановить до уменьшения длительности интервала QTc меньше 481 мсек или до исходного значения, если оно составляло не менее 481 мсек. Возобновлять терапию следует с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT диагностируется развитие желудочковой тахикардии по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки тяжелого нарушения ритма сердца, терапию Тагриссо следует отменить.

До начала лечения и на фоне терапии осимертинибом следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы у пациентов с факторами риска заболеваний сердца или сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на фракцию выброса левого желудочка, и у больных со значимыми кардиологическими симптомами, возникающими в ходе лечения.

В связи с наличием случаев развития кератита рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу при появлении светочувствительности, слезотечения, острого воспаления глаз, сопровождающегося болью в глазах и/или их покраснением, нечеткости зрения на фоне приема таблеток.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Применение Тагриссо не влияет на способность пациента к управлению транспортными средствами и сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Тагриссо в период вынашивания и кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции в связи с тем, что экспозиция гормональных противозачаточных средств может быть снижена. Избегать зачатия следует в течение всего периода терапии и в течение не менее двух месяцев после отмены препарата у женщин и четырех месяцев – у мужчин.

Результаты исследований осимертиниба на животных указывают на влияние препарата на мужские и женские репродуктивные органы, снижающее фертильность человека.

Применение в детском возрасте

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения Тагриссо у детей и подростков противопоказано назначение препарата для лечения пациентов в возрасте моложе 18 лет.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение Тагриссо для лечения пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, включая больных на гемодиализе.

При легкой и средней степени тяжести нарушений функции почек корректировать дозу осимертиниба нет необходимости.

При нарушениях функции печени

Противопоказано назначение Тагриссо при средней и тяжелой степени нарушения функции печени.

При легкой степени нарушения функции печени (уровень общего билирубина не превышает ВГН, а активность ACT превышает ВГН, или уровень содержания общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5 раза при любом значении активности ACT) коррекция дозы требуется.

Применение в пожилом возрасте

Следует учитывать, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше развитие нежелательных явлений (включая реакции 3 степени и выше), требующих приостановки терапии или отмены Тагриссо, возникает чаще, чем у более молодых больных.

Типы нежелательных реакций и терапевтическая эффективность Тагриссо у пациентов пожилого возраста не отличаются от таковых у более молодых пациентов.

Лекарственное взаимодействие

• итраконазол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в день: клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба не оказывает;
• рифампицин, фенитоин, карбамазепин (мощные индукторы CYP3A): вызывают клинически значимое понижение AUC осимертиниба в равновесном состоянии и экспозиции метаболита AZ5104, поэтому сочетание с указанными средствами противопоказано;
• бозентан, модафинил, эфавиренз, этравирин (умеренные индукторы CYP3A4): рекомендуется избегать их назначения из-за существующего риска понижения экспозиции осимертиниба; при необходимости сочетанного применения следует соблюдать осторожность;
• омепразол и прочие лекарственные средства, изменяющие кислотность желудочного сока: не вызывают клинически значимого изменения экспозиции осимертиниба, поэтому ограничивать дозу их приема не следует;
• розувастатин (чувствительный субстрат BCRP): повышает свою экспозицию, в связи с чем для своевременного определения симптомов нарушения переносимости требуется тщательное наблюдение за больными, которые принимают розувастатин и другие средства с узким терапевтическим индексом, распределение которых зависит от BCRP;
• симвастатин (чувствительный субстрат CYP3A4): возможно снижение AUC и C_max симвастатина; данные изменения незначительны и клинически значимого влияния не оказывают;
• гормональные контрацептивы: существует риск снижения их противозачаточного эффекта.

Аналоги

Аналогами Тагриссо являются: Албитиниб, Афинитор, Босулиф, Варгатеф, Вотриент, Генфатиниб, Гефитиниб, Гиотриф, Гистамель, Глемихиб, Гливек, Дазатиниб-Натив, Джакави, Иглиб, Тайверб, Тарлениб и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тагриссо

Отзывы о Тагриссо пациентов, принимавших препарат, в настоящее время отсутствуют.

Цена на Тагриссо в аптеках

Цена на Тагриссо за упаковку, содержащую 30 таблеток в дозе 80 мг, может составлять от 555 000 руб.