Синджарди

Синджарди – гипогликемическое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Синджарди – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые:

• дозировка 500 мг + 5 мг: оранжево-желтого цвета, с одной стороны гравировка «500», с другой – «S5» и символ компании Берингер Ингельхайм;
• дозировка 850 мг + 5 мг: желтовато-белого цвета, с одной стороны гравировка «850», с другой – «S5» и символ компании Берингер Ингельхайм;
• дозировка 1000 мг + 5 мг: коричневато-желтого цвета, с одной стороны гравировка «1000», с другой – «S5» и символ компании Берингер Ингельхайм;
• дозировка 500 мг + 12,5 мг: светлого коричневато-фиолетового цвета, с одной стороны гравировка «500», с другой – «S12» и символ компании Берингер Ингельхайм;
• дозировка 850 мг + 12,5 мг: розовато-белого цвета, с одной стороны гравировка «850», с другой – «S12» и символ компании Берингер Ингельхайм;
• дозировка 1000 мг + 12,5 мг: темного коричневато-фиолетового цвета, с одной стороны гравировка «1000», с другой – «S12» и символ компании Берингер Ингельхайм.

Упаковка для аптечной сети: 10 шт. в блистере, 3, 6 или 9 блистеров и инструкция по применению Синджарди в картонной пачке. Упаковка для стационаров: 10 шт. в блистере, 9 блистеров в картонной пачке, 2 пачки в полиэтиленовой пленке с этикеткой.

Состав 1 покрытой пленочной оболочкой таблетки:

• активные вещества: метформина гидрохлорид – 500, 850 или 1000 мг, эмпаглифлозин – 5 или 12,5 мг;
• вспомогательные компоненты: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, коповидон, крахмал кукурузный;
• пленочная оболочка: Opadry желтый (02В220011) (макрогол 400, тальк, титана диоксид, гипромеллоза 2910, краситель железа оксид желтый) – таблетки, содержащие 5 мг эмпаглифлозина; Opadry фиолетовый (02В200006) (тальк, макрогол 400, титана диоксид, гипромеллоза 2910, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный) – таблетки, содержащие 12,5 мг эмпаглифлозина.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метформина гидрохлорид 

Метформин является лекарственным средством из класса бигуанидов. Его гипогликемический эффект обусловлен способностью снижать базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Вещество не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не способствует развитию гипогликемии.

Препарат обладает тремя механизмами действия:

• ингибирование гликогенолиза и глюконеогенеза, что вызывает снижение синтеза глюкозы в печени;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике;
• повышение утилизации глюкозы клетками и чувствительности периферических рецепторов к инсулину.

Воздействуя на гликогенсинтетазу, метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, известных в настоящее время.

В терапевтических дозах метформин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов, снижает уровень общего холестерина (Хс), Хс в составе триглицеридов (ТГД) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин – обратимый, высокоактивный, конкурентный и селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, которая необходима для ингибирования 50% активности фермента (равна 1,3 нмоль).

Избирательность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает таковую натрий-зависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Также было установлено, что препарат обладает высокой степенью избирательности в отношении других переносчиков глюкозы, которые являются ответственными за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрий-зависимый переносчик глюкозы 2 типа – основной белок-переносчик, ответственный за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль путем снижения реабсорбции глюкозы в почках. При этом механизме количество выделяемой почками глюкозы зависит от уровня глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Вследствие ингибирования натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией происходит выведение почками избытка глюкозы.

В клинических исследованиях установлено: при СД 2 выведение глюкозы почками усиливалось сразу после приема первой дозы эмпаглифлозина, продолжался этот эффект в течение 24 ч, сохранялся до конца 4-недельного периода лечения и составлял порядка 78 г/сутки (при приеме эмпаглифлозина в суточной дозе 25 мг). Вследствие усиления выведения происходило немедленное снижение плазменной концентрации глюкозы.

Препарат уменьшает уровень глюкозы в крови как при приеме натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина сопровождается низким риском развития гипогликемии. Эффект препарата не зависит от метаболизма инсулина и состояния функции Р-клеток поджелудочной железы. Отмечено благоприятное воздействие эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции Р-клеток, включая отношение проинсулина к инсулину и модель для оценки гомеостаза-Р (HOMA-Р). Кроме того, вследствие дополнительного выведения глюкозы почками теряются калории, что приводит к уменьшению объема жировой ткани и снижению массы тела.

Развивающаяся на фоне приема эмпаглифлозина глюкозурия сопровождается небольшим увеличением диуреза, что может вызвать умеренное снижение артериального давления (АД).

В клинических исследованиях изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 и высоким риском развития заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы (учитывали один или несколько факторов риска, включая заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, а также инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе). Пациенты получали стандартную терапию: гипогликемические средства и препараты для лечения сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания. Первичной конечной точкой оценки были случаи инсульта или инфаркта миокарда без смертельного исхода, а также случаи сердечно-сосудистой смерти. В качестве дополнительных конечных точек были выбраны: госпитализация по поводу сердечной недостаточности, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, общая смертность и сердечно-сосудистая смертность. Эмпаглифлозин показал значительное уменьшение риска по первичной конечной точке. Препарат снижал риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью, а также улучшал общую выживаемость за счет уменьшения рисков сердечно-сосудистой смерти. Также в ходе клинического исследования отмечено снижение рисков развития нефропатии и прогрессирующего ухудшения этого заболевания.

У пациентов с исходной макроальбуминурией, получающих эмпаглифлозин, отмечено значительно более частое по сравнению с плацебо развитие устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков – 1,82; 95% доверительный интервал – 1,4–2,37).

Фармакокинетика

Метформина гидрохлорид 

Попадая в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), метформин всасывается в большом объеме. Примерно 20–30% от дозы не абсорбируется и обнаруживается в кале. Процесс абсорбции препарата характеризуется насыщаемостью. Фармакокинетика его всасывания, предположительно, носит нелинейный характер.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) составляет примерно 2 мкг/мл (15 мкмоль) и достигается в течение 2,5 ч. При применении в терапевтических дозах равновесная концентрация (C_ss) в плазме обычно не превышает 1 мкг/мл и достигается в течение 24–48 ч.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность составляет 50–60%. Одновременный прием пищи снижает и замедляет всасывание метформина.

Вещество быстро распределяется в тканях, почти не связывается с белками плазмы. C_max в крови ниже, чем в плазме, однако достигается примерно за такое же время. Препарат проникает в эритроциты, которые, вероятно, представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Объем распределения (V_d) в среднем составляет 63–276 л.

Метформин метаболизируется в очень слабой степени, метаболиты в организме не обнаружены. Выводится вещество преимущественно в неизмененном виде почками. У здоровых добровольцев клиренс метформина составляет больше 400 мл/мин, что в 4 раза больше клиренса креатинина (КК). Это свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции.

Период полувыведения (Т_½) – примерно 6,5 ч.

Фармакокинетика в особых случаях:

• нарушение функции почек: уменьшается клиренс метформина пропорционально КК, увеличивается Т_½, повышаются плазменная концентрация вещества и риск его кумуляции;
• детский возраст: при однократном приеме дозы 500 мг фармакокинетические параметры у детей и здоровых взрослых схожи. При многократном приеме дозы по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей снижались C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») соответственно на 33 и 40% по сравнению с взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней. Клиническая значимость этих данных ограничена, поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от показателей гликемического контроля.

Эмпаглифлозин

После приема внутрь вещество быстро всасывается. C_max в плазме крови достигает в течение 1,5 ч. В дальнейшем происходит снижение плазменной концентрации в две фазы. При приеме эмпаглифлозина в дозе 10 мг среднее значение AUC в период устойчивой плазменной концентрации составляет 1870 нмоль·ч/л, C_max – 259 нмоль/л; в дозе 25 мг – соответственно 4740 нмоль·ч/л и 687 нмоль/л.

Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина у больных СД 2 и здоровых добровольцев в целом аналогичны.

У здоровых добровольцев сопоставима также фармакокинетика препарата, применявшегося по 5 мг 2 раза в сутки, и препарата, применявшегося в дозе по 10 мг 1 раз в сутки.

Было сходным общее воздействие эмпаглифлозина за 24-часовой период в случае его приема по 5 мг 2 раза в сутки и по 10 мг 1 раз в сутки.

При применении эмпаглифлозина в дозе по 5 мг 2 раза в сутки C_max ниже, а базальная концентрация вещества в плазме (C_min) выше, чем при приеме в дозе 10 мг 1 раз в сутки.

Клинически значимые изменения фармакокинетических параметров препарата при одновременном приеме пищи не отмечены.

V_d в период устойчивой плазменной концентрации составляет примерно 73,8 л.

Связывание с эритроцитами меченого эмпаглифлозина [¹⁴C], принятого внутрь здоровыми добровольцами, составляло приблизительно 36,8%, связывание с белками плазмы – 86,2%.

Эмпаглифлозин метаболизируется преимущественно путем глюкуронидации при участии УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7). Наиболее часто выявляемыми метаболитами являются три глюкуроновых конъюгата – 2-О, 3-О и 6-О глюкуронид, обладающие небольшим системным влиянием (не более 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

При приеме эмпаглифлозина 1 раз в сутки устойчивая плазменная концентрация достигается, как правило, после пятой дозы. T_½ составляет примерно 12,4 ч. У здоровых добровольцев, получивших внутрь меченный эмпаглифлозин [¹⁴C], вывелось примерно 95,6% дозы: 41,2% – через кишечник (в основном в неизмененном виде) и 54,4% – почками (в неизмененном виде – половина).

Фармакокинетика в особых случаях:

• раса, возраст, пол, индекс массы тела: значимые различия в фармакокинетических параметрах не выявлены;
• нарушения функции печени: при легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточности (по классификации Чайлд – Пью) увеличивается значение AUC примерно на 23, 47 и 75% соответственно, также повышается C_max примерно на 4, 23 и 48% соответственно (по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию печени);
• нарушение функции почек: при легкой (60 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) степени и терминальной стадии почечной недостаточности отмечается увеличение показателя AUC примерно на 18, 20, 66 и 48% соответственно (по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек). Плазменная C_max эмпаглифлозина при средней и терминальной почечной недостаточности сходна с таковой у здоровых добровольцев. При легкой и тяжелой степени почечной недостаточности плазменная C_max примерно на 20% больше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией. Согласно данным популяционного фармакологического анализа, общий клиренс эмпаглифлозина снижается по мере уменьшения СКФ, вследствие чего усиливается воздействие препарата;
• детский возраст: фармакокинетические параметры эмпаглифлозина у детей не изучались.

Показания к применению

Синджарди назначают при сахарном диабете 2 типа взрослым пациентам в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля. Прием препарата рекомендован в следующих случаях:

• проведение предшествующей комбинированной терапии метформином и эмпаглифлозином в виде отдельных препаратов;
• неудовлетворительный гликемический контроль заболевания на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• неудовлетворительный гликемический контроль заболевания на фоне применения метформина в комбинации с другими гипогликемическими препаратами (Синджарди назначают в составе комбинированной терапии с указанными гипогликемическими средствами).

Противопоказания

Абсолютные:

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома и кома;
• лактат-ацидоз;
• острые состояния, сопровождающиеся риском развития функционального нарушения почек, в частности дегидратация (при диарее или рвоте);
• выраженная почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин/1,73 м²);
• печеночная недостаточность;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сутки);
• острые и хронические заболевания с клинически выраженными проявлениями, которые могут стать причиной развития тканевой гипоксии (в т. ч. дыхательная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• обширные травмы и хирургические операции, когда требуется проведение инсулинотерапии;
• возраст до 18 лет и от 85 лет;
• беременность и период лактации;
• проведение рентгенологических или радиоизотопных исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (период 48 ч до и 48 ч после);
• повышенная чувствительность к любому из активных или вспомогательных веществ Синджарди.

Относительные (таблетки Синджарди применяют с особой осторожностью):

• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м²);
• хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями;
• заболевания ЖКТ, при которых возможны потери жидкости;
• низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы, заболевания поджелудочной железы в анамнезе (например, панкреатит, операция на поджелудочной железе);
• злоупотребление алкоголем;
• диета с очень низким содержанием углеводов;
• инфекции мочевыводящих путей;
• возраст 75–85 лет;
• одновременное применение инсулина или производных сульфонилмочевины, диуретиков, гипотензивных средств, нестероидных противовоспалительных препаратов;
• необходимость снижения дозы инсулина (в случае комбинированной терапии с инсулином).

Синджарди, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Синджарди следует принимать внутрь, во время еды.

Взрослым пациентам с нормальной почечной функцией (СКФ > 90 мл/мин) назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Конкретные дозировки активных веществ в препарате и режим дозирования врач корректирует индивидуально, учитывая характер текущей гипогликемической терапии, ее эффективность и переносимость.

Синджарди может быть назначен в максимальной суточной дозе, содержащей 2000 мг метформина и 25 мг эмпаглифлозина.

Пациентам, у которых отмечается неудовлетворительный контроль гликемии при монотерапии метформином или применении метформина сочетанно с другими гипогликемическими средствами, дозу Синджарди подбирают таким образом, чтобы доза метформина оставалась прежней, а доза эмпаглифлозина составляла по 5 мг 2 раза в сутки. При хорошей переносимости эмпаглифлозина в суточной дозе 10 мг и сохранении необходимости улучшения контроля гипогликемии возможно увеличение суточной дозы эмпаглифлозина до 25 мг.

Пациентам, которые ранее принимали эмпаглифлозин в качестве монотерапии, дозу Синджарди определяют таким образом, чтобы доза этого вещества в его составе оставалась прежней.

Пациентам, ранее получавшим комбинацию эмпаглифлозин + метформин в виде отдельных препаратов, Синджарди назначают в такой дозе, чтобы сохранились прежние дозы двух активных веществ.

При назначении Синджарди в комбинации с инсулином и/или производным сульфонилмочевины, чтобы снизить риск развития гипогликемии, возможно применение инсулина и/или производного сульфонилмочевины в более низкой дозе.

При почечной недостаточности легкой степени нет необходимости корректировать дозу, однако до назначения Синджарди и минимум 1 раз в год в течение всего периода лечения необходимо контролировать СКФ. У пожилых пациентов и в случае выявления повышенного риска дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности контроль почечной функции рекомендуется осуществлять чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

В случае пропуска одной или нескольких доз пациенту следует принять препарат, как только он вспомнит об этом, если это не означает прием двух доз одновременно. Применение двойной дозы в один день запрещено.

Если ни одна из дозировок Синджарди пациенту не подходит, необходимо прекратить прием комбинированного препарата и продолжить терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

Максимальные суточные дозы метформина и эмпаглифлозина для пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от значения СКФ:

• 60–89 мл/мин: метформин – 3000 мг (при снижении функции почек возможно уменьшение дозы), эмпаглифлозин – 25 мг;
• 45–59 мл/мин: метформин – 2000 мг (при этом начальная доза должна быть не более 1000 мг), эмпаглифлозин – 10 мг;
• 30–44 мл/мин: метформин – 1000 мг (при этом начальная доза должна быть не более 500 мг), эмпаглифлозин – применение не рекомендуется;
• < 30 мл/мин: метформин – применение противопоказано, эмпаглифлозин – применение не рекомендуется.

Побочные действия

• cо стороны сосудов: нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) – гиповолемия¹;
• со стороны обмена веществ и питания: очень часто (≥ 1/10) – гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) – жажда¹; редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) – ДКА (диабетический кетоацидоз); очень редко (< 1/10 000) – лактат-ацидоз¹, снижение всасывания витамина B₁₂ (при длительном применении метформина в редких случаях возможно развитие значимого дефицита B₁₂, например, мегалобластной анемии)²;
• со стороны почек: часто – увеличение мочеотделения¹ и мочевыводящих путей; нечасто – дизурия¹;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – отклонение от нормы показателей функциональных проб печени², гепатит²;
• со стороны ЖКТ: очень часто – боль в животе^{2, 3}, тошнота^{2, 3}, снижение аппетита^{2, 3}, рвота^{2, 3}, диарея^{2, 3};
• со стороны нервной системы: часто – нарушения вкусовых ощущений²;
• инфекционные и паразитарные заболевания: часто – инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит и уросепсис)¹, баланит, кандидозный вагинит, вульвовагинит и другие генитальные инфекции¹;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – кожные высыпания, зуд^{1, 2}; нечасто – крапивница; очень редко – эритема²; частота неизвестна – ангионевротический отек¹;
• лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение плазменной концентрации липидов¹; нечасто – повышение гематокрита¹, снижение СКФ или повышение концентрации креатинина в плазме крови.

¹ Реакции, зарегистрированные при монотерапии эмпаглифлозином.

² Реакции, зарегистрированные при монотерапии метформином.

³ Желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, тошнота, диарея, снижение аппетита и рвота, чаще всего проявляются на начальном этапе терапии и в большинстве случаев исчезают спонтанно.

Описание отдельных нежелательных реакций:

• гипогликемия: частота этого осложнения зависела от вида гипогликемической терапии и была примерно одинакова у эмпаглифлозина и плацебо при их применении в сочетании с метформином, в сочетании с метформином и линаглиптином, у комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, которые ранее не получали лечение, при сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин в качестве отдельных препаратов и в дополнение к стандартной терапии. Частота развития гипогликемии по сравнению с плацебо была выше в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин в дозе 10 мг – 16,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг – 11,5%, плацебо – 8,4%) или в комбинации с метформином + инсулин (эмпаглифлозин в дозе 10 мг – 31,3%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг – 36,2%, плацебо – 34,7%);
• тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства): тяжелая гипогликемия развивалась не более чем у 1% пациентов, ее частота сравнима с таковой у эмпаглифлозина и плацебо, применявшихся в сочетании с метформином, и у комбинации эмпаглифлозин + метформин у пациентов, которые ранее лечение не получали (по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин в виде отдельных препаратов и в дополнение к стандартной терапии). Частота случаев тяжелой гипогликемии при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг, эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо в комбинации с метформином и инсулином составляла соответственно 0,5; 0 и 0,5%. При приеме эмпаглифлозина одновременном с метформином + препараты сульфонилмочевины, а также одновременно с метформином + линаглиптин не было зарегистрировано ни одного случая развития тяжелой гипогликемии;
• гиповолемия: частота развития гиповолемии (проявлялась дегидратацией, снижением АД, ортостатической артериальной гипертензией, обмороком) при применении комбинации эмпаглифлозин + метформин была низкой и сопоставимой с таковой при приеме плацебо с метформином (эмпаглифлозин 10 мг + метформин – 0,6%, эмпаглифлозин 25 мг + метформин – 0,3%, плацебо + метформин – 0,1%). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается развитием осмотического диуреза, который может влиять на гидратацию у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Об уменьшении объема циркулирующей крови как о нежелательном явлении у пациентов > 75 лет поступало одно сообщение (больной получал комбинацию эмпаглифлозин 25 мг + метформин);
• увеличение мочеотделения: частота увеличения мочеотделения (оценивались такие симптомы, как полиурия, поллакиурия и никтурия) выше при применении комбинации эмпаглифлозин 10 мг + метформин (3%) и комбинации эмпаглифлозин 25 мг + метформин (2,9%), чем при приеме комбинации плацебо + метформин (1,4%). Частота возникновения никтурии сопоставима у пациентов, получавших эмпаглифлозин + метформин, и пациентов, получавших плацебо + метформин (< 1%). Интенсивность увеличенного мочеотделения носила легкий и умеренный характер;
• инфекции мочевыводящих путей: частота их развития при применении комбинации эмпаглифлозин 10 мг + метформин была выше (8,8%), чем при приеме комбинации эмпаглифлозин 25 мг + метформин (6,6%) и комбинации плацебо + метформин (7,8%). Как и в случае приема плацебо, инфекции мочевыводящих путей обычно наблюдались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекционных заболеваний сходна с таковой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. По имеющимся данным, инфекции чаще развивались у женщин, принимавших эмпаглифлозин 10 мг + метформин, чем у женщин, принимавших плацебо. Инфекции не отмечались при применении эмпаглифлозина 25 мг + метформин. У мужчин частота инфекций была небольшой, их тяжесть была схожа в разных лечебных группах;
• генитальные инфекции (вульвовагинит, кандидозный вагинит, баланит и др.): частота их развития была выше при применении комбинации эмпаглифлозин 10 мг + метформин (4%) и комбинации эмпаглифлозин 25 мг + метформин (3,9%), чем при приеме плацебо или плацебо + метформин (1,3%). Эти различия в частоте менее заметны у мужчин. Интенсивность инфекций носила легкий и умеренный характер;
• снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в крови: эти показатели были схожи при применении эмпаглифлозина с метформином и плацебо с метформином (снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг – 0,1%, эмпаглифлозин 25 мг – 0%, плацебо – 0,2%; повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг – 0,5%, эмпаглифлозин 25 мг – 0,1%, плацебо – 0,4%). Отмечалось начальное временное повышение концентрации креатинина в крови. По сравнению с исходным значением среднее изменение после 12 недель составляло: эмпаглифлозин 10 мг – 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг – 0,02 мг/дл. Также наблюдалось начальное транзиторное снижение расчетной СКФ. По сравнению с исходным значением среднее изменение после 12 недель составляло: эмпаглифлозин 10 мг – 1,46 мл/мин/1,73 м², эмпаглифлозин 25 мг – 2,05 мл/мин/1,73 м². В долгосрочных исследованиях описанные изменения обычно были обратимы при продолжении терапии или после ее отмены.

Передозировка

В контролируемых клинических исследованиях у здоровых добровольцев, однократно принявших эмпаглифлозин в дозе 800 мг (что в 32 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу), препарат переносился хорошо. Опыта применения эмпаглифлозина в более высоких дозах нет.

У пациентов, принимавших метформин в дозах до 85 000 мг, гипогликемия не возникала, однако в некоторых случаях это стало причиной развития лактат-ацидоза. Таким образом, значительная передозировка метформина, как и наличие сопутствующих факторов, чревата развитием лактоацидоза – состояния, которое требует неотложной медицинской помощи. Лечение проводят в условиях стационара.

В случае приема чрезмерной дозы Синджарди следует индуцировать рвоту (для удаления неабсорбированного препарата из ЖКТ). В дальнейшем проводят симптоматическое лечение под контролем жизненно важных функций организма. Наиболее эффективным способом выведения метформина и лактата является гемодиализ. Эффективен ли гемодиализ для выведения эмпаглифлозина, не установлено.

Особые указания

Диабетический кетоацидоз (ДКА)

Сообщалось о случаях развития ДКА у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Это состояние опасно для жизни и требует срочной госпитализации. У некоторых больных ДКА не проявлялся типичными симптомами и выражался только умеренным повышением уровня глюкозы в крови – до 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Вероятность развития ДКА следует учитывать при появлении таких неспецифических признаков, как немотивированная утомляемость или сонливость, дезориентация, выраженная жажда, боль в животе, тошнота, анорексия, рвота, затруднение дыхания. В случае возникновения описанных симптомов вне зависимости от концентрации глюкозы в крови необходимо срочно провести обследование пациента, чтобы исключить кетоацидоз. При подозрении на ДКА Синджарди немедленно отменяют и незамедлительно назначают соответствующее лечение.

Риск развития ДКА повышается в следующих случаях: кетоацидоз в анамнезе, тяжелая дегидратация, злоупотребление алкоголем, болезни поджелудочной железы с дефицитом инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, операции на поджелудочной железе, панкреатит в анамнезе), острые заболевания, соблюдение диеты с очень низким содержанием углеводов, снижение дозы инсулина (в том числе неэффективная работа инсулиновой помпы). Во всех этих случаях Синджарди необходимо применять с особой осторожностью.

В клинических ситуациях, которые могут привести к развитию ДКА (например, при длительном голодании из-за хирургического вмешательства или острого заболевания), следует рассмотреть вопрос о временной отмене Синджарди и мониторинге кетоацидоза.

Не рекомендуется возобновление применения ингибиторов SGLT2 в том случае, если ДКА развился на их фоне, только если не был установлен абсолютно другой причинный фактор развития данного осложнения.

Лактат-ацидоз

Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, которое обычно выражается ухудшением почечной функции, сепсисом, кардиореспираторными заболеваниями. При остром функциональном нарушении почек отмечается накопление метформина, из-за чего повышается риск развития лактат-ацидоза. В случае дегидратации (лихорадка, уменьшение приема жидкости и диарея/рвота) следует прекратить прием Синджарди и обратиться к своему врачу.

Одновременно с метформином необходимо с осторожностью применять лекарственные средства, которые могут значительно ухудшить почечную функцию (например, диуретики, гипотензивные и нестероидные противовоспалительные средства).

Другими сопутствующими факторами риска лактоацидоза являются: кетоз, неудовлетворительный контроль гликемии, печеночная недостаточность, чрезмерное употребление алкоголя, длительное голодание, любые состояния с гипоксией, совместный прием препаратов, которые могут спровоцировать развитие лактат-ацидоза.

При назначении Синджарди врач должен предупреждать всех пациентов о риске развития лактоацидоза и информировать о его основных симптомах: ацидотическая одышка, мышечные судороги, боль в животе, астения, гипотермия, в последующем – кома. При развитии любого их указанных состояний рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу.

При диагностике учитываются следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации лактата в плазме (> 5 ммоль/л), снижение pH крови (< 7,35), увеличение дефицита анионов, повышение соотношения лактат/пируват.

При подозрении на лактоацидоз Синджарди отменяют и немедленно госпитализируют пациента.

Влияние на функцию почек

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функционального состояния почек.

Перед началом приема Синджарди и регулярно в период терапии необходимо определять СКФ.

При развитии состояний, которые оказывают негативное влияние на функцию почек, препарат должен быть отменен.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи поражений печени у пациентов, принимающих эмпаглифлозин. Однако причинно-следственная связь развития этих поражений с приемом препарата достоверно не установлена.

Влияние на функцию сердца

Опыт применения Синджарди у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I–II класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) ограничен. Эмпаглифлозин никогда не применяли в клинических исследованиях с участием пациентов, имеющих ХСН III–IV класса по NYHA.

В исследовании Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (изучение влияния эмпаглифлозина на исходы сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них у пациентов с сахарным диабетом 2 типа) принимали участие добровольцы, среди которых 10,1% страдали сердечной недостаточностью. Согласно данным результатов, достигнутое среди них уменьшение смертности вследствие острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с этим же показателем в общей группе участников исследования.

Таким образом, Синджарди может назначаться пациентам с ХСН со стабильными показателями гемодинамики при условии периодичного контроля функции сердца и почек.

При ХСН с нестабильными показателями гемодинамики и острой сердечной недостаточности Синджарди противопоказан из-за содержания в его составе метформина.

Риск уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК)

Эмпаглифлозин вследствие своего механизма действия может умеренно снижать АД. В связи с этим Синджарди должен с осторожностью применяться у пациентов, для которых уменьшение АД нежелательно, например, в пожилом возрасте, при сердечно-сосудистых заболеваниях или одновременном применении гипотензивных препаратов.

Если на фоне приема Синджарди развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (к примеру, заболевания ЖКТ), требуется интенсивный мониторинг состояния пациента и АД, контроль электролитного баланса и гематокрита. При необходимости препарат временно отменяют, пока не восстановится водный баланс.

Хирургические вмешательства

Если планируется хирургическое вмешательство с применением общей, эпидуральной или спинальной анестезии, следует за 48 ч прекратить прием Синджарди. Продолжить лечение разрешается не ранее чем через 48 ч после операции или после возобновления орального питания и только в том случае, если результаты повторной оценки почечной функции свидетельствуют об отсутствии ухудшений.

Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей

В долгосрочных исследованиях применения другого ингибитора SGLT2 было отмечено повышение частоты ампутаций нижних конечностей (в основном – пальцев стоп). Свойственен ли этот эффект всем представителям класса ингибиторов SGLT2, неизвестно. Как и любым лицам с сахарным диабетом, пациентам, принимающим Синджарди, рекомендуется регулярный профилактический уход за стопами.

Результаты лабораторного исследования мочи

У пациентов, получающих Синджарди, при исследовании мочи определяется глюкоза.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования по влиянию Синджарди на когнитивные и психофизические функции человека не проводились. Однако необходимо учитывать наличие риска возникновения гипогликемии, которая может сопровождаться такими симптомами, как головная боль, сонливость, головокружение, раздражительность, слабость, спутанность сознания, потливость, учащенное сердцебиение, панические атаки (особенно при одновременном применении инсулина и/или производных сульфонилмочевины). В связи с этим в период терапии следует соблюдать необходимые меры предосторожности во время вождения автомобиля и выполнения потенциально опасных видов работ.

Применение при беременности и лактации

Клинический опыт применения Синджарди и его активных компонентов в отдельности у беременных женщин ограничен. В связи с этим противопоказано применение препарата как во время беременности, так и в период ее планирования.

Проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко у людей, не установлено. В исследовании на животных получены данные о проникновении вещества в молоко кормящей самки. Также известно, что метформин в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Синджарди запрещен к применению во время лактации.

Применение в детском возрасте

Отсутствует достаточное количество данных, подтверждающих безопасность и эффективность применения Синджарди в детском и подростковом возрасте, поэтому препарат не используют для лечения пациентов младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

При легкой почечной недостаточности нет необходимости корректировать дозу, однако необходимо контролировать СКФ.

При умеренных нарушениях функции почек дозу Синджарди определяют в зависимости от показателя СКФ.

При тяжелых функциональных нарушениях (СКФ < 45 мл/мин/1,73 м²) препарат применять противопоказано.

При нарушениях функции печени

При нарушении функции печени Синджарди противопоказан.

Применение в пожилом возрасте

Опыт применения Синджарди у пациентов в возрасте старше 85 лет ограничен, поэтому таким больным препарат противопоказан.

У людей старше 75 лет лекарственное средство применяют с осторожностью. В связи с возможным возрастным снижением почечной функции может потребоваться коррекция дозы метформина. Лечение должно проводиться под регулярным (не менее 2–4 раз в год) контролем функции почек (определение концентрации креатинина в плазме крови). Также необходимо учитывать риск уменьшения ОЦК.

Лекарственное взаимодействие

Исследования возможных лекарственных взаимодействий Синджарди не проводились. Ниже описаны данные фармакокинетических исследований по взаимодействиям активных компонентов препарата в отдельности.

Метформин

Метформин противопоказано применять одновременно с йодсодержащими рентгеноконтрастными средствами. Радиологическое исследование с их применением у пациентов с сахарным диабетом и функциональной печеночной недостаточностью может привести к развитию почечной недостаточности и лактат-ацидоза. В зависимости от функции почек Синджарди отменяют минимум на время исследования или за 48 ч до его начала. Прием может быть возобновлен не ранее чем через 48 ч после исследования, но при условии, что функция почек в ходе исследования признана нормальной.

Не рекомендуется в период терапии принимать алкогольные напитки, поскольку при острой алкогольной интоксикации возрастает вероятность развития лактат-ацидоза, особенно в случае печеночной недостаточности, соблюдения низкокалорийной диеты или недостаточного питания. Также не следует принимать этанолсодержащие препараты.

Стоит избегать одновременного применения индукторов и ингибиторов субстратов транспортера органических катионов 1 и 2 (OCT1 и OCT2). При приеме таких комбинаций возможно изменение действия метформина:

• ингибиторы OCT1 (например, верапамил), ингибиторы OCT1 и OCT2 (олапариб, кризотиниб) могут снизить гипогликемический эффект метформина;
• ингибиторы OCT2 (в т. ч. триметоприм, ранолазин, вандетаниб, долутегравир, изавуконазол, циметидин) могут уменьшить выведение метформина почками, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови;
• индукторы OCT1 (например, рифампицин) могут усиливать абсорбцию метформина в ЖКТ и, как следствие, увеличить его гипогликемическое действие.

Комбинации, требующие осторожности:

• петлевые диуретики: повышается риск развития лактат-ацидоза при сопутствующей почечной недостаточности;
• глюкокортикостероиды (ГКС) местного и системного действия: снижается толерантность к глюкозе, повышается ее концентрация в крови, что иногда приводит к развитию кетоза. При одновременном применении ГКС и после их отмены необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу метформина;
• хлорпромазин в высоких дозах (100 мг в сутки): снижается высвобождение инсулина, вследствие чего повышается концентрация глюкозы в крови. При приеме препарата и после его отмены требуется контроль уровня глюкозы в крови и коррекция дозы метформина;
• β₂-адреномиметики, назначаемые в виде инъекций: стимулируются β₂-адренорецепторы, из-за чего повышается уровень глюкозы в крови. Необходим контроль глюкозы в крови, в некоторых случаях требуется назначение инсулина;
• даназол: повышается уровень глюкозы в крови. При одновременном применении даназола и после его отмены необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу метформина;
• гипотензивные лекарственные средства (за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента): возможно снижение уровня глюкозы в крови, что может потребовать коррекции дозы метформина;
• нифедипин: усиливается абсорбция метформина и повышается его максимальная концентрация;
• инсулин и стимуляторы секреции инсулина (производные сульфонилмочевины): возможно повышение риска развития гипогликемии. Требуется уменьшение их дозы;
• пероральные контрацептивы, блокаторы кальциевых каналов, эстрогены, симпатомиметики, фенотиазиды, фенитоин, изониазид, глюкагон, левотироксин натрия, никотиновая кислота: возможно снижение гипогликемического действия метформина;
• циметидин: уменьшается скорость выведения метформина, вследствие чего повышается риск развития лактат-ацидоза;
• антикоагулянты непрямого действия: возможно снижение их действия.

У здоровых добровольцев, получавших метформин одновременно с пропранололом или ибупрофеном, изменения их фармакокинетических показателей не наблюдались.

Эмпаглифлозин

Комбинации, требующие внимания:

• тиазидные и петлевые диуретики: возможно усиление их действия, что может привести к развитию артериальной гипотензии и дегидратации;
• инсулин и стимуляторы секреции инсулина (производные сульфонилмочевины): повышается вероятность развития гипогликемии. Требуется снижение их доз.

Согласно данным оценки лекарственных взаимодействий in vitro, маловероятно возникновение лекарственных взаимодействий при одновременном применении следующих лекарственных средств: препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, субстратами для P-gp, субстратами для органических анионных переносчиков (OAT1 и OCT2).

Не изучалось взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT. В связи с потенциальной вероятностью уменьшения эффекта эмпаглифлозина применение подобной комбинации не рекомендуется.

Согласно данным оценки лекарственных взаимодействий in vivo, у здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется при одновременном применении следующих лекарственных средств: метформин, гидрохлоротиазид, варфарин, ситаглиптин, пиоглитазон, рамиприл, линаглиптин, торасемид, глимепирид, симвастатин, верапамил. При сочетанном применении гемфиброзила, рифампицина и пробенецида наблюдалось повышение AUC эмпаглифлозина соответственно на 59, 35 и 53%, однако клинически значимыми эти изменения не считаются.

Эмпаглифлозин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику следующих лекарственных средств: метформин, гидрохлоротиазид, варфарин, ситаглиптин, глимепирид, симвастатин, линаглиптин, пиоглитазон, торасемид, рамиприл, дигоксин, пероральные контрацептивы.

Аналоги

Аналогами Синджарди являются: Авандамет, Велметия, Випдомет, Галвус Мет, Глибомет, Глибенфаж, Глюкованс, Глюконорм, Метглиб, Глимекомб, Амарил М, Гликамби, Джентадуэто, Редуксин Мет, Янумет и прочие.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Синджарди

На специализированных сайтах и форумах отсутствуют отзывы о Синджарди, которые позволили бы оценить его эффективность и переносимость.

Цена на Синджарди в аптеках

Примерная цена на Синджарди за упаковку из 60 таблеток составляет 2908–3150 руб.