Дифлюзол

Дифлюзол – антимикотический (противогрибковый) препарат с широким спектром действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Дифлюзола – капсулы для приема внутрь: (по 0,05 г или 0,1 г – по 7 шт. в упаковке; по 0,15 г – в упаковке 1 шт.).

Активное вещество – флуконазол, в 1 капсуле – 0,05 г, 0,1 г или 0,15 г.

Вспомогательные компоненты: крахмалгликолят натрия, кальция стеарат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующий компонент Дифлюзола – флуконазол – вещество, которое является противогрибковым средством из группы производных триазола, мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке гриба.

In vitro и в клинических исследованиях препарат продемонстрировал активность в отношении следующих микроорганизмов: Candida tropicalis, Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Cryptococcus neoformans. В условиях in vitro также отменена эффективность флуконазола в отношении Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida dubliniensis, однако клиническое значение этой активности пока неизвестно.

При приеме внутрь и внутривенном введении флуконазол проявляет активность при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Trichophyton spp., Microsporum spp., Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у пациентов с подавленным иммунитетом). Также установлена активность на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis (в том числе внутричерепные инфекции), Blastomyces dermatitidis.

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: количественное или качественное изменение фермента ланостерил-14-α-деметилаза (он является мишенью для флуконазола), уменьшение доступа препарата к мишени либо комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, который кодирует фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. В случае увеличения экспрессии данного гена продуцируются высокие концентрации фермента-мишени, из-за чего появляется потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости (и, следовательно, его назначаемой дозы) для подавления всех молекул фермента в клетке.

Гиперэкспрессия гена MDR (множественной лекарственной устойчивости) приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR (резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам) может приводить к развитию устойчивости к различным азолам. Для штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация определяется как промежуточная (от 16 до 32 мкг/мл), флуконазол рекомендуется применять в максимальных дозах.

Candida krusei рассматривается как резистентная к флуконазолу, механизм ее устойчивости обусловлен сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему действию Дифлюзола.

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи на всасывание вещества не влияет.

Плазменная концентрация препарата пропорциональна принятой дозе. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 0,5–1,5 часа после приема Дифлюзола натощак. Равновесная концентрация (C_ss) на уровне 90% достигается к 4–5 дню терапии при многократном приеме препарата 1 раз в сутки. Достижение 90% C_ss ко 2-му дню терапии возможно в случае приема в первый день ударной дозы (в 2 раза выше стандартной).

Флуконазол характеризуется низкой связью с белками плазмы – 11–12%. Объем распределения приближен к общему содержанию воды в организме.

Препарат хорошо проникает во все жидкости организма. Его концентрация в мокроте и слюне примерно аналогична уровню в плазме крови. При грибковом менингите концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от уровня в плазме крови.

Более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации препарата достигаются в коже – роговом слое, дерме и эпидермисе. В роговом слое флуконазол накапливается, его концентрация при приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки на 12-й день лечения – 73 мкг/г, спустя 7 дней после окончания терапии – 5,8 мкг/г; при приеме дозы 150 мг 1 раз в неделю на 7-й день лечения – 23,4 мкг/г, через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтевой пластинке после 4-месячной терапии в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла: в здоровых ногтях – 4,05 мкг/г, в пораженных ногтях – 1,8 мкг/г. Спустя 6 месяцев после окончания курса лечения препарат все еще определялся в ногтевых пластинах.

Выводится препарат преимущественно почками. Около 80% полученной дозы флуконазола в неизмененном виде обнаруживается в моче. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 30 часов. Благодаря длительности этого периода Дифлюзол можно принимать 1 раз в сутки при вагинальном кандидозе, 1 раз в неделю – по другим показаниям.

Изменения фармакологических параметров у пациентов пожилого возраста связаны, вероятно, с пониженной почечной функцией.

Показания к применению

Согласно инструкции, Дифлюзол применяется при лечении грибковых инфекций:

• Эндемический глубокий микоз;
• Криптококкоз, в том числе криптококковый менингит;
• Бронхолегочной кандидоз;
• Атрофический кандидоз полости рта, возникший вследствие ношения зубных протезов;
• Генитальный кандидоз;
• Диссеминированный кандидоз;
• Микоз кожи стоп, туловища, паховой области;
• Онихомикоз;
• Грибковый баланит;
• Кандидурия;
• Отрубевидный лишай.

Профилактический прием Дифлюзола назначают больным со злокачественными новообразованиями, принимающим цитостатические, иммуносупрессорные препараты, и при проведении лучевой терапии.

Противопоказания

• Период грудного вскармливания;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Не рекомендуется назначать при лечении детей в возрасте до 6 лет.

С осторожностью назначают Дифлюзол: при нарушении функции печени; при иммунодефицитных состояниях; в период беременности – применение возможно только по жизненно важным клиническим показаниям и если ожидаемый терапевтический эффект для матери преобладает над потенциальным вредом для плода.

Инструкция по применению Дифлюзола: способ и дозировка

Капсулы Дифлюзол принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Дозу и период лечения назначает врач индивидуально на основании клинических показаний.

Рекомендованное дозирование при лечении взрослых больных:

• Кандидоз слизистых оболочек организма, в том числе молочница: по 0,05-0,1 г 1 раз в сутки, в течение 14-30 дней;
• Криптококкоз: разовый прием – 0,4 г в первые сутки, затем по 0,2-0,4 г в сутки. Курс лечения зависит от тяжести заболевания и эффекта терапии, при лечении менингита может составлять от 6 до 8 недель;
• Микоз: по 0,05 г 1 раз в сутки или 0,15 г в неделю, курс терапии до 6 недель;
• Отрубевидный лишай: по 0,05 г 1 раз в сутки, период лечения – 2-6 недель.

Разовая доза Дифлюзола при лечении детей зависит от веса ребенка и определяется расчетным путем:

• Грибковые заболевания слизистых оболочек: по 0,003 г на 1 кг;
• Кандидоз и криптококкоз: по 0,006-0,012 г на 1 кг массы тела.

Побочные действия

Применение Дифлюзола может вызывать побочные эффекты:

• Со стороны пищеварительного тракта: проявления гепатотоксичности, рвота, метеоризм, диарея, болевой синдром;
• Со стороны нервной системы: головокружения, изменение вкусовых ощущений, судороги, головная боль;
• Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз (угнетение лейкопоэза), нейтропения;
• Возможно: аллергические реакции в виде кожного зуда, крапивницы, отека лица, анафилактического шока; аритмия; иногда – кожные высыпания, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, алопеция.

Передозировка

В случае передозировки обычно возникают диарея, тошнота, рвота. В тяжелых случаях возможны судороги. Рекомендуется промывание желудка, проведение форсированного диуреза, а также гемодиализа (3-часовой сеанс позволяет снизить плазменную концентрацию флуконазола примерно на 50%). Для устранения возникших нарушений назначают симптоматическую терапию.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (после приема внутрь дозы 8200 мг) у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, с развитием параноидального поведения и галлюцинаций. Пациент был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

Особые указания

Пациентам пожилого возраста в случае отсутствия абсолютных противопоказаний Дифлюзол назначают по стандартной схеме.

В случае регистрации повышения показателей билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) необходимо оценить целесообразность продолжения терапевтического применения препарата.

При появлении высыпаний на коже Дифлюзол следует отменить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В связи с риском возникновения головокружения и судорог на фоне применения Дифлюзола во время выполнения потенциально опасных видов деятельности следует соблюдать осторожность.

Применение при беременности и лактации

Адекватные и строго контролируемые исследования по влиянию флуконазола на беременных и кормящих грудью женщин не проводились.

В литературе описано несколько случаев формирования множественных нарушений развития у новорожденных, чьи матери в течение всего I триместра или большей его части получали флуконазол в высоких суточных дозах (400–800 мг). Были отмечены такие пороки, как волчья пасть, нарушение формирования свода черепа, нарушение развития лицевой части черепа, брахицефалия, артрогрипоз, истончение и удлинение ребер, искривления бедренных костей, врожденные пороки сердца. Доказательства связи описанных аномалий развития с применением флуконазола в низких дозах (150 мг однократно при вульвовагинальном кандидозе) в I триместре беременности отсутствуют. Прием Дифлюзола во время беременности противопоказан, за исключением случаев тяжелых и потенциально опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза от приема препарата для матери определенно выше вероятных рисков для плода.

В грудном молоке концентрация флуконазола близка к плазменной, поэтому во время лактации применение Дифлюзола не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

Из-за лекарственной формы Дифлюзола детям препарат можно назначать с возраста, когда они способны безопасно проглотить капсулу. Обычно это возможно примерно с 6 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью Дифлюзол следует применять при нарушениях функции почек.

При почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин) период полувыведения флуконазола с 30 часов увеличивается до 98 часов. В связи с этим данной категории пациентов рекомендуется уменьшение дозы препарата.

При нарушениях функции печени

При нарушениях печеночной функции Дифлюзол должен применяться с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

При отсутствии признаков нарушения почечной функции пожилым людям назначают обычную дозу для взрослых.

Лекарственное взаимодействие

Период полувыведения флуконазола сокращается при комбинации с рифампицином.

При одновременном применении Дифлюзол: повышает уровень концентрации в крови циклоспорина, цидовудина; усиливает действие дифенина, гидрохлортиазида, антикоагулянтных и гипогликемических средств.

На абсорбцию Дифлюзола не оказывает влияние принимаемая пища, сочетание с антацидами и циметидином.

Дифлюзол не влияет на эффективность пероральных противозачаточных средств.

Аналоги

Аналогами Дифлюзола являются: Дифлюкан, Дифлазон, Микосист, Майконил, Медофлюкон, Микомакс, Микофлюкан, Нофунг, Флюкостат, Флукозан, Флукозид, Флуконазол, Фунголон, Флукомицид, Флукорал, Флюкорем, Флюзак, Форкан, Фуцис, Цискан.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре от 15 до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается без рецепта.

Отзывы о Дифлюзоле

Большинство отзывов о Дифлюзоле положительные. Его характеризуют как эффективное и быстро действующее средство при молочнице: для ее лечения, как правило, достаточно всего однократного приема капсулы в дозировке 150 мг. Отмечают эффективность препарата и при лечении других микозов.

Цена на Дифлюзол в аптеках

Цена на Дифлюзол на данный момент неизвестна, поскольку препарат отсутствует в аптечной сети РФ. Стоимость его популярного аналога Дифлюкана: 750–860 руб. за 7 капсул по 50 мг, 370–460 руб. за 1 капсулу 150 мг, 840–960 руб. за 4 капсулы по 150 мг, 1920–2280 за 12 капсул по 150 мг.