Вифенд

Вифенд – препарат с антигрибковым действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы выпуска Вифенда:

• таблетки, покрытые оболочкой: почти белые или белые, двояковыпуклые, на одной стороне гравировка Pfizer; по 50 мг – круглой формы, гравировка на другой стороне – «VOR50»; по 200 мг – продолговатой формы, гравировка на другой стороне – «VOR200» (по 2 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 блистер; по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 2, 4 или 8 блистеров; по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 3, 5 или 10 блистеров);
• порошок для приготовления суспензии для приема внутрь: порошок и полученная суспензия почти белого или белого цвета (во флаконах по 45 г/100 мл, в картонной пачке 1 флакон в комплекте с адаптером, шприцем и мерной чашкой);
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: белый порошок; восстановленный раствор – бесцветный, прозрачный (во флаконах по 3,4 г, в картонной пачке 1 флакон).

Состав 1 таблетки Вифенд:

• активное вещество: вориконазол – 50 или 200 мг;
• вспомогательные компоненты (50/200 мг): моногидрат лактозы – 62,5/250 мг; прежелатинизированный крахмал – 21/84 мг; кроскармеллоза натрия – 7,5/30 мг; повидон – 7,5/30 мг; стеарат магния – 1,5/6 мг;
• оболочка (50/200 мг): Opadry белый OY-LS-28914 (гипромеллоза, диоксид титана, моногидрат лактозы, триацетат глицерола) – 3,75/15 мг.

Состав 1 мл готовой суспензии Вифенд:

• активное вещество: вориконазол – 40 мг;
• вспомогательные компоненты: коллоидный диоксид кремния – 1 мг; сахароза – 542,4 мг; диоксид титана – 1 мг; бензоат натрия – 2,4 мг; ксантановая камедь – 2 мг; апельсиновый ароматизатор – 4 мг; дигидрат цитрата натрия – 3 мг; лимонная кислота – 4,2 мг.

Состав 1 флакона лиофилизата Вифенд:

• активное вещество: вориконазол – 200 мг;
• вспомогательный компонент: сульфобутилат натрия бетадекса – 3200 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол является противогрибковым лекарственным средством широкого спектра действия, который входит в группу триазолов. Его механизм действия заключается в ингибировании грибкового цитохрома Р₄₅₀, что представляет собой важнейший этап биосинтеза эргостерола. Кумулирование 14α-метилстерола коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола в клеточных мембранах грибов, в чем и проявляется противогрибковая активность вориконазола. Исследования подтвердили, что действующее вещество Вифенда демонстрирует большую селективность в отношении изоферментов цитохрома Р₄₅₀, характерных для грибков, чем в отношении разнообразных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀, действующих в организме млекопитающих.

Положительная связь между минимальными, максимальными и средними значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью Вифенда в ходе терапевтических исследований не обнаружена, также эта взаимосвязь не была предметом профилактических исследований.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ результатов вышеуказанных клинических исследований доказал наличие положительной связи между содержанием активного компонента Вифенда в плазме крови и отклонением от нормальных значений биохимических параметров функции печени, а также нарушениями со стороны органа зрения.

In vitro вориконазол характеризуется широким спектром противогрибкового действия, проявляя активность в отношении Candida spp. (в том числе достаточно устойчивые штаммы Candida albicans и Candida glabrata, а также штаммы Candida krusei, резистентные к флуконазолу). Вифенд демонстрирует фунгицидный эффект в отношении всех штаммов Aspergillus spp., являвшихся объектом клинических исследований, и патогенных грибов, часто поражающих организм человека в последнее время (в том числе Fusarium spp. или Scedosporium spp., демонстрирующие ограниченную чувствительность к известным на данный момент противогрибковым препаратам).

Доказано, что вориконазол является клинически эффективным (с частичным либо полным ответом) при инфекционных заболеваниях, вызванных возбудителями группы Aspergillus spp. (в том числе A. nidulans, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. fumigatus) и Candida spp. (в том числе C. tropicalis, C. albicans, C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata), а также при инфекциях, спровоцированных ограниченным числом штаммов Candida guilliermondii, Candida inconspicua, Candida dubliniensis, Scedosporium spp. (в том числе S. proliftcans и S. apiospenmun) и Fusarium spp.

Также Вифенд применялся (как с частичным, так и с полным ответом) в отдельных случаях у пациентов с грибковыми инфекциями, спровоцированными Trichosporon spp. (в том числе T. beigelii), Alternaria spp., Scopulariopsis brevicaulis, Blastomyces dermatitidis, Phialophora richardsiae, Cladosporium spp., Penicillium spp. (в том числе P. marneffei), Coccidioides immitis, Paecilomyces lilacinus, Conidiobolus coronatus, Madurella mycetomatis, Cryptococcus neoformans, Fonsecaea pedrosoi, Exophiala spinifera, Exserohilum rostratum.

In vitro вориконазол демонстрирует активность в отношении клинических штаммов Histoplasma capsulatum, Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Alternaria spp. Подавление размножения большинства штаммов наблюдалось в диапазоне концентраций вориконазола 0,05‒2 мкг/мл.

Также обнаружено, что вориконазол in vitro действует на Sporothrix spp. и Curvularia spp., однако клиническое значение данного эффекта недостаточно изучено.

Фармакокинетика

Для фармакокинетических показателей вориконазола характерна существенная межиндивидуальная вариабельность. Фармакокинетика данного вещества носит нелинейный характер вследствие насыщения его метаболизма. Увеличение дозы приводит к непропорциональному (более выраженному) увеличению площади под кривой «концентрация ‒ время» (AUC_T). Повышение суточной дозы Вифенда при приеме внутрь с 400 мг до 600 мг (разбитых на 2 приема) обуславливает увеличение AUC_T примерно в 2,5 раза. При пероральном приеме вориконазола в поддерживающей дозе 200 мг (либо 100 мг у больных, масса тела которых не превышает 40 кг) воздействие препарата соответствует его воздействию при внутривенном введении в дозе 3 мг/кг. При пероральном приеме Вифенда в поддерживающей дозе 300 мг (либо 150 мг у больных с массой тела, не превышающей 40 кг) воздействие аналогично воздействию вориконазола при внутривенном введении в дозе 4 мг/кг.

При пероральном приеме или внутривенном введении насыщающих доз препарата равновесная концентрация вориконазола достигается в течение первых 24 часов. Если Вифенд назначают 2 раза в день в средних (но не в насыщающих) дозах, отмечается кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации регистрируются у большинства больных к 6-му дню после начала лечения.

Вориконазол быстро и практически на 100% всасывается после перорального приема, а его максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1–2 часа после приема. Биодоступность вещества при приеме внутрь равна 96%. При повторном приеме вместе с пищей, содержащей жиры в большом количестве, максимальная концентрация и AUC_T уменьшаются на 34% и 24% соответственно, рН желудочного сока не влияет на всасывание вориконазола.

В среднем объем распределения препарата после достижения равновесного состояния составляет приблизительно 4,6 л/кг, что свидетельствует об активном распределении вориконазола в тканях. Степень связывания с белками плазмы крови достигает 58%. Вориконазол преодолевает гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости.

Как свидетельствуют результаты исследований in vitro, в метаболизме вориконазола принимают участие изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19. Одну из ключевых ролей в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, обладающий выраженным генетическим полиморфизмом. Этим обуславливается снижение метаболизма вориконазола, встречающееся у 3–5% представителей негроидной и европеоидной рас и у 15–20% жителей азиатских стран. Доказано, что у больных со сниженным метаболизмом AUC_T активного компонента Вифенда приблизительно в 4 раза выше, чем у гомозиготных больных с высокой степенью метаболизма.

Основным метаболитом вориконазола считается N-оксид, доля которого достигает примерно 72% от общего количества метаболитов, помеченных радиоактивной меткой и циркулирующих в плазме крови. Для данного метаболита характерна незначительная противогрибковая активность, поэтому его вклад в терапевтический эффект вориконазола минимален.

Экскреция вориконазола осуществляется в виде метаболитов, образующихся в результате биотрансформации в печени. Менее 2% от поступившей в организм дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

После многократного перорального приема или внутривенного введения вориконазола в моче определяется примерно 83% и 80% дозы лекарственного средства соответственно. При этом как после приема внутрь, так и после внутривенного введения большая часть общей дозы (более 94%) выводится на протяжении первых 96 часов. Период полувыведения препарата определяется величиной дозы и равен примерно 6 часам при пероральном приеме Вифенда в дозе 200 мг. Поскольку фармакокинетика вориконазола является нелинейной, предсказать по величине периода полувыведения кумуляцию или особенности экскреции действующего вещества не представляется возможным.

При многократном пероральном приеме лекарственного средства максимальная концентрация и AUC_T у здоровых молодых женщин оказались выше на 83% и 113% соответственно, чем у здоровых молодых пациентов мужского пола (возраст варьировался от 18 до 45 лет). Клинически значимые отличия максимальной концентрации и AUC_T у здоровых женщин и мужчин преклонного возраста (старше 65 лет) не были обнаружены. Равновесная концентрация действующего вещества Вифенда в плазме крови у пациенток женского пола была на 91% и 100% выше, чем у пациентов мужского пола после приема вориконазола в виде суспензии или таблеток соответственно. Необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует. Содержание вориконазола в плазме крови у женщин и мужчин практически идентично.

При многократном приеме таблеток Вифенд внутрь максимальная концентрация и AUC_T у здоровых мужчин преклонного возраста (65 лет и старше) на 61% и 86% превышали данные показатели, характерные для здоровых молодых мужчин возрастом от 18 до 45 лет. Отличия в величинах максимальной концентрации и AUC_T у здоровых молодых женщин (возраст от 18 до 45 лет) и здоровых женщин преклонного возраста (65 лет и старше) не являются клинически значимыми.

Профиль безопасности вориконазола у пожилых и молодых больных не имеет существенных отличий. Коррекция дозы Вифенда в зависимости от возраста пациента не требуется.

При применении вориконазола у детей наблюдается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у пациентов взрослого возраста. При сравнении взрослой и детской популяций было обнаружено, что вероятная AUC_T у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг оказалась сопоставима с данным показателем у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. После введения детям поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг 2 раза в день предполагаемая общая концентрация также приближалась к таковой у взрослых после введения препарата в поддерживающей дозе 3 мг/кг и 4 мг/кг 2 раза в день. При внутривенном введении вориконазола в дозе 8 мг/кг его концентрация в 2 раза превышала таковую при пероральном приеме препарата в дозе 9 мг/кг. При приеме внутрь биодоступность вориконазола у детей может быть лимитирована достаточно небольшой массой тела и нарушением всасывания в этом возрасте, поэтому в данном случае иногда предпочтительнее внутривенное введение Вифенда.

Полученные результаты подтверждают более высокую элиминацию препарата у детей по сравнению с взрослыми, что объясняется большим соотношением массы печени и общей массы тела.

У подростков содержание вориконазола в плазме крови преимущественно аналогично данному показателю у взрослых пациентов. Однако у некоторых подростков, имевших низкую массу тела, были зарегистрированы меньшие по сравнению с взрослыми значения концентрации действующего вещества Вифенда в плазме крови, которые оказались ближе к значениям данного показателя у детей. В соответствии с данными популяционного фармакокинетического анализа подростки в возрасте 12‒14 лет, масса тела которых не превышает 50 кг, должны получать вориконазол в дозе, рекомендованной для применения у детей.

При однократном пероральном приеме Вифенда в дозе 200 мг пациентами с нормальной почечной функцией и больными с дисфункциями почек от легкой (КК 41‒60 мл/мин) до тяжелой (КК менее 20 мл/мин) степени фармакокинетические показатели вориконазола существенно не изменяются в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек. У пациентов с различной степенью почечной недостаточности вориконазол связывается с белками плазмы крови практически одинаково. Кумуляция бетадекса сульфобутилата натрия – вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, наблюдается у пациентов с тяжелой или средней степенью нарушения почечной функции.

Однократный пероральный прием Вифенда в дозе 200 мг пациентами с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А и В в соответствии со шкалой Чайлд ‒ Пью) приводил к повышению AUC_T вориконазола на 233% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Дисфункции печени не влияют на степень связывания действующего вещества с белками плазмы крови. При многократном приеме вориконазола внутрь его AUC_T сопоставима у больных с нормальной функцией печени, принимающих Вифенд в дозировке 200 мг 2 раза в день, и у пациентов с циррозом печени умеренной степени тяжести (класс В в соответствии со шкалой Чайлд ‒ Пью), принимающих препарат в поддерживающей суточной дозе 200 мг, разбитой на 2 приема. Информация о фармакокинетике вориконазола у больных с тяжелым циррозом печени (класс С в соответствии со шкалой Чайлд ‒ Пью) отсутствует.

Показания к применению

• грибковые инфекции в тяжелом течении в случаях непереносимости/рефрактерности к иным лекарственным средствам;
• инвазивный аспергиллез;
• кандидоз пищевода;
• инвазивные формы кандидозных инфекций в тяжелом течении (включая Candida krusei);
• грибковые инфекции в тяжелом течении, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• «прорывные» грибковые инфекции у больных, относящихся к группе высокого риска (больные с рецидивом лейкоза, реципиенты аллогенного костного мозга), с лихорадкой (с профилактической целью).

Противопоказания

• сочетанное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином), сиролимусом, карбамазепином, рифампицином, длительно действующими барбитуратами, ритонавиром, алкалоидами спорыньи, эфавирензом;
• возраст до 2 лет (профиль безопасности для этой группы больных изучен не был);
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Согласно инструкции, Вифенд следует применять с осторожностью при наличии следующих болезней/состояний:

• печеночная недостаточность в тяжелом течении;
• почечная недостаточность в тяжелом течении (парентеральное введение);
• беременность и период грудного кормления (профиль безопасности для этой группы больных изучен не был; применение Вифенда возможно только в случаях превышения ожидаемой пользы над возможным риском);
• гиперчувствительность к другим лекарственным средствами – производным азолов.

При применении Вифенда женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться надежными методами контрацепции.

Инструкция по применению Вифенда: способ и дозировка

Способ применения Вифенда:

• таблетки, суспензия: внутрь, рекомендованный интервал с приемом пищи – 1 час;
• инфузионный раствор: инфузия со скоростью до 3 мг/кг/ч на протяжении 1–3 часов. Струйное введение не рекомендовано.

До начала терапии должны быть откорректированы следующие электролитные нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия.

Терапию у взрослых пациентов необходимо начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, это позволит уже в первый день достичь адекватной плазменной концентрации активного вещества в крови. Внутривенно Вифенд вводят на протяжении как минимум 7 дней, в дальнейшем пациента переводят на пероральный прием препарата без коррекции режима дозирования.

Рекомендованная разовая доза, которую применяют каждые 12 часов (внутривенное введение инфузионного раствора/пероральный прием при весе до 40 кг/пероральный прием при весе более 40 кг; насыщающую дозу назначают по всем показаниям, поддерживающую дозу применяют после первых 24 часов терапии, она определяется показаниями; 100 мг соответствует 2,5 мл суспензии Вифенд):

• насыщающая доза: 6 мг на 1 кг/не рекомендовано/не рекомендовано;
• инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp., иные инвазивные грибковые инфекции в тяжелом течении: 4 мг на 1 кг/100 мг/200 мг;
• инвазивные грибковые инфекции у взрослых и детей от 12 лет, относящихся к группе высокого риска, «прорывные» грибковые инфекции у лихорадящих больных (с профилактической целью); кандидемия без признаков нейтропении: 3–4 мг на 1 кг/100 мг/200 мг;
• кандидоз пищевода: не установлено/100 мг/200 мг.

В случаях недостаточной эффективности терапии поддерживающая разовая доза для перорального приема может быть увеличена: больные с весом до 40 кг – со 100 до 150 мг, с весом более 40 кг – с 200 до 300 мг.

При плохой переносимости повышенной дозы ее с шагом 50 мг уменьшают до первоначальной.

Продолжительность курса должна быть как можно более короткой. Она определяется клиническим эффектом и результатами микологических исследований. Максимальная длительность – 180 дней.

Применение Вифенда с профилактической целью у взрослых и детей нужно начинать в день трансплантации. Продолжительность курса – до 100 дней. Увеличение длительности применения препарата до 180 дней возможно только в случаях продолжения иммуносупрессивного лечения либо при развитии реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Эффективность и безопасность применения Вифенда дольше 180 дней не изучены.

Режим дозирования с профилактической целью такой же, как и с лечебной.

При острых нарушениях печеночной функции, которые проявляются как повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), проводить коррекцию дозы не следует, однако рекомендуется контролировать показатели функции печени.

При легких/среднетяжелых нарушениях печеночной функции (классы А и В по классификации Чайлд – Пью) насыщающая доза вводится в стандартном размере, поддерживающую дозу следует уменьшить в 2 раза. При нарушениях функции печени в тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд – Пью) Вифенд назначается только в случаях, когда ожидаемая польза выше возможного вреда, при этом для выявления признаков токсического действия препарата нужно осуществлять постоянный контроль показателей.

Опыт применения Вифенда у детей ограничен, что приводит к затруднению определения оптимальной схемы его применения.

Детям 2–12 лет рекомендованы следующие разовые дозы с кратностью применения каждые 12 часов (независимо от способа применения):

• насыщающая доза (первые 24 часа): 6 мг/кг;
• поддерживающая доза (после первых 24 часов терапии): 4 мг/кг.

Если ребенок может глотать таблетки, доза в мг/кг округляется до ближайшей, которая кратна 50 мг. Препарат назначается в виде целых таблеток. Переносимость и фармакокинетика более высоких доз у детей не изучались.

Детям 12–16 лет Вифенд назначается так же, как взрослым пациентам.

Для приготовления суспензии необходимо вскрыть флакон, добавить в него 46 мл воды (2 прилагающиеся в комплекте мерных чашки по 23 мл) и энергично встряхивать препарат на протяжении 1 минуты. Для правильной дозировки рекомендуется пользоваться мерным шприцем. Флакон с суспензией перед каждым применением следует встряхивать.

Для приготовления инфузионного раствора содержимое флакона нужно растворить в воде для инъекций объемом 19 мл. Полученный концентрат 20 мл содержит 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступал во флакон под действием вакуума, то Вифенд использовать нельзя.

Перед применением концентрат в необходимом объеме добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузий для получения раствора концентрации 0,5–5 мг/мл.

Рекомендованные растворы:

• 0,9% или 0,45% раствор хлорида натрия;
• сложный раствор лактата натрия;
• 5% раствор глюкозы;
• 5% раствор глюкозы и 0,45% или 0,9% раствор хлорида натрия;
• 5% раствор глюкозы и сложный раствор лактата натрия;
• 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия.

Побочные действия

Чаще всего в период терапии отмечается развитие таких побочных реакций, как головная боль, зрительные нарушения, сыпь, лихорадка, рвота, диарея, тошнота, боли в животе, периферические отеки. Как правило, эти нарушения носят легко или умеренно выраженный характер.

Возможные побочные эффекты (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• сердечно-сосудистая система: часто – тромбофлебит, понижение артериального давления, флебит; редко – желудочковая аритмия, предсердные аритмии, тахикардия, брадикардия, удлинение интервала QT, наджелудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков; очень редко – узловые аритмии, блокада ножки пучка Гиса, полная AV-блокада, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков);
• система пищеварения: очень часто – боли в животе, диарея, тошнота, рвота; часто – холестатическая желтуха, гастроэнтерит, повышение показателей функции печени, хейлит, желтуха; редко – диспепсия, холецистит, дуоденит, холелитиаз, запор, увеличение печени, перитонит, гингивит, печеночная недостаточность, глоссит, гепатит, отек языка, панкреатит; очень редко – печеночная кома, псевдомембранозный колит;
• лимфатическая система и кровь: часто – тромбоцитопения, анемия (включая макроцитарную, микроцитарную, мегалобластную, нормоцитарную, апластическую), панцитопения, лейкопения; редко – лимфаденопатия, эозинофилия, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; очень редко – лимфангит;
• иммунная система: редко – анафилактоидные/аллергические реакции;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – галлюцинации, головокружение, тремор, спутанность сознания, тревога, депрессия, парестезии, ажитация; редко – обморок, нистагм, атаксия, отек головного мозга, гипестезия, гипертония; очень редко – синдром Гийена – Барре, бессонница, сонливость во время инфузии, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, глазодвигательный криз;
• дыхательная система: часто – синусит, отек легких, респираторный дистресс-синдром;
• опорно-двигательная система: часто – боль в спине; редко – артрит;
• эндокринная система: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипотиреоз, гипертиреоз;
• мочеполовая система: часто – гематурия, острая почечная недостаточность, повышение креатинина; редко – альбуминурия, повышение остаточного азота мочевины, нефрит; очень редко – некроз канальцев почек;
• органы чувств: очень часто – зрительные нарушения (включая изменение цветового зрения, туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия, фотофобия); редко – диплопия, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, нарушение вкусового восприятия; очень редко – гипоакузия, атрофия зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, звон в ушах;
• подкожные ткани и кожа: очень часто – сыпь; часто – макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, пурпура, кожные реакции фоточувствительности, отек лица, эксфолиативный дерматит; редко – крапивница, фиксированная лекарственная сыпь, псориаз, экзема, синдром Стивенса – Джонсона; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, многоформная эритема, дискоидная красная волчанка;
• метаболизм и питание: часто – гипогликемия, гипокалиемия; редко – гиперхолестеринемия;
• общие: очень часто – периферические отеки, лихорадка; часто – астения, ознобы, воспаление/реакции в месте введения, боли в груди, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Известно как минимум о трех случаях непреднамеренной передозировки при применении Вифенда в форме раствора для инфузий. Все они относятся к пациентам детского возраста, которым вориконазол был введен внутривенно в дозе, в 5 раз превышающей рекомендованную.

Также сообщается о единичном случае фотофобии длительностью 10 минут. Специфический антидот к вориконазолу отсутствует, поэтому при введении высоких доз препарата рекомендуется поддерживающая и симптоматическая терапия.

Действующее вещество Вифенда выводится посредством гемодиализа, причем клиренс составляет 121 мл/мин. Таким же образом осуществляется выведение бетадекса сульфобутилата натрия (SBECD) с клиренсом 55 мл/мин.

Особые указания

В период терапии были отмечены нечастые случаи развития серьезных нарушений со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, печеночно-клеточную недостаточность и холестаз, в т. ч. с летальным исходом). Как правило, эти побочные действия Вифенда наблюдаются у пациентов с серьезными болезнями (главным образом, злокачественными опухолями крови). В случаях отсутствия каких-либо факторов риска возможно развитие преходящих реакций со стороны печени, включая желтуху и гепатит. В большинстве случаев нарушения печеночной функции носят обратимый и преходящий характер.

Во время применения Вифенда рекомендуется регулярно контролировать функции печени, в особенности уровень билирубина и печеночные пробы. В случаях появления клинических признаков болезни печени, связанных с терапией вориконазолом, нужно оценить целесообразность прекращения лечения.

С целью выявления возможных нежелательных явлений со стороны почек следует проводить лабораторные исследования, в частности, требуется определение сывороточного уровня креатинина.

Если при внутривенном введении Вифенда наблюдается развитие выраженных инфузионных реакций (в основном в виде приливов крови к лицу и тошноты), нужно оценить целесообразность дальнейшей терапии.

В редких случаях во время терапии отмечается появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса – Джонсона. При появлении сыпи необходимо наблюдать за состоянием пациентов, при прогрессировании нарушения Вифенд обычно отменяют. Также возможно развитие кожных реакций фоточувствительности, особенно при проведении длительного лечения. В период лечения рекомендовано избегать длительного/интенсивного облучения прямыми солнечными лучами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Учитывая профиль побочных реакций, включая вероятность развития нарушений зрения (тумана перед глазами, фотофобии, усиления/нарушения зрительного восприятия), а также головокружения, во время приема Вифенда от управления автотранспортом, в особенности в ночное время, рекомендуется отказаться.

Применение при беременности и лактации

Адекватных данных о безопасности применения Вифенда в период вынашивания не имеется, поэтому применять препарат во время беременности не рекомендуется. Врач может принять решение о назначении лекарственного средства беременной женщине при условии превышения ожидаемой пользы от лечения над возможными рисками здоровью плода.

Экспериментальные исследования, проводимые на животных, подтвердили токсическое воздействие высоких доз вориконазола на репродуктивную функцию. Возможный риск здоровью человека неизвестен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось, поэтому назначать препарат во время лактации не рекомендуется. Исключение могут составить случаи, когда ожидаемая польза от грудного кормления превосходит риски здоровью ребенка.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим Вифенд, необходимо использовать надежные средства контрацептивной защиты.

Применение в детском возрасте

Детям в возрасте младше 2 лет Вифенд не назначается в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения лекарственного средства у данной категории пациентов.

При нарушениях функции почек

У пациентов с дисфункциями почек необходимость в коррекции режима дозирования препарата при пероральном приеме отсутствует. При применении Вифенда в форме раствора для инфузий необходимо учесть, что у больных с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD). По этой причине данной категории пациентов рекомендуется назначать препарат перорально, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза от внутривенного введения существенно превышает потенциальный риск. При этом необходим регулярный мониторинг уровня креатинина, а при его повышении следует рассмотреть возможность перевода больного на прием вориконазола внутрь.

Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы Вифенда.

При нарушениях функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени Вифенд назначают с осторожностью при условии превышения ожидаемой пользы над возможными рисками. Следует регулярно контролировать функцию печени в течение всего периода лечения и при появлении признаков токсического воздействия препарата рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов преклонного возраста необходимость в коррекции дозы отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

При сочетанном применении Вифенда с некоторыми препаратами/веществами возможно развитие следующих эффектов:

• рифампицин, ритонавир, карбамазепин и длительно действующие барбитураты: значимое снижение плазменного уровня вориконазола; комбинация противопоказана;
• терфенадин, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин: повышение их плазменной концентрации, что может привести к удлинению интервала QT и в отдельных случаях к возникновению мерцания/трепетания желудочков; комбинация противопоказана;
• сиролимус: повышение его плазменной концентрации; комбинация противопоказана;
• алкалоиды спорыньи: повышение их плазменной концентрации, что может привести к развитию эрготизма; комбинация противопоказана;
• производные сульфонилмочевины, статины, алкалоиды барвинка, бензодиазепины, циклоспорин, такролимус, варфарин, другие пероральные антикоагулянты, включая фенпрокумон, аценокумарол: повышение их концентрации в крови, в период терапии необходимо постоянное наблюдение за состоянием пациентов и, возможно, коррекция дозы;
• эфавиренз: взаимное влияние на концентрацию в плазме; комбинация противопоказана;
• фенитоин: взаимное влияние на концентрацию в плазме; комбинации рекомендуется избегать, кроме случаев, когда ожидаемая польза выше возможного риска; при сочетанном применении требуется увеличение поддерживающей дозы Вифенда с 200 до 400 мг и с 100 до 200 мг (больные с весом более 40 кг/менее 40 кг), а также тщательный контроль плазменного уровня фенитоина;
• рифабутин: взаимное влияние на концентрацию в плазме; комбинации рекомендуется избегать, кроме случаев, когда ожидаемая польза выше возможного риска; при сочетанном применении требуется увеличение поддерживающей дозы Вифенда с 200 до 350 мг и с 100 до 200 мг (больные с весом более 40 кг/менее 40 кг), а также регулярный контроль развернутого анализа крови и нежелательных эффектов рифабутина (например, увеита);
• омепразол: взаимное влияние на концентрацию в плазме; дозу омепразола рекомендуется уменьшить в 2 раза;
• другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир, нелфинавир): подавление метаболизма вориконазола; при комбинированном применении необходимо наблюдение для выявления возможных токсических эффектов;
• другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: возможно ингибирование метаболизма вориконазола; при сочетанном применении требуется наблюдение состояния больных для выявления возможных токсических эффектов.

Инфузию Вифенда не следует проводить через одну канюлю/катетер с иными лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания. Через отдельный вход многоканального катетера вориконазол можно вводить одновременно с полным парентеральным питанием.

4,2% раствор бикарбоната натрия для внутривенных инфузий с вориконазолом несовместим, поэтому применять его в качестве растворителя не рекомендуется.

Нужно избегать одновременного введения раствора Вифенда с инфузиями препаратов крови.

Аналоги

Аналогами Вифенда являются: Вориконазол-Тева, Вориконазол Канон, Вориконазол Сандоз, Вориконазол-Акри, Ворикоз, Виканд, Бифлурин, Дифлюкан, Микосист, Флуконазол и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей. Хранить при температуре:

• таблетки, лиофилизат для приготовления инфузионного раствора – до 30 °C;
• порошок для приготовления суспензии для перорального приема – 2–8 °С.

Срок годности:

• таблетки, лиофилизат для приготовления инфузионного раствора – 3 года;
• порошок для приготовления суспензии для перорального приема – 2 года.

Восстановленный инфузионный раствор можно применять на протяжении 24 часов при температуре его хранения от 2 до 8 °C.

Готовую суспензию можно принимать на протяжении 14 дней при температуре ее хранения до 30 °C.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Вифенде

Согласно отзывам, Вифенд хорошо зарекомендовал себя в качестве препарата первой линии, который используется для лечения инвазивного аспергиллеза, диагностированного у пациентов, проходящих курс иммуносупрессивной терапии при миеломной и гранулематозной болезни. Также он успешно применяется у больных с острыми лейкозами (например, лимфобластный лейкоз), страдающих от грибковых инфекций легких и других органов. Вифенд считается неплохим профилактическим средством, предотвращающим инвазивные микозы при аллогенной трансплантации органов. Его эффективность и безопасность подтверждены многочисленными отзывами пациентов. Сообщается, что вориконазол демонстрирует большую активность по отношению к грибам рода Aspergillus по сравнению с итраконазолом, имеет большую биодоступность при приеме внутрь и характеризуется менее выраженными токсическими свойствами.

Также Вифенд часто помогает пациентам с ВИЧ, сопровождающимся кандидозом пищевода, и рефрактерными грибковыми инфекциями при условии длительного курса лечения (не менее нескольких месяцев). Однако многим больным не нравится высокая стоимость препарата.

Цена на Вифенд в аптеках

Примерная цена на Вифенд в форме таблеток дозировкой 200 мг составляет 16 450‒20 391 рубль (за упаковку, содержащую 14 шт.). Приобрести порошок для приготовления суспензии для приема внутрь можно приблизительно за 10 600‒16 500 рублей, а лиофилизат для приготовления раствора для инфузий – за 3175‒6189 рублей.