Тафинлар

Тафинлар – противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы.

Форма выпуска и состав

Тафинлар выпускают в форме капсул: твердые, непрозрачные, внутри капсул находится порошок от почти белого до белого цвета:

• дозировка 50 мг: размер №2, темно-красного цвета, черными чернилами на крышечке нанесена надпись GS TEW, на корпусе – 50 mg;
• дозировка 75 мг: размер №1, темно-розового цвета, на крышечке на крышечке нанесена надпись GS LHF, на корпусе – 75 mg.

Упаковка: по 28 шт. или 120 шт. в полиэтиленовых флаконах, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Тафинлара.

В 1 капсуле содержится:

• действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный – 59,25 мг или 88,88 мг, что соответствует содержанию 50 мг или 75 мг дабрафениба;
• вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
• оболочка капсулы размер №1: Непрозрачный розовый (Opaque Pink), гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид красный;
• оболочка капсулы размер №2: Шведский оранжевый (Swedish Orange), гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид красный;
• чернила S-1-17822 или S-1-17823: шеллак, пропиленгликоль, бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный, аммиак водный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тафинлар – противоопухолевый препарат. Его активное вещество – дабрафениб, является мощным селективным ингибитором RAF-киназ, конкурирующим с АТФ (аденозинтрифосфорной кислотой).

Фармакодинамика дабрафениба при монотерапии

При монотерапии Тафинларом ингибирующая концентрация IC₅₀ (концентрация полумаксимального ингибирования) дабрафениба для изоферментов составляет: BRAF^V600E – 0,65 нмоль/л; BRAF^V600K – 0,5 нмоль/л; BRAF^V600D – 1,84 нмоль/л.

Онкогенные мутации кодирующего белок гена BRAF вызывают конститутивную активацию пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляцию роста опухолевых клеток. Высокая частота мутации гена BRAF выявляется при меланоме (около 50% случаев) и других специфических новообразованиях. Наиболее часто у больных раком наблюдается мутация генов BRAF^V600E и BRAF^V600K, она составляет 95% от мутаций гена BRAF. Мутации BRAF^V600D, BRAF^V600G и BRAF^V600R выявляются в редких случаях. Ингибирующая активность дабрафениба проявляется в отношении изоферментов CRAF и BRAF дикого типа, его IС₅₀ составляет 5 нмоль/л и 3,2 нмоль/л, соответственно. Тафинлар ингибирует рост клеток немелкоклеточного рака легкого, которые несут мутацию гена BRAF^V600, в условиях in vitro и in vivo в ксенотрансплантатах моделей меланомы.

Фармакодинамика дабрафениба при комбинированном применении с траметинибом

Траметиниб – это высокоселективный обратимый аллостерический ингибитор активации митоген-активируемых киназ 1 и 2 (МЕК1 и МЕК2), которые регулируются внеклеточным сигналом. Белки МЕК представляют собой компоненты сигнального пути киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK).

Использование Тафинлара в комбинации с траметинибом вызывает одновременное ингибирование BRAF и MEK – двух киназ этого сигнального пути. Что позволяет достичь дублированного угнетения передачи пролиферативного сигнала и аддитивного синергичного влияния препаратов в клеточных линиях меланомы, а также немелкоклеточного рака легкого с мутацией BRAF. В дополнение, на фоне сочетанной терапии с траметинибом замедляется формирование резистентности в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию гена BRAF^V600.

По результатам исследований in vitro и в опытах на животных было выявлено, что дабрафениб ингибирует фосфорилированную ERK-киназу (нижележащий фармакодинамический маркер) в клетках меланомы, являющихся носителем мутации BRAF^V600. У больных с меланомой мутации BRAF^V600 дабрафениб угнетает активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к начальному показателю.

Удлинение интервала QT

Проводились специализированные исследования для оценки потенциального влияния многократного приема дабрафениба на удлинение интервала QT. 32 пациента с опухолями с мутацией гена BRAF^V600 дважды в сутки принимали дабрафениб в дозе 300 мг (превышающей терапевтическую). При этом не наблюдалось клинически значимого влияния дабрафениба или его метаболитов на удлинение интервала QTc - корригированной относительно частоты сердечных сокращений (ЧСС) величины интервала QT.

У 3% пациентов, получавших дабрафениб наблюдалось максимальное, более 60 мс, удлинение интервала QTc, в т. ч. один эпизод с увеличением более чем на 500 мс от общего показания в популяции.

В ходе исследования III фазы MEK115306 у больных, принимавших траметиниб в комплексной терапии с дабрафенибом, не зафиксировано ни одного случая удлинения интервала QT, скорректированного по QTc(B) (формуле Базетта), более 500 мс. Удлинение QTc(B) выше 60 мс от исходного уровня отмечалось менее чем в 1% случаев (у 3 пациентов из 209).

При изучении влияния траметиниба в комбинации с дабрафенибом на пациентов с III фазой MEK116513 у 4 из них (1%) было зарегистрировано удлинение QTc(B) 3 степени – более 500 мс, у 2 (0,5%) отмечено удлинение QTc(B) 3 степени – более 500 мс, что также являлось удлинением больше чем на 60 мс от исходного показателя.

Фармакокинетика

При пероральном применении дабрафениб активно абсорбируется. Его максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается в среднем через 2 часа. Абсолютная биодоступность может составлять в среднем 95%. На фоне регулярного применения 2 раза в день увеличение экспозиции дабрафениба AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») и в меньшей степени C_max зависят от принятой дозы. Считается, что некоторое снижение экспозиции при многократном применении может быть обусловлено индукцией собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC после 18 дней терапии составило 0,73. После приема Тафинлара в дозе 150 мг 2 раза в день среднее геометрическое C_max составило 1478 нг/мл, AUC_0–τ – 4341 нг × час/мл, концентрация вещества перед приемом дозы (Cτ) – 26 нг/мл. При одновременном приеме пищи его биодоступность снижается, замедляется всасывание, уменьшается на 51% C_max и на 31% AUC (по сравнению с приемом натощак).

Связывание с белками плазмы крови составляет 99,7%, кажущийся объем распределения (V_d) – 70,3 л.

In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). При пероральном применении биодоступность и выведение дабрафениба незначительно подвергается влиянию данных переносчиков, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Метаболизируется дабрафениб в несколько этапов. На первом этапе с участием изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 образуется гидроксидабрафениб, который с помощью изофермента CYP3A4 окисляется до карбоксидабрафениба. Карбоксидабрафениб в результате неферментативного декарбоксилирования биотрансформируется в дезметилдабрафениб, который окисляется изоферментом CYP3A4. Карбоксидабрафениб выделяется в желчь и мочу. Образование и реабсорбция дезметилдабрафениба может происходить и в кишечнике.

Конечный период полувыведения (T_1/2) гидроксидабрафениба составляет 10 часов, карбоксидабрафениба и дезметилдабрафениба – от 21 до 22 часов. В реализации клинической эффективности дабрафениба важную роль играет активность гидроксидабрафениба и дезметилдабрафениба, роль карбоксидабрафениба незначительна.

В связи с удлинением терминальной фазы конечный T_1/2 дабрафениба составляет 8 часов, его клиренс после однократного применения равен 17 л/ч, после 14 дней приема 2 раза в день – 34,4 л/ч. Выводится дабрафениб в основном через кишечник (71% принятой дозы), через почки – 23%.

При легкой степени нарушения функции печени вследствие перорального приема дабрафениба его клиренс не отличается в значительной степени от такового у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме этого, легкая степень нарушения функции печени на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме значительного влияния не оказывает. При средней и тяжелой степени нарушения функции печени Тафинлар следует применять с осторожностью.

При приеме препарата внутрь легкая и средняя степень нарушения функции почек с клиренсом креатинина (КК) от 30 до 89 мл/мин оказывает слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба, а также на плазменные концентрации гидроксидабрафениба, карбоксидабрафениба и дезметилдабрафениба. Влияние Тафинлара на состояние пациентов с тяжелой степенью нарушения почечной функции не установлено.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на отсутствие значительного влияния возраста больного на фармакокинетику дабрафениба. У пациентов в возрасте 75 лет и старше прогнозируется более высокая плазменная концентрация карбоксидабрафениба и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%). Безопасность и эффективность применения Тафинлара у лиц моложе 18 лет не установлена.

При пероральном применении влияние веса тела и пола пациента на такие фармакокинетические показатели, как клиренс дабрафениба, объем распределения и распределительный клиренс не расцениваются как клинически значимые.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику дабрафениба не установлено.

В результате комбинированного многократного приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в день происходит увеличение C_max дабрафениба на 16% и AUC – на 23%. Биодоступность траметиниба уменьшается незначительно, его AUC становится ниже на 12%. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Показания к применению

Применение Тафинлара показано при лечении следующих онкологических заболеваний, обусловленных мутацией гена BRAF^V600:

• нерезектабельная или метастатическая меланома (монотерапия/комбинация с траметинибом);
• адъювантная терапия после тотальной резекции меланомы III стадии (комбинация с траметинибом);
• распространенный немелкоклеточный рак легкого (монотерапия/комбинация с траметинибом).

Противопоказания

Абсолютные:

• меланома или немелкоклеточный рак легкого с мутацией гена BRAF дикого типа;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется применять капсулы Тафинлар для лечения пациентов с выраженными нарушениями функции почек, средней и тяжелой степенью нарушений функции печени, при сопутствующей терапии лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 или субстратами полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Тафинлар, инструкция по применению: способ и дозировка

Проводить лечение Тафинларом должен врач с опытом применения противоопухолевых средств.

Капсулы принимают внутрь за 1 час до еды или через 2 часа после приема пищи. Между приемом каждой дозы следует соблюдать интервал 12 часов. При случайном пропуске приема очередной дозы пропущенную дозу можно принять, только если до приема следующей дозы остается более 6 часов. При лечении препаратом в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать регулярно одновременно с приемом утренней или вечерней дозы дабрафениба.

Применение Тафинлара необходимо начинать только после соответствующего подтверждения мутации гена BRAF ^V600 у каждого пациента путем одобренного или валидированного теста.

Рекомендованное дозирование: монотерапия или в сочетании с траметинибом – по 150 мг дабрафениба 2 раза в день (суммарная суточная доза 300 мг). Продолжительность лечения определяется клинической эффективностью Тафинлара.

При возникновении токсической реакции или других побочных явлений, кроме плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) или нового очага первичной меланомы, может потребоваться снижение дозы, прерывание терапии или полное прекращение лечения препаратом.

При уменьшении суточной дозы дабрафениба необходимо руководствоваться следующей схемой:

• начальная доза: 300 мг (по 150 мг 2 раз/сут);
• первое уменьшение дозы: 200 мг (по 100 мг 2 раз/сут);
• второе уменьшение дозы: 150 мг (по 75 мг 2 раз/сут);
• третье уменьшение дозы: 100 мг (по 50 мг 2 раз/сут).

Снижение дозы меньше 100 мг (по 50 мг 2 раз/сут) не рекомендуется.

Необходимость коррекции дозы Тафинлара определяют путем оценивания степени тяжести нежелательных реакций по шкале СТС-АЕ (Стандартные критерии оценки нежелательных реакций), версия 4.

Рекомендуемая схема по коррекции дозы дабрафениба:

• нежелательные токсические реакции 1 или 2 степени тяжести (переносимые): лечение продолжают, контролируя состояние пациента в соответствии с клиническими показаниями;
• нежелательные токсические реакции 2 (непереносимые) или 3 степени тяжести: показан перерыв в применении препарата на период пока нежелательные явления не станут соответствовать 0–1 степени. Возобновлять терапию следует с дозы, уменьшенной на 1 уровень;
• нежелательные токсические реакции 4 степени тяжести: прием Тафинлара прекращают или прерывают на период, пока состояние пациента не восстановится, и будет соответствовать 0–1 степени тяжести токсических реакций. После вынужденного перерыва терапию начинают с дозы, уменьшенной на 1 уровень.

После успешного преодоления нежелательного явления возможно поэтапное увеличение дозы, которое проводят в порядке, обратном уменьшению дозы.

Если при терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом возникли такие побочные реакции, как лихорадка и увеит необходимо принять соответствующие меры:

• лихорадка (повышение температуры тела выше 38,5 °C): при ее появлении в период монотерапии Тафинларом или лечения в сочетании с траметинибом прием препарата следует прервать, а терапию траметинибом продолжить в прежней дозе. Больному назначают жаропонижающие средства (ибупрофен, ацетаминофен или парацетамол) и проводят обследование на предмет выявления признаков и симптомов инфекции. После нормализации температуры тела прием препарата в той же дозе можно возобновить в сочетании с профилактическим приемом жаропонижающих средств. Снижение дозы Тафинлара на один уровень показано в тех случаях, когда развитие лихорадки повторяется и/или она сопровождается такими тяжелыми симптомами, как обезвоживание, артериальная гипотензия, почечная недостаточность. При неэффективности жаропонижающих средств показано назначение пероральных глюкокортикостероидов;
• увеит: при его развитии коррекцию дозы Тафинлара не производят, если удается контролировать симптомы воспалительного процесса применением офтальмологических препаратов для местного применения. Прием капсул прерывают при отсутствии клинического ответа на проводимую терапию увеита на период купирования воспалительного процесса. Противоопухолевую терапию возобновляют в уменьшенной на один уровень дозе дабрафениба, изменение дозы траметиниба не требуется.

Если на фоне комбинированной терапии с траметинибом возникли любые другие токсические реакции, учитывая степень тяжести состояния больного необходимо снизить дозу сразу двух препаратов, прервать или полностью прекратить комбинированное лечение.

Для пациентов в возрасте старше 65 лет, при легкой и средней степени нарушения функции почек или нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется.

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных с выраженным нарушением функции почек и/или нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Побочные действия

Нежелательные реакции, установленные в ходе клинического исследования с участием 578 лиц с меланомой, принимающих Тафинлар в виде монотерапии в течение более 6 месяцев:

• новообразования (включая кисты и полипы) доброкачественного, злокачественного и неуточненного характера: очень часто – папиллома; часто – мягкая бородавка (акрохордон), себорейный кератоз, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточная карцинома; нечасто – образование нового очага первичной меланомы;
• со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• инфекционные и паразитарные патологии: часто – назофарингит;
• со стороны обмена веществ и питания: очень часто – понижение аппетита; часто – гипергликемия, гипофосфатемия;
• со стороны нервной системы: очень часто – головная боль;
• со стороны органа зрения: нечасто – увеит;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – запор; нечасто – панкреатит;
• со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь, гиперкератоз, ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция; часто – сухость кожи, зуд, эритема, поражение кожи, реакции фотосенсибилизации, актинический кератоз; нечасто – панникулит;
• со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – боль в конечностях, артралгия, миалгия;
• со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;
• общие расстройства: очень часто – повышенная утомляемость, лихорадка, астения, озноб; часто – гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты, установленные в ходе клинического исследования с участием 1076 больных (из них 82 пациента с распространенным немелкоклеточным раком легкого), принимающих Тафинлар в виде комбинированной терапии с траметинибом:

• инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит; часто – инфекция мочевыводящих путей, фолликулит, целлюлит, пустулезная сыпь, паронихия;
• новообразования (включая кисты и полипы) доброкачественного, злокачественного и неуточненного характера: часто – плоскоклеточный рак кожи (включая болезнь/дерматоз Боуэна, кератоакантому), папиллома (включая папиллому кожи), себорейный кератоз; нечасто – акрохордон, новый очаг первичной меланомы (включая злокачественную меланому, метастатическую злокачественную меланому, поверхностную распространяющуюся меланому III стадии);
• со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – зуд, сыпь, сухость кожи, эритема; часто – актинический кератоз, акнеформный дерматит, ночная потливость, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперкератоз, поражение кожи, панникулит, гипергидроз, реакции фотосенсибилизации, поверхностные трещины на коже;
• со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• со стороны обмена веществ и питания: очень часто – понижение аппетита; часто – гипонатриемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание;
• со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, головная боль;
• со стороны органа зрения: часто – нарушение зрения, увеит, нечеткость зрения; нечасто – отслоение сетчатки, хориоретинопатия, периорбитальный отек;
• со стороны сердца: часто – понижение фракции выброса; нечасто – брадикардия; частота не установлена – миокардит;
• со стороны сосудов: очень часто – кровоизлияния различной локализации (включая внутричерепное кровоизлияние, кровотечения с летальным исходом), артериальная гипертензия; часто – лимфатический отек, артериальная гипотензия;
• со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка; нечасто – пневмонит;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диарея, боль в верхней и нижней части живота, тошнота, рвота; часто – стоматит, сухость во рту; нечасто – колит, панкреатит; редко – перфорация органов желудочно-кишечного тракта;
• со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – боли в конечностях, спазмы мышц, скованность мышц, артралгия, миалгия;
• со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нефрит, почечная недостаточность;
• общие расстройства: очень часто – озноб, лихорадка, повышенная утомляемость, астения, периферический отек, гриппоподобные патологии; часто – отек лица, воспаление слизистых оболочек;
• лабораторные показатели: очень часто – повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы; часто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы.

Передозировка

На сегодня данные о передозировке дабрафениба ограничены, максимальная доза, получаемая пациентами в рамках клинических исследований – 600 мг (300 мг 2 раз/сут). Симптомы передозировки не установлены.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае развития нежелательных явлений назначают симптоматическую и поддерживающую терапию, соответствующую клиническим проявлениям. Требуется немедленная отмена препарата.

Особые указания

Перед началом применения препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом также следует ознакомится с полной инструкцией по медицинскому применению последнего.

На фоне монотерапии Тафинларом или при его сочетании с траметинибом возможно появление лихорадки и тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. Наиболее часто случаи лихорадки отмечались в ходе лечения нерезектабельной или метастатической меланомы у пациентов, получающих Тафинлар в комбинации с траметинибом. Первые эпизоды лихорадки обычно возникают в начале терапии (первый месяц), и могут сопровождаться сильной дрожью, артериальной гипотензией, обезвоживанием, в редких случаях – развитием острой почечной недостаточности. У пациентов, перенесших тяжелые эпизоды лихорадки следует контролировать показатели функции почек, включая сывороточную концентрацию креатинина. Для купирования данных состояний рекомендуется провести коррекцию дозы дабрафениба и/или приостановить лечение с одновременным назначением поддерживающей терапии.

Вероятность возникновения плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой выше при применении препарата в виде монотерапии. В ходе клинических исследований было установлено, что после начала монотерапии Тафинларом первые признаки ПКРК могут появиться через 2 месяца и отмечаться у 10% пациентов. Тогда как, при комбинированной терапии с траметинибом ПКРК отмечается только у 3% больных и период до появления первых его признаков составляет 5–8 месяцев. При лечении немелкоклеточного рака легкого ПКРК отмечался у 18% пациентов, находившихся на монотерапии препаратом, и у 2% больных, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. При появлении ПКРК на фоне применения препарата, лечение у более 90% пациентов было продолжено без изменения дозы.

Состояние кожных покровов должно быть обследовано как перед началом лечения, так и регулярно на протяжении всего курса терапии с интервалом в 2 месяца. Продолжить контроль состояния кожных покровов необходимо после окончания терапии препаратом с интервалом 2–3 месяца на протяжении следующих 6 месяцев. Диагностированный ПКРК требует проведения хирургической операции на пораженном участке без прекращения терапии дабрафенибом. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу при появлении новых очагов поражения на коже.

В связи с существующим риском развития злокачественных новообразований другой локализации, несущих мутацию генов RAS, в период применения Тафинлара и в течение 6 месяцев после его отмены пациентам следует обеспечить соответствующее наблюдение. При появлении злокачественных новообразований другой локализации вопрос о продолжении терапии препаратом решается индивидуально.

В случае появления боли в животе неустановленной этиологии необходимо провести обследование на предмет определения активности амилазы и липазы в сыворотке крови. При подтверждении развития панкреатита терапию следует приостановить, после возобновления лечения дабрафенибом больного следует тщательно наблюдать.

Перед началом применения Тафинлара, после одного месяца терапии и при каждой коррекции дозы необходимо проводить электрокардиографическое исследование (ЭКГ) и определение содержания в плазме электролитов (включая магний). Не рекомендуется начинать прием Тафинлара при поддающемся коррекции нарушении водно-электролитного баланса, синдроме удлинения интервала QT и пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT. Начинать или продолжать терапию дабрафенибом при длине интервала QTc более 500 мс не следует. Возобновить терапию в сниженной дозе можно при значении QTc меньше 500 мс, достигнутом после восстановления водно-электролитного баланса и коррекции факторов риска со стороны сердца, влияющих на удлинение интервала QT (включая застойную сердечную недостаточность и брадикардию). Лечение препаратом следует прекратить полностью при интервале QTc больше 500 мс, а также в случае увеличения от исходного значения более 60 мс.

При назначении Тафинлара пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления любых симптомов нежелательных реакций.

Лица с уже диагностированной гипергликемией или сахарным диабетом должны быть предупреждены о необходимости тщательного контроля концентрации глюкозы в сыворотке крови, и немедленного обращения к врачу в случае появления чрезмерной жажды, увеличения объема и частоты мочеиспусканий. В результатах лабораторных исследований указывается, что частота развития гипергликемии 3-й степени на фоне применения дабрафениба составляет 6%.

С осторожностью и под тщательным медицинским контролем рекомендуется применять Тафинлар у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Это связано с повышенным риском развития у данной категории больных гемолитической анемии, сопровождающейся общей слабостью, утомляемостью, мышечными судорогами, одышкой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения Тафинларом способность пациента к управлению транспортными средствами и выполнению других работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций, определяется индивидуально, с учетом общего состояния больного и профиля токсичности препарата.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Тафинлара в период вынашивания и кормления грудью.

В ходе проведения научных исследований влияния препарата на развитие плода у животных дабрафениб демонстрировал эмбриотоксическую и тератогенную эффективность. По достижении экспозиции, превышающей в 0,5 раз таковую во время применения у человека максимальной рекомендованной дозы 150 мг 2 раз/сут, при рождении у потомства отмечалось отставание развития скелета и снижение массы тела. В случае экспозиции, превышающей таковую при применении максимальной рекомендованной дозы у человека в три раза, кроме того у плода наблюдались дефекты межжелудочковой перегородки, вариации формы вилочковой железы и эмбриолетальность. Врач обязательно должен проинформировать беременную пациентку о возможном риске для развития плода.

Нет достоверных данных о влиянии дабрафениба на детей, находящихся на грудном вскармливании, а также на продукцию молока при лактации. Нельзя исключить риск негативного влияния Тафинлара на детей, получающих грудное молоко. В связи с чем необходимо предупреждать кормящих женщин о потенциальных рисках для ребенка. При назначении препарата во время лактации следует тщательно оценивать пользу грудного вскармливания для ребенка и важность терапии для матери. В случае преобладания последней грудное вскармливание прекращают.

Пациенткам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надежные барьерные методы контрацепции в течение всего периода лечения и минимум 4 месяца после его прекращения. Применение гормональных противозачаточных средств одновременно с дабрафенибом малоэффективно.

Применение в детском возрасте

Противопоказано назначать капсулы Тафинлар для лечения детей и подростков в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения препарата в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять Тафинлар при выраженном нарушении функции почек.

Коррекция дозы при легкой и средней степени нарушения функции почек не требуется.

При лечении пациентов с выраженным нарушением функции почек следует проявлять особую осторожность.

При нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять Тафинлар при средней и тяжелой степени нарушения функции печени.

При легкой степени нарушений функции печени коррекция дозы не требуется.

С особой осторожностью следует принимать капсулы при средней и тяжелой степени нарушений функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов в возрасте старше 65 лет коррекция дозы дабрафениба не требуется.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Тафинлара:

• кетоконазол, гемфиброзил, ритонавир, саквинавир, нефазодон, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, атазанавир, вориконазол, позаконазол и другие лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами ферментов CYP2C8 и CYP3A4: указанные средства способны вызывать увеличение концентрацию дабрафениба;
• рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя (индукторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4): сочетанное применение приводит к уменьшению уровня дабрафениба в крови;
• субстраты ОАТР1В1 и ОАТР1В3, включая розувастатин: следует учитывать возможное увеличение C_max и AUC субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 с узким терапевтическим индексом;
• рабепразол и другие средства, повышающие кислотность желудочного сока: не вызывают клинически значимых нарушений фармакокинетики дабрафениба;
• лекарственные средства, чувствительные к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (включая варфарин, дексаметазон, гормональные контрацептивы): возможно снижение их концентрации и потеря клинической эффективности, поэтому следует соблюдать осторожность при необходимости сопутствующей терапии такими лекарственными средствами или назначить альтернативное лечение.

Кроме этого, предполагается взаимодействие дабрафениба и его метаболитов с ниже перечисленными лекарственными средствами, но его интенсивность может иметь существенные различия: фентанил, метадон и другие анальгетики; кларитромицин, доксициклин и другие антибиотики; противоопухолевые средства, включая кабазитаксел; антикоагулянты, включая аценокумарол, варфарин; противоэпилептические средства, включая карбамазепин, вальпроевую кислоту, фенитоин, примидон; нейролептики, например, галоперидол; блокаторы кальциевых каналов, например, дилтиазем, никардипин, нифедипин, фелодипин, верапамил; дексаметазон, метилпреднизолон и другие кортикостероиды; сердечные гликозиды, например, дигоксин; противовирусные средства для лечения инфекции ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), включая ампренавир, атазанавир, делавирдин, эфавиренз, дарунавир, фосампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир, нелфинавир; диазепам, золпидем, мидазолам и другие снотворные средства; аторвастатин, симвастатин и другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4; иммунодепрессанты, включая такролимус, сиролимус, циклоспорин.

При комбинированной терапии Тафинларом и траметинибом необходимо также учесть взаимодействие траметиниба с другими одновременно применяемыми препаратами.

Аналоги

Аналогом Тафинлара является Ервой, Мекинист, Зелбораф, Кейтруда, Опдиво, Рафинлар и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тафинларе

Тафинлар, по отзывам специалистов, является перспективным препаратом целенаправленной (таргетной) терапии в адъювантной среде для меланомы, обусловленной мутацией гена BRAF^V600. Поскольку такой тип мутации наблюдается примерно у половины пациентов с меланомой, улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при терапии препаратом очень важны.

С 2016 года Тафинлар вместе с Мекинистом включили в протокол лечения меланомы стадии III и IV.

Согласно результатам исследования COMBI-AD, которые были представлены в Мадриде на конгрессе ESMO 2017 и опубликованы в наиболее широко читаемом, цитируемом и влиятельном периодическом издании по общей медицине – журнале New England Journal of Medicine, комбинированная целевая адъювантная терапия дабрафенибом и траметинибом удваивает выживаемость без рецидива у пациентов со стадией III BRAF-мутантной меланомы.

Пациенты и их родственники также отмечают, что применение Тафинлара обеспечивает положительную динамику уменьшения и разрушения метастазов.

Цена на Тафинлар в аптеках

Цена на Тафинлар за упаковку, содержащую 120 капсул, в дозировке 50 мг может составлять от 251 тыс. руб., в дозировке 75 мг – от 268 тыс. руб.