Стиварга

Стиварга – противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: светло-розовые, овальные; тиснение на одной из сторон – BAYER, на другой – «40» (28 таблеток + 1 влагопоглотитель в белом непрозрачном полиэтиленовом флаконе, укупоренном завинчивающейся крышкой с защитным блокировочным устройством против вскрытия детьми, снабженной герметизирующей вставкой; в картонной пачке 1 или 3 флакона и инструкция по применению Стиварги).

Состав на 1 таблетку:

• активный компонент: регорафениб – 40 мг;
• вспомогательные ингредиенты: кроскармеллоза натрия – 154 мг, повидон-25 – 160 мг, стеарат магния – 3,6 мг, диоксид кремния коллоидный – 2,4 мг, МКЦ (микрокристаллическая целлюлоза) – 100 мг;
• пленочная оболочка: опадрай II^TM 85G35294 розовый [оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172), макрогол/PEG 3350, лецитин, частично гидролизованный поливиниловый спирт, диоксид титана (Е171), тальк] – 12 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия регорафениба основывается на его ингибирующем действии в отношении многочисленных протеинкиназ, в т. ч. участвующих в ангиогенезе опухоли (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF и BRAF^v600E), а также содержащихся в микроокружениях опухоли (PDGFR, FGFR).

Например, регорафениб угнетает мутантную киназу KIT, являющуюся ключевым онкогенным фактором в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), благодаря чему блокируется пролиферация опухолевых клеток. По результатам доклинических исследований было установлено, что регорафениб обладает выраженным противоопухолевым действием, демонстрируемым на широком спектре опухолевых моделей (в т. ч. при гастроинтестинальных стромальных опухолях и колоректальном раке). Эффект Стиварги обусловлен его антиангиогенным и антипролиферативным влиянием. Помимо этого, регорафениб in vivo демонстрирует антиметастатическое действие. Его основные метаболиты М-2 и М-5 по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические характеристики Стиварги:

• абсорбция: после приема регорафениба в таблетках средняя относительная биодоступность по сравнению с регорафенибом в форме перорального раствора составляет 69–83%. Среднее значение максимальной плазменной концентрации (C_max) регорафениба, примерно 2,5 мг/л, достигается спустя 3–4 ч после перорального приема однократной дозы 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Наибольший уровень регорафениба и его основных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), обладающих фармакологической активностью, отмечается в случае приема Стиварги после завтрака, содержащего малое количество жиров, по сравнению с приемом таблеток после завтрака с высоким содержанием жиров, либо натощак. В сравнении с приемом препарата натощак экспозиция регорафениба при его приеме после завтрака с высоким содержанием жиров возрастает на 48%, при приеме после завтрака с низким содержанием жиров – на 36%. При приеме Стиварги после завтрака с низким содержанием жиров экспозиция активных метаболитов регорафениба (М-2 и М-5) выше, а после завтрака с высоким содержанием жиров – ниже, чем при приеме натощак;
• распределение: на фармакокинетической кривой «концентрация – время» у регорафениба и его основных метаболитов после приема Стиварги в течение 24 ч выделяются несколько пиков, что обусловлено печеночно-кишечной рециркуляцией регорафениба. In vitro с белками плазмы крови вещество демонстрирует высокую связь – на уровне 99,5%, связь с белками крови его активных метаболитов М-2 и М-5 выше и составляет 99,8% и 99,95% соответственно;
• биотрансформация: регорафениб метаболизируется в основном в печени путем окисления с участием изофермента CYP3A4, а также посредством глюкуронирования при участии фермента UGT1A9 с образованием двух основных и шести второстепенных фармакологически неактивных метаболитов. Фармакологическая активность основных циркулирующих в плазме метаболитов регорафениба (М-2 и М-5) и их стационарная концентрация в крови (C_ss) сходны с аналогичными показателями регорафениба. Под влиянием микрофлоры ЖКТ метаболиты способны восстанавливаться и подвергаться гидролизу, после чего возможна повторная абсорбция неконъюгированного препарата и его метаболитов, т. н. печеночно-кишечная рециркуляция;
• экскреция: после приема Стиварги внутрь период полувыведения (T_1/2) из плазмы регорафениба и активного метаболита М-2 составляет 20–30 ч. Для метаболита М-5 данный показатель составляет примерно 60 ч (диапазон от 40 до 100 ч). До 90% дозы радиоактивно меченого препарата выводится в течение 12 дней после приема: через кишечник выводится 71% (как исходное соединение – 47%, в виде метаболитов – 24%), почками в виде глюкуронидов элиминируется около 19%. Выведение глюкуронидов почками в равновесном состоянии снижается и составляет < 10%. Обнаруживаемое в кале исходное соединение может являться продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, результатом восстановления метаболита М-2 (N-оксида) либо остатком неабсорбированного препарата.

По достижении C_ss системное влияние регорафениба при приеме дозы, не превышающей 60 мг (1,5 таблетки), возрастает пропорционально, при приеме более высоких доз данная зависимость менее пропорциональна. Кумуляция вещества при достижении C_ss примерно в 2 раза выше его уровня в плазме, соответствующего T_1/2 и частоте приема Стиварги.

Прием регорафениба внутрь в дозе 160 мг (4 таблетки) обеспечивает средний показатель C_ss в плазме крови на уровне 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Плазменная корреляция C_max регорафениба и C_min регорафениба – менее 2.

Для обоих активных метаболитов (как М-2, так и М-5) характерна нелинейная кумуляция в плазме крови. Вследствие однократного приема регорафениба их концентрации намного ниже, чем у исходного соединения. При длительном применении C_ss метаболитов и регорафениба сопоставимы.

Особенности фармакокинетических параметров для различных групп пациентов:

• нарушение печеночной функции: легкая и умеренная степень печеночной недостаточности (классы А и В по классификации Чайлд – Пью) – фармакокинетические параметры регорафениба не отличаются от таковых у пациентов с нормальной функцией печени. Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд – Пью) – фармакокинетика регорафениба не изучалась. Поскольку печень играет важную роль в экскреции регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением ее функции возможно усугубление эффектов Стиварги;
• нарушение почечной функции: легкая и средняя степень почечной недостаточности – в равновесном состоянии экспозиция регорафениба и экспозиция его метаболитов М-2 и М-5 не отличаются от таковых у пациентов с нормальной функцией почек. Тяжелая либо терминальная степень почечной недостаточности – фармакокинетика регорафениба не изучалась;
• пожилой возраст: в возрастном диапазоне 29–85 лет не обнаружено влияние возраста пациента на фармакокинетику Стиварги;
• этническая принадлежность, пол: различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от расовой принадлежности и пола пациента не выявлено;
• электрофизиологические аспекты сердечной деятельности (удлинение интервала QT): у онкологических больных удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме Стиварги в дозе 160 мг (4 таблетки) не выявлено.

Показания к применению

Стиваргу рекомендуется применять для терапии метастатического колоректального рака у больных, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами. Стиваргу используют для лечения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и лечения, направленного против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Лекарственное средство назначают для терапии неоперабельных или метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей при их прогрессировании во время лечения иматинибом и сунитинибом, либо в случае непереносимости пациентом данного вида терапии.

Показан прием Стиварги при печеночно-клеточном раке у больных, которые уже проходили курс терапии сорафенибом.

Противопоказания

Абсолютные:

• печеночная недостаточность класса С (тяжелая степень) по классификации Чайлд – Пью;
• почечная недостаточность в терминальной стадии (отсутствует опыт клинического использования);
• период беременности и грудного вскармливания (лактации);
• детский и подростковый возраст младше 18 лет;
• индивидуальная гиперчувствительность к регорафенибу, а также любому другому компоненту в составе препарата.

Относительные противопоказания, при которых применять Стиваргу следует с осторожностью:

• печеночная недостаточность классов A и B (легкая и средняя степени) по классификации Чайлд – Пью;
• наличие факторов риска кровотечения, совместное применение с антикоагулянтами и другими средствами, повышающими риск кровотечений;
• ИБС (ишемическая болезнь сердца).

Стиварга, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки предназначены для приема внутрь, их следует проглатывать целиком и запивать водой.

Препарат Стиварга должен назначать только врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии.

Продолжительность курса составляет 4 недели и включает 3-недельный период приема препарата в рекомендуемой суточной дозе 160 мг (4 таблетки по 40 мг) и недельный перерыв в приеме Стиварги (на 4-й неделе от начала лечения).

Принимают таблетки ежедневно в одно и то же время за один раз, после еды, содержащей низкое (менее 30%) количество жиров.

Когда пропущен очередной прием Стиварги, таблетку необходимо принять в тот же день, как только пациент об этом вспомнит. Нельзя в один день принимать двойную дозу с целью компенсировать пропущенный прием препарата.

Если после приема препарата развивается рвота, не следует принимать дополнительную таблетку Стиварги.

Лечение рекомендуется продолжать на протяжении времени сохранения клинической эффективности препарата либо до развития неприемлемого токсического эффекта.

Максимальная терапевтическая доза регорафениба составляет 160 мг (4 таблетки). Субъективная переносимость и безопасность терапии может потребовать ее временного прекращения и/или уменьшения дозы Стиварги. На каждом этапе коррекции дозы ее снижают на 40 мг (1 таблетка), наименьшая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг.

В ходе клинических исследований значимых различий безопасности и эффективности применения регорафениба в зависимости от пола или этнической принадлежности пациента не отмечалось, следовательно, коррекции дозы Стиварги с учетом этих отличий не требуется.

Побочные действия

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях по оценке общего профиля безопасности Стиварги принимали участие более 4,8 тыс. пациентов, получавших лечение в III фазе заболевания. В группу входило 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком, 132 – с ГИСО (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и 374 – с печеночно-клеточным раком.

Наиболее частыми нежелательными эффектами (из 100 пациентов в 30 случаях и более) были астения, усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, дисфония, диарея, снижение аппетита/потребления пищи, повышение артериального давления (АД), инфекционные поражения.

Самыми серьезными нежелательными реакциями были поражения функции печени, прободение ЖКТ, кровотечения.

Нежелательные явления со стороны систем и органов человека, перечисленные ниже, отмечались при применении препарата Стиварга при клинических исследованиях (распределены по частоте регистрации в соответствии со следующей шкалой: очень часто – более 0,1; часто – 0,01–0,1; нечасто – 0,001–0,01; редко – 0,0001–0,001):

• кровь и лимфатическая система: очень часто – тромбоцитопения, анемия; часто – лейкопения;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – кровотечение¹, рост АД; нечасто – инфаркт миокарда, ИБС, гипертонический криз;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: очень часто – дисфония;
• ЖКТ: очень часто – диарея, стоматит, тошнота/рвота; часто – агевзия (дисгевзия), сухость слизистой оболочки ротовой полости, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто – прободение ЖКТ¹, свищи желудка и кишечника;
• кожа и подкожная клетчатка: очень часто – ЛПС (ладонно-подошвенный синдром), кожные высыпания, алопеция; часто – повышенная сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто – онихомикозы, мультиформная эритема; редко – синдром Стивенса – Джонсона, Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз);
• гепатобилиарная система: очень часто – гипербилирубинемия; часто – повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто – тяжелое нарушение печеночной функции^1*;
• нервная система: очень часто – цефалгия (головная боль); часто – тремор; редко – задняя обратимая энцефалопатия (синдром);
• почки и мочевыводящие пути: часто – протеинурия;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: часто – ригидность мышц;
• эндокринная система: часто – гипотиреоз;
• обмен веществ и питание: очень часто – уменьшение аппетита/потребления пищи; часто – гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – уменьшение массы тела; часто – рост активности амилазы и липазы, отклонение международного нормализованного отношения (MHO) от нормы;
• доброкачественные, злокачественные, неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы): редко – кератоакантома кожи, плоскоклеточный рак кожи;
• инфекции и инвазии: очень часто – инфекционные поражения;
• общие расстройства: очень часто – астения/общая слабость, гипертермия, боль различной локализации, воспаление слизистых оболочек.

¹В результате неблагоприятной реакции был зарегистрирован летальный исход.

^**Соответствует критериям Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

По данным клинических исследований:

• нарушения печеночной функции: печеночная дисфункция в большинстве эпизодов началась в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовалась повреждением гепатоцитов с одновременным ростом активности печеночных трансаминаз, более чем в 20 раз превышающих ВГН, и увеличением уровня билирубина. Тяжелые поражения печени с летальным исходом у получавших препарат Стиварга пациентов японской национальности наблюдались чаще, чем у больных других национальностей (около 1,5% и менее 0,1% соответственно);
• кровотечения: по результатам плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов, получавших Стиваргу, общая частота кровотечений составила 18,2%, в группе плацебо – 9,5%. В большинстве случаев кровотечения были легкой (1-я) или умеренной (2-я) степени тяжести – 15,2%. Чаще всего отмечалось носовое кровотечение – 6,1%. Летальные исходы в результате кровопотери отмечались редко – 0,7%, и были связаны преимущественно с поражением пищеварительной, дыхательной и мочеполовой систем;
• инфекционные поражения: по результатам плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов, получавших Стиваргу, чаще отмечались инфекционные заболевания, чем у испытуемых из группы плацебо (31,6% и 17,2% соответственно). Инфекции в группе, получавшей препарат, чаще были легкой (1-я) или умеренной (2-я) степени выраженности – 23% (в т. ч. инфекции мочевыводящих путей – 5,7%, назофарингит – 4%, кандидоз кожи/слизистых и системный микоз – 3,3%, пневмония – 2,6%). Частота летальных исходов вследствие развития инфекции чаще наблюдалась у пациентов, получавших Стиваргу, и составила 1% против 0,3% в группе плацебо; связаны они были, прежде всего, с инфекционным поражением дыхательной системы;
• ЛПС, или ладонно-подошвенная эритродизестезия: по результатам плацебо-контролируемых исследований III фазы суммарная частота возникновения ЛПС у больных с метастатическим колоректальным раком, получавших терапию Стиваргой, была равна 51,4%, в группе плацебо этот показатель составлял 6,5%. При гастроинтестинальных стромальных опухолях суммарная частота возникновения ЛПС у пациентов, получавших Стиваргу, составила 66,7%, а в группе плацебо – 15,2%. При печеночно клеточном раке в группе, получавшей препарат, ЛПС наблюдалась у 51,6%, в группе плацебо – у 7,3%. Большинство случаев ЛПС в группе, получавшей препарат, отмечались во время первого цикла лечения и чаще были легкой (1-я) или умеренной (2-я) степени выраженности: при метастатическом колоректальном раке – 34,3%, при гастроинтестинальных стромальных опухолях – 44,7%, при печеночно-клеточном раке – 39,3%. Частота возникновения ЛПС 3-й степени у пациентов с метастатическим колоректальным раком/гастроинтестинальными стромальными опухолями/печеночно-клеточным раком соответственно составила 17,1%/22%/12,3%;
• повышение АД: по результатам плацебо-контролируемых исследований III фазы суммарная частота случаев повышения АД у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших Стиваргу, составила 29,6%, у испытуемых из группы плацебо – 7,5%. При гастроинтестинальных стромальных опухолях общая частота случаев повышения АД у пациентов, получавших препарат, составила 60,6% против 25,8% в группе плацебо. При печеночно-клеточном раке общая частота случаев повышения АД у пациентов, получавших препарат, составила 31% против 6,2% в группе плацебо. Большая часть случаев повышения АД у пациентов, получавших Стиваргу, была зарегистрирована во время первого цикла терапии и имела легкую (1-я) и умеренную (2-я) степени тяжести: при метастатическом колоректальном раке – 20,9%, при гастроинтестинальных стромальных опухолях – 31,1%, при печеночно-клеточном раке – 15,8%. Повышение АД 3-й степени составило: при метастатическом колоректальном раке – 8,7%, при гастроинтестинальных стромальных опухолях – 27,3%, при печеночно-клеточном раке – 15,2%. Повышение АД тяжелой (4-й) степени было зарегистрировано 1 раз у больного с гастроинтестинальной стромальной опухолью;
• протеинурия: по результатам плацебо-контролируемых исследований III фазы суммарная частота случаев протеинурии, связанной с лечением, среди пациентов с метастатическим колоректальным раком составила 9,1% против 1,9% в группе плацебо. После развития протеинурии в группе, принимавшей препарат, у 35,6% пациентов, в группе плацебо – у 54,5%, состояние к исходным значениям не вернулось. При гастроинтестинальных стромальных опухолях общая частота случаев протеинурии у пациентов, получающих терапию препаратом, составила 6,8% в сравнении с 1,5% в группе плацебо;
• сердечно-сосудистые патологии: по результатам всех проводимых клинических исследований нежелательные реакции в виде нарушений со стороны сердца (всех степеней тяжести) при терапии Стиваргой чаще регистрировались у пациентов в возрасте от 75 лет и старше (N = 410), чем у больных в возрасте до 75 лет (N = 4108) – 13,7% и 6,5% соответственно;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: по результатам двух плацебо-контролируемых исследований III фазы концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше ВГН у 34,6% пациентов, получавших Стиваргу, и у 17,2% пациентов в группе плацебо. Уровень ТТГ превышающий ВГН в 4 раза был зарегистрирован у 6,5% пациентов, получавших препарат, и у 1,3% испытуемых из группы плацебо. Концентрация трийодтиронина свободного (Т3 свободного), не достигавшая нижней границы нормы, отмечалась у 29,2% пациентов в группе, получавшей препарат, и у 20,4% испытуемых – в группе плацебо. Концентрация тироксина свободного (Т4 свободного), не достигавшая нижней границы нормы, отмечалась у 8,1% пациентов в группе, получавшей препарат, и у 5,6% испытуемых – в группе плацебо. У пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга, приблизительно в 4,6% случаев развился гипотиреоз, требующий назначения заместительной гормональной терапии.

Передозировка

В клинических исследованиях пациенты принимали Стиваргу в максимальной суточной дозе 220 мг. При такой передозировке наиболее частыми нежелательными действиями были кожные реакции, диарея, дисфония, сухость слизистой оболочки ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.

Для терапии передозировки регорафениба следует немедленно прекратить прием Стиварги и начать стандартное симптоматическое лечение при условии нахождения пациента под врачебным наблюдением до стабилизации состояния.

Специфический антидот регорафениба неизвестен.

Особые указания

В суточной дозе Стиварги (4 таблетки – 160 г) содержится натрий – 2,427 ммоль (55,8 мг). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим низко- или бессолевую диету и контролирующим потребление натрия.

В суточной дозе Стиварги (4 таблетки – 160 г) содержится полученный из сои лецитин в количестве 1,68 мг.

Переносимость препарата у пациентов с печеночно-клеточным раком, проходивших ранее терапию сорафенибом (у которых она была отменена из-за токсичности или переносимости только малых доз сорафениба менее 400 мг/сутки), не определялась, поскольку полученного количества данных в ключевом плацебо-контролируемом исследовании III фазы было недостаточно.

Влияние на печень

При терапии Стиваргой часто фиксировались отклонения показателей биохимических проб функции печени [аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина]. Тяжелые нарушения показателей печеночных проб (3–4 степень тяжести) и клинически выраженные нарушения печеночной функции (в т. ч. со смертельным исходом) отмечались у небольшой части больных.

До начала терапии рекомендуется провести анализ показателей функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин). Далее на протяжении первых двух месяцев приема Стиварги необходимо контролировать печеночную функцию по меньшей мере 1 раз в 2 недели, потом – не реже 1 раза в месяц, в случае необходимости – по клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A1), он может вызывать у пациентов с синдромом Жильбера слабовыраженную непрямую (неконъюгированную) гипербилирубинемию.

В случае ухудшения показателей функции печени, связанного с терапией Стиваргой (при отсутствии других явных причин, например, механической желтухи или развития основного заболевания), требуется коррекция дозы препарата и наблюдение за состоянием пациента.

Инфекции

При терапии Стиваргой у пациентов фиксируется повышение частоты инфекционных заболеваний, некоторые из них заканчиваются летальным исходом. Ухудшение состояния больного на фоне прогрессирования инфекции требует рассмотрения вопроса о приостановке курса лечения.

Кровотечения

С приемом Стиварги связывают клинически доказанное повышение частоты случаев кровотечений, некоторые из них с летальным исходом. Пациентам с наличием факторов риска кровотечений и в случае необходимости совместного применения регорафениба с антикоагулянтами (варфарин, фенпрокумон) либо другими лекарственными средствами, повышающими риск развития кровотечений, требуется контроль показателей коагулограммы, а также общего анализа крови.

До начала терапии больным с циррозом печени необходимо проводить обследование и соответствующее стандартному подходу последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода. Появление тяжелого кровотечения, при котором необходимо экстренное медицинское вмешательство, требует рассмотрения вопроса о прекращении курса.

Прободение и свищи ЖКТ

У больных, получавших Стиваргу, фиксировали эпизоды прободения ЖКТ (вплоть до летального исхода) и образования свищей ЖКТ. Эти события связывают с наличием опухолей в брюшной полости.

При перфорации стенок ЖКТ или образовании свищей следует прекратить терапию Стиваргой.

ИБС и инфаркт миокарда

Регорафениб способствует увеличению частоты случаев ИБС и инфаркта миокарда.

Из клинических исследований были исключены больные с нестабильной стенокардией либо появлением стенокардии на протяжении 3 месяцев до начала курса, пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда (от 6 месяцев до начала курса терапии) и сердечной недостаточностью от II класса и выше по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

При ИБС требуется отслеживать клинические признаки и симптоматику ишемии миокарда, а при их возникновении прекратить терапию Стиваргой до нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении курсового приема врач должен принимать после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и потенциальных рисков в каждом отдельном случае. При сохранении клинических проявлений ишемии не следует возобновлять терапию.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES-синдром)

Случаи развития обратимой задней энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов, получавших Стиваргу. Симптомами PRES-синдрома являются судороги, головная боль, изменение сознания, нарушения зрения/корковая слепота, иногда в комбинации с артериальной гипертензией. Подтверждение диагноза требует проведения томографии головного мозга.

В случае развития PRES-синдрома лечение препаратом следует прекратить, пациенту необходим контроль АД и поддерживающая терапия.

Повышение АД

Стиварга увеличивает частоту повышения АД. До начала и во время приема препарата необходимо обеспечить регулярный контроль АД и коррекцию его повышения в соответствии с принятыми стандартами терапии.

При развитии тяжелой/стойкой артериальной гипертензии, проявляющей резистентность к проводимому адекватному антигипертензивному лечению, врач обязан временно прервать курс и/или снизить дозу регорафениба. Развитие гипертонического криза требует отмены препарата Стиварга.

Нарушения заживления ран

При необходимости проведения обширных оперативных вмешательств рекомендуется временно прекратить терапию, поскольку препараты с антиангиогенным действием могут подавлять или осложнять заживление ран.

Решение о возобновлении курса противоопухолевой терапии после хирургических вмешательств рекомендуется принимать с учетом клинической оценки адекватности заживления раны.

Кожная токсичность

Наиболее часто при приеме препарата Стиварга возникают такие нежелательные эффекты как кожная сыпь и ладонно-подошвенная эритродизестезия. Для профилактики развития токсической эритемы ладоней и ступней необходим контроль образования мозолей и использование специальных вкладышей для обуви и перчаток для рук, предотвращающих давление на подошвы и ладони. С целью лечения заболевания рекомендуется применять кератолитические кремы (например, на основе мочевины, салициловой кислоты или α-гидроксильной кислоты), которые надо наносить исключительно на пораженные участки кожи, а также увлажняющие кремы в большом количестве для облегчения симптоматики.

В случае необходимости врач может принять решение о временном прекращении лечения и/или снижении дозы Стиварги. В тяжелых или рецидивирующих случаях кожных реакций курс прекращают.

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении Стиварги отмечалось повышение частоты электролитных нарушений (в т. ч. гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипокалиемия) и нарушение метаболизма (в т. ч. рост уровня ТТГ, усиление активности амилазы). Обычно эти отклонения от нормы носят легкий или умеренный характер, не сопровождаются клиническими проявлениями. При их возникновении не требуется коррекция дозы препарата или прекращение терапии.

Во время противоопухолевой терапии с применением препарата Стиварга рекомендуется осуществлять контроль биохимических и метаболических параметров. В случае необходимости используют заместительную терапию, соответствующую принятым стандартам лечения. При устойчивых либо рецидивирующих нарушениях рассматривается возможность временного прерывания лечения или снижения дозы. В особых случаях терапию препаратом полностью прекращают.

Системная токсичность

В ходе экспериментальных исследований по результатам повторного введения дозы регорафениба мышам, крысам и собакам у них отмечались нежелательные реакции преимущественно со стороны печени, почек, пищеварительного тракта, лимфатической/кроветворной систем, щитовидной железы, эндокринной системы, репродуктивной системы, кожи. Исследование по токсичности повторных доз, продолжающееся 26 недель, у крыс выявило небольшое повышение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных (AV) клапанов сердца. Это может происходить по причине ускорения возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались в случае системных экспозиций, входящих в диапазон или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC – суммарных концентраций лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения).

Изменения со стороны зубов и костей, а также нежелательные эффекты в репродуктивной системе сильнее всего отмечались у молодых и растущих животных, что свидетельствует о потенциальном риске Стиварги для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Действие регорафениба на фертильность человека специально не изучалось. Но следует учитывать способность вещества оказывать неблагоприятное влияние на репродуктивную систему как мужчин, так и женщин.

В ходе исследований на крысах и собаках многократное применение регорафениба при экспозициях более низких, чем предполагаемые терапевтические экспозиции у человека (сравнение AUC), выявило морфологические изменения яичек, яичников и матки, которые были только частично обратимыми. В экспериментах на кроликах в случае экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека было зафиксировано эмбриотоксическое действие препарата (при сравнении AUC). Главным образом были обнаружены патологии формирования сердца, мочевыделительной системы, крупных сосудов/костей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При применении Стиварги возможны нежелательные реакции, способные влиять на быстроту психомоторных реакций и способность к усиленной концентрации внимания. В связи с этим до исчезновения данных симптомов рекомендуется избегать управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

Женщинам репродуктивного возраста важно сообщить об опасном влиянии препарата Стиварга на плод. Во время терапии и на протяжении 8 недель после приема препарата женщины и мужчины фертильного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.

Данных о применении регорафениба у беременных не имеется, но учитывая механизм его действия можно предполагать негативное влияние препарата на плод. В ходе исследований, проводимых на животных, была обнаружена репродуктивная токсичность Стиварги.

Выделяется ли регорафениб, а также его активные метаболиты с женским молоком, не установлено. В ходе исследований, проводимых на животных, было обнаружено, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Так как нельзя исключить вероятность негативного действия регорафениба на рост и развитие детей в раннем возрасте (с периода новорожденности), грудное вскармливание в период терапии Стиваргой следует прекратить.

Специальных исследований при применении регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека не проводилось. В исследованиях, проводимых на животных, наблюдалось снижение фертильности и у самцов, и у самок.

Применение в детском возрасте

Стиваргу не применяют в педиатрии, поскольку не установлены его безопасность и эффективность для детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

По данным клинических исследований установлено, что экспозиция регорафениба и его фармакологически активных метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью схожа с таковой у больных с нормальной функцией почек. Поэтому при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени коррекция дозы регорафениба не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью терминальной стадии противоопухолевая терапия с применением Стиварги не рекомендуется в связи с отсутствием достоверных данных по безопасности и эффективности ее применения.

При нарушениях функции печени

Печень играет важную роль в экскреции регорафениба.

Прием Стиварги пациентами с легким или умеренным нарушением печеночной функции должен проходить под тщательным наблюдением за состоянием пациента.

При нарушениях печеночной функции тяжелой степени, относящихся к классу С по классификации Чайлд – Пью, не рекомендуется применение Стиварги в связи с отсутствием данных исследований безопасности и эффективности у этой категории пациентов, а также возможным увеличением экспозиции препарата.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Индукторы СУР3А4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9

В исследованиях in vitro было выявлено, что метаболизм регорафениба происходит с участием ферментов цитохрома CYP3A4 и UGT1A9. Применение сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола в течение 18 дней по 400 мг в сочетании с однократным приемом на 5-й день регорафениба в дозе 160 мг приводило к повышению среднего действия (AUC) регорафениба примерно на 33% и снижению среднего действия его активных метаболитов (М-2 и М-5) примерно на 90%. Совместное применение Стиварги с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как грейпфрутовый сок, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кетоконазол, телитромицин, кларитромицин, не рекомендуется, потому что их действие на эффективность регорафениба и его активных метаболитов в стабильном состоянии не изучалось.

Не рекомендуется применять сильные ингибиторы UGT1A9, такие как дифлунизал, мефенаминовая и нифлумовая кислоты, одновременно с регорафенибом, т. к. не было изучено их действие на экспозицию регорафениба и его активных метаболитов в равновесном состоянии.

Применение сильного индуктора CYP3A4 рифампина в течение 9 дней в дозе 600 мг в сочетании с однократным приемом на 7-й день регорафениба в дозе 160 мг вызывало снижение среднего действия (AUC) регорафениба примерно на 50%, повышение среднего действия активного метаболита М-5 в 3–4 раза, изменение экспозиции метаболита М-2 при этом не отмечалось.

Другие сильные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, способны усиливать метаболизм регорафениба, их совместное применение со Стиваргой не рекомендуется. Следует подбирать лекарственные средства, не влияющие на CYP3A4 или индуцирующие его в незначительной степени.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

В исследованиях in vitro было выявлено, что регорафениб, как и его активный метаболит М-2, ингибирует глюкуронизацию под действием UGT1А1 и UGT1A9. При этом метаболит М-5 угнетает UGT1A1 исключительно в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Использование регорафениба с последующим перерывом в 5 дней перед иринотеканом приводило к росту среднего действия (AUC) SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана примерно на 44%. Отмечался также рост AUC иринотекана приблизительно на 28%. Эти показатели свидетельствуют о том, что комбинированное применение с регорафенибом способно повышать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина

Применение регорафениба в течение 14 дней в дозе 160 мг перед однократным приемом розувастатина, являющегося субстратом BCRP, в дозе 5 мг приводило к росту среднего действия (AUC) розувастатина в 3,8 раза и повышению его средней C_max (максимальной плазменной концентрации) в 4,6 раза. Комбинированное использование с регорафенибом может способствовать повышению концентрации в плазме прочих субстратов BCRP, таких как аторвастатин, метотрексат, флувастатин. При необходимости подобного сочетанного применения препаратов требуется контроль состояния пациентов для выявления признаков и симптомов повышения экспозиции к субстратам BCRP.

В ходе клинических исследований было установлено, что регорафениб не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина, вследствие чего его допускается применять совместно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин. При этом клинически значимого взаимного влияния между ними не отмечается.

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP

В исследованиях in vitro было установлено, что активные метаболиты регорафениба (М-2 и М-5) являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. В связи с этим ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина способны препятствовать экспозиции М-2 и М-5. В настоящий момент клиническая значимость полученных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоформы CYP

По результатам исследований in vitro было определено, что регорафениб в концентрациях, достигающихся in vivo в стабильном состоянии (при C_max в плазме 8,1 мкмоль), представляет собой конкурентоспособный ингибитор цитохромов CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Его ингибирующее действие in vitro в отношении CYP3A4 и CYP2C19 выражено намного слабее.

Исследовалось влияние регорафениба при его приеме в течение 14 дней в дозе 160 мг на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C9 (варфарин), CYP2C8 (росиглитазон), CYP2C19 (омепразол), CYP3A4 (мидазолам). По результатам было определено, что Стиваргу можно использовать одновременно с субстратами CYPs 2C8, 2C9, 3A4 и 2C19. Клинически значимого взаимодействия при этом между лекарственными препаратами не отмечалось.

Антибактериальные препараты

Исходя из профиля «концентрация – время» можно сделать вывод, что регорафениб и его метаболиты подвержены печеночно-кишечной циркуляции.

При совместном применении регорафениба с неомицином, слабо абсорбируемым противомикробным препаратом, применяемым с целью эрадикации флоры ЖКТ, экспозиция регорафениба не изменяется, но антибиотик может повлиять на его печеночно-кишечную циркуляцию. При сравнении фармакологической активности регорафениба как in vivo, так и in vitro было выявлено снижение экспозиции его активных метаболитов M-2 и M-5 примерно на 80%. Клиническое значение взаимодействия неомицина с регорафенибом неизвестно, но оно может являться причиной уменьшения эффективности последнего.

Фармакокинетическое взаимодействие регорафениба с иными антибиотиками не изучалось.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Вероятно, что регорафениб, как и его активные метаболиты М-2 и М-5, подвержен печеночно-кишечной циркуляции. Такие комплексообразующие соединения солей желчных кислот, как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, влияющих на абсорбцию/реабсорбцию вещества, что, вероятно, потенциально снижает его экспозицию. Клиническое значение данных возможных взаимодействий неизвестно, но способно уменьшать эффективность регорафениба.

Аналоги

Аналогами Стиварги являются: Иматиб, Иматиниб-Тева, Капрелса, Ксалкори, Вотриент, Сунитиниб-натив и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °С в оригинальной упаковке. Беречь от детей.

После первого вскрытия препарат требуется использовать в течение 7 недель.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Стиварге

Немногочисленные отзывы о Стиварге преимущественно позитивные. Оставляют их в основном родные пожилых людей, у которых прием препарата помогает значительно повысить качество жизни, купирует боль и тормозит прогресс заболевания.

В некоторых случаях указывают, что терапию пришлось прекратить из-за таких негативных побочных реакций, как кожная сыпь, тошнота, сильное повышение АД.

Цена на Стиваргу в аптеках

Ориентировочная цена Стиварги (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг, в упаковке 3 флакона по 28 таблеток) – 164 000–214 497 рублей.