Сертикан

Сертикан – иммунодепрессант.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Сертикана:

• таблетки: круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями, от белого до желтоватого цвета, с возможной мраморностью окраса, на одной стороне имеется гравировка «NVR», на другой – «C» (дозировка 0,25 мг), «СН» (дозировка 0,5 мг), «CL» (дозировка 0,75 мг) или «CU» (дозировка 1 мг) (в блистерах по 10 шт., в картонной пачке 5, 6, 10 или 25 блистеров);
• таблетки диспергируемые: круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями, от белого до желтоватого цвета, с возможной мраморностью окраса, на одной стороне имеется гравировка «NVR», на другой – «I» (дозировка 0,1 мг) или «JO» (дозировка 0,25 мг) (в блистерах по 10 шт., в картонной пачке 5, 6, 10 или 25 блистеров).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Сертикана.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: эверолимус – 0,25; 0,5; 0,75 или 1 мг;
• вспомогательные компоненты: лактоза безводная, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол, кросповидон.

Состав 1 диспергируемой таблетки:

• активное вещество: эверолимус – 0,1 или 0,25 мг;
• вспомогательные компоненты: гипромеллоза, кросповидон, лактозы моногидрат, лактоза безводная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, бутилгидрокситолуол.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эверолимус – ингибитор пролиферативного сигнала, иммунодепрессивное средство.

Иммуносупрессивный эффект обусловлен способностью препарата ингибировать антиген-активированную пролиферацию Т-клеток и, как следствие, клональную экспансию, вызываемую специфическими интерлейкинами Т-клеток, такими как интерлейкин-2 и интерлейкин-15. Эверолимус блокирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме вызывает клеточную пролиферацию, запускаемую связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Вследствие ингибирования этого сигнала под действием препарата останавливается деление клеток на стадии G₁ клеточного цикла.

Сертикан способствует ингибированию фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Указанный процесс фосфорилирования находится под контролем FRAP – ключевого регуляторного белка, управляющего клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Эти данные дают основание предположить, что комплекс «эверолимус – FКВР-12» связывается с FRAP. Таким образом, нарушение функции FRAP объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Следовательно, эверолимус характеризуется отличным от циклоспорина механизмом действия. В доклинических моделях аллотрансплантации выявлена более высокая эффективность при применении комбинации эверолимус + циклоспорин, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект Сертикана не ограничивается влиянием на Т-клетки. Эверолимус подавляет пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных), стимулируемую факторами роста. В патогенезе хронического отторжения ключевую роль играет пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток, стимулируется фактором роста и приводит к образованию неоинтимы.

В ходе экспериментальных исследований у крыс с аллотрансплантатом аорты эверолимус ингибировал образование неоинтимы.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация (C_max) эверолимуса отмечается через 1–2 ч после перорального приема Сертикана. У пациентов после трансплантации концентрация препарата в крови пропорциональна дозе (в диапазоне от 0,25 до 15 мг). Учитывая показатели AUC (площади под кривой «концентрация – время»), относительная биодоступность таблеток диспергируемых по сравнению с таблетками составляет 0,9 (90% доверительный интервал 0,76–1,07).

В случае приема Сертикана с очень жирной пищей C_max и AUC уменьшались соответственно на 60% и 16%. Для наибольшего снижения вариабельности этих показателей рекомендуется принимать препарат или постоянно с пищей, или постоянно без нее.

У пациентов с сердечным и почечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, фармакокинетика препарата была сопоставима. Равновесное состояние (C_ss) отмечалось на 4-й день, при этом концентрации в крови в 2–3 раза превышали таковые после применения первой дозы. При приеме Сертикана в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки значения C_max в среднем составляют 11,1 ± 4,6 нг/мл и 20,3 ± 8 нг/мл соответственно, средние значения AUC – соответственно75 ± 31 нг × ч/мл и 131 ± 59 нг × ч/мл.

При приеме Сертикана в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки С₀ эверолимуса в крови (базальные концентрации, определяемые утром до приема очередной дозы) составляют соответственно 4,1 ± 2,1 нг/мл и 7,1 ± 4,6 нг/мл. С₀ в высокой степени коррелирует с AUC. Коэффициент корреляции варьирует в диапазоне 0,86–0,94. Экспозиция эверолимуса остается стабильной в течение первого года после трансплантации. Согласно данным анализа фармакокинетики эверолимуса у пациентов после трансплантации, общий клиренс составляет 8,8 л/ч (вариабельность – 27%), центральный V_d – 110 л (вариабельность – 36%).

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и в плазме может составлять 17–73%, что зависит от значений концентрации в диапазоне 5–5000 нг/мл. Связь с белками плазмы у здоровых добровольцев и пациентов с умеренными функциональными нарушениями печени – примерно 74%. Объем распределения (V_d) в конечной фазе у лиц после трансплантации почки, получающих поддерживающую терапию, составляет 342 ± 107 л.

Эверолимус является субстратом Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Метаболизируется преимущественно путем О-деалкилирования и моногидроксилирования. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не обладают значимой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке выявляется в основном только эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, около 80% радиоактивности определялось в кале, приблизительно 5% выделялось с мочой. Эверолимус в неизмененном виде не выявлялся ни в кале, ни в моче.

Период полувыведения (Т_½) составляет 28 ± 7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Согласно данным анализа фармакокинетики у лиц различных расовых принадлежностей, у пациентов негроидной расы общий клиренс в среднем выше на 20%.

Клиренс эверолимуса повышается в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), массы тела (от 11 до 77 кг), площади поверхности тела (от 0,49 до 1,92 м²). В равновесном состоянии клиренс составляет 10,2 ± 3 л/ч/м², Т_½ – 30 ± 11 ч.

В исследованиях 19 пациентов в возрасте 1–16 лет после пересадки почки получали Сертикан в форме диспергируемых таблеток по 0,8 мг/м² (но не более 1,5 мг) 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. AUC эверолимуса у детей составляла 87 ± 27 нг × ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, принимающих препарат 2 раза в сутки по 0,75 мг. Базальная концентрация в равновесном состоянии составляла 4,4 ± 1,7 нг/мл.

У взрослых пациентов в возрасте 16–70 лет отмечено снижение клиренса эверолимуса на 0,33% в год, однако коррекции режима дозирования это изменение не требует.

При сравнении 8 здоровых добровольцев и 8 пациентов с умеренно выраженными функциональными нарушениями печени (класс B по шкале Чайлд – Пью) у последних примерно в 2 раза повышалась AUC эверолимуса. Этот показатель положительно коррелировал с концентрацией билирубина в сыворотке крови и увеличением протромбинового времени, отрицательно коррелировал с концентрацией альбумина в сыворотке. При концентрации билирубина > 34 мкмоль/л, протромбиновом времени > 1,3 INR (пролонгация > 4 сек) и/или концентрации альбумина < 35 г/л у больных с умеренной печеночной недостаточностью отмечалась тенденция к возрастанию показателя AUC. Фармакокинетика эверолимуса при тяжелой печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд – Пью) не изучалась, но ожидается такое же или более выраженное изменение AUC.

При посттрансплантационной почечной недостаточности [клиренсе креатинина (КК) 11–107 мл/мин] изменения фармакокинетических характеристик эверолимуса не отмечены.

У пациентов в течение 6 месяцев после трансплантации почки и сердца была выявлена связь базальной концентрации (С₀) эверолимуса с частотой тромбоцитопении и острого отторжения, подтвержденного биопсией.

Пересадка почки:

• С₀ ≤ 3,4 нг/мл: отсутствие отторжения – 68%, тромбоцитопения (< 100 × 10⁹/л) – 10%;
• С₀ ≤ 3,5–4,5 нг/мл: отсутствие отторжения – 81%, тромбоцитопения – 9%;
• С₀ ≤ 4,6–5,7 нг/мл: отсутствие отторжения – 86%, тромбоцитопения – 7%;
• С₀ ≤ 5,8–7,7 нг/мл: отсутствие отторжения – 81%, тромбоцитопения – 14%;
• С₀ ≤ 7,8–15 нг/мл: отсутствие отторжения – 91%, тромбоцитопения – 17%.

Пересадка сердца:

• С₀ ≤ 3,5 нг/мл: отсутствие отторжения – 65%, тромбоцитопения (< 75 × 10⁹/л) – 5%;
• С₀ ≤ 3,6–5,3 нг/мл: отсутствие отторжения – 69%, тромбоцитопения – 5%;
• С₀ ≤ 5,4–7,3 нг/мл: отсутствие отторжения – 80%, тромбоцитопения – 6%;
• С₀ ≤ 7,4–10,2 нг/мл: отсутствие отторжения – 85%, тромбоцитопения – 8%;
• С₀ ≤ 10,3–21,8 нг/мл: отсутствие отторжения – 85%, тромбоцитопения – 9%.

Показания к применению

Сертикан применяют для профилактики отторжения трансплантата сердца и почки в случае низкого и среднего иммунологического риска у взрослых пациентов, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии в комбинации с глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Абсолютные:

• непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• гиперчувствительность к сиролимусу;
• повышенная чувствительность к любому компоненту таблеток Сертикан.

Информации об эффективности и безопасности применения Сертикана у детей и подростков недостаточно, чтобы рекомендовать данный препарат этой возрастной категории пациентов.

При беременности Сертикан может назначаться только в том случае, если его применение жизненно необходимо, а польза для матери определенно выше потенциальных рисков для плода.

Сертикан, инструкция по применению: способ и дозировка

Сертикан следует принимать внутрь. Таблетки нужно глотать целиком, не разламывая и не разжевывая, с достаточным количеством воды. Диспергируемые таблетки рекомендованы пациентам, которые по какой-либо причине не имеют возможности самостоятельно глотать таблетки.

Из диспергируемых таблеток готовят дисперсию. Принимать препарат в этом случае можно тремя способами:

1. С помощью перорального шприца: с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл) можно приготовить максимальную дозу 1,25 мг. Следует поместить таблетки в шприц, набрать воды до отметки 5 мл, подождать примерно 90 секунд, слегка встряхивая в это время шприц. Ввести дисперсию прямо в рот. Набрать еще 5 мл воды, ополоснуть шприц и выпить содержимое. Запить препарат 10–100 мл воды.
2. С помощью пластмассовой чашки: с объемом воды 25 мл можно приготовить максимальную дозу препарата 1,5 мг. Налить в чашку 25 мл воды, поместить туда таблетки, оставить примерно на 2 минуты для образования дисперсии. Взболтать содержимое чашки, выпить. Добавить еще 25 мл воды, ополоснуть чашку и выпить содержимое.
3. С помощью назогастрального зонда: в небольшой пластмассовый медицинский стаканчик налить 10 мл воды и поместить туда таблетки. Подождать примерно 90 секунд, слегка вращая в это время стакан. Набрать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 секунд) ввести через носо-желудочный зонд. Трижды, набирая по 5 мл воды, ополоснуть стакан (следовательно, и шприц) и ввести жидкость через зонд. Затем зонд промыть 10 мл воды и зажать минимум на 30 минут. Если микроэмульсия циклоспорина также вводится через зонд, сначала необходимо вводить ее, а потом Сертикан. Эти два препарата не следует смешивать.

Пациентам с сердечными и почечными трансплантатами в начале лечения назначают препарат по 0,75 мг 2 раза в сутки. Начинать применение Сертикана рекомендовано как можно раньше после пересадки. Суточную дозу всегда нужно делить на 2 приема и принимать препарат одинаково – либо всегда с пищей, либо всегда без еды. Сертикан показано принимать в одно время с микроэмульсией циклоспорина.

Врач может корректировать дозу Сертикана в зависимости от клинической ситуации, достигнутых плазменных концентраций эверолимуса, индивидуального ответа на лечение и его переносимости, а также изменений сопутствующей медикаментозной терапии. Изменение доз допустимо производить с интервалами 4–5 дней.

Пациентам негроидной расы может потребоваться применение более высокой дозы Сертикана для достижения эффекта, такого как у остальных представителей популяции. Это связано с тем, что по имеющейся ограниченной информации частота случаев подтвержденного биопсией острого отторжения выше у лиц негроидной расы.

Пожилым лицам и пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекция режима дозирования.

У больных с функциональными нарушениями печени нужно регулярно контролировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. При легкой и умеренной печеночной недостаточности доза Сертикана должна быть снижена в 2 раза, если имеется сочетание двух показателей из следующих: альбумин < 35 г/л (< 3,5 г/дл), билирубин > 34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), протромбиновое время > 1,3 МНО (пролонгация > 4 сек). Дальнейшее титрование дозы может потребоваться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, эффективности и переносимости терапии.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью безопасность и эффективность эверолимуса не изучались.

Терапевтический мониторинг

Во время лечения рекомендуется периодически проверять терапевтическую концентрацию эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа соотношений «экспозиция – эффективность» и «экспозиция – безопасность», у пациентов с С₀ < 3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения сердца/почки выше, чем у пациентов с С₀ > 3 нг/мл.

Рекомендовано придерживаться терапевтических концентраций эверолимуса в диапазоне до 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации препарата определялись методом хроматографии.

Особенно важен контроль уровня эверолимуса в крови у больных с печеночной недостаточностью в период совместного приема сильных ингибиторов/индукторов CYP3А4, перехода с одной лекарственной формы на другую и/или значительного снижения дозы циклоспорина.

У пациентов, получающих Сертикан в форме диспергируемых таблеток, концентрации эверолимуса в крови могут быть несколько ниже, чем у больных, принимающих обычные таблетки. Корректировать режим дозирования предпочтительно на основании значений базальных концентраций препарата, определяемых не позднее 4–5 дней после предшествующего изменения дозы. Из-за лекарственного взаимодействия при значительном снижении концентрации циклоспорина (С₀ < 50 нг/мл) возможно также уменьшение концентрации эверолимуса.

Дозирование циклоспорина у пациентов после пересадки почки, получающих Сертикан

Сертикан не должен длительно применяться совместно с циклоспорином в полной дозе. Клинический опыт показывает, что снижение дозы циклоспорина на фоне терапии эверолимусом приводит к улучшению почечной функции.

Уменьшение дозировки циклоспорина рекомендовано начинать спустя 1 месяц после трансплантации. Рекомендуемые диапазоны концентраций данного лекарственного средства (определяются в крови через 2 ч после приема) в соответствии с протоколом клинического исследования:

• 0–4 неделя – 1000–1400 нг/мл;
• 5–8 неделя – 700–900 нг/мл;
• 9–12 неделя – 550–650 нг/мл;
• 13–52 неделя – 350–450 нг/мл.

Значения базальных концентраций циклоспорина в указанном исследовании составляли:

• 1 месяц – 239 ± 114 нг/мл;
• 3 месяц – 131 ± 85 нг/мл;
• 6 месяц – 82 ± 60 нг/мл;
• 12 месяц – 61 ± 28 нг/мл.

Крайне важно поддерживать концентрации эверолимуса и циклоспорина таким образом, чтобы в раннем периоде после трансплантации они не снижались ниже терапевтического диапазона. Это минимизирует риск уменьшения эффективности терапии.

Прежде чем начинать снижение дозы циклоспорина, необходимо убедиться, что равновесная базальная концентрация эверолимуса превышает 3 нг/мл.

Имеются ограниченные данные о применении Сертикана при концентрациях циклоспорина в поддерживающей фазе С₀ < 50 нг/мл или С₂ < 350 нг/мл. Если пациент не переносит уменьшение дозы циклоспорина, следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего применения Сертикана.

Дозирование циклоспорина у пациентов после пересадки сердца, получающих Сертикан

После трансплантации сердца дозу циклоспорина снижают в поддерживающей фазе для улучшения функции почек.

В случае прогрессирования почечных нарушений или снижения расчетного значения КК ниже 60 мл/мин коррекцию схемы терапии проводят на основании данных, полученных в ходе клинических исследований.

В исследованиях Сертикан назначали с циклоспорином в сниженных дозах. Значения базальной концентрации циклоспорина составляли:

• 1 месяц – 200–350 нг/мл;
• 2 месяц – 150–250 нг/мл;
• 3–4 месяцы – 100–200 нг/мл;
• 5–6 месяцы – 75–150 нг/мл;
• 7–12 месяцы – 50–100 нг/мл.

После 12 месяцев при базальных концентрациях циклоспорина 50–100 нг/мл данные о применении Сертикана ограничены.

Прежде чем начинать снижение дозы циклоспорина, необходимо убедиться, что равновесная базальная концентрация эверолимуса превышает 3 нг/мл.

Побочные действия

Сертикан применяется в составе комбинированной терапии, поэтому описанные ниже побочные эффекты могут иметь связь с его приемом, но достоверно это не установлено. Частота их развития определена по таким критериям: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, иногда – от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10 000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10 000.

В клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца) зарегистрированы следующие побочные эффекты:

• со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – лейкопения¹; часто – анемия¹, тромбоцитопения¹, гемолитический уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, коагулопатия; иногда – гемолиз;
• со стороны дыхательной системы: очень часто – плевральный выпот²; часто – пневмония; иногда – пневмонит;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – перикардиальный выпот²; часто – лимфоцеле³, повышение артериального давления, венозный тромбоз;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – осложнения со стороны хирургической раны, акне, ангионевротический отек⁴; иногда – сыпь;
• со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, диарея, боли в животе, рвота; иногда – желтуха, нарушения функции печени, повышение активности печеночных ферментов, гепатит;
• со стороны обмена веществ: очень часто – гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; часто – гипертриглицеридемия;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – инфекции мочевых путей; иногда – пиелонефрит, некроз почечных канальцев;
• со стороны эндокринной системы: иногда у мужчин – гипогонадизм (повышение уровня лютеинизирующего гормона, снижение уровня тестостерона);
• со стороны костно-мышечной системы: иногда – миалгия;
• прочие: часто – грибковые, вирусные и бактериальные инфекции, боль, отек, сепсис; иногда – раневая инфекция.

¹ Развитие данных нарушений зависело от дозы и значительно чаще наблюдалось у пациентов, которые принимали Сертикан в суточной дозе 3 мг.

² Данные реакции отмечены у пациентов после трансплантации сердца.

³ Данные реакции отмечены у пациентов трансплантации почки.

⁴ Ангионевротический отек диагностировался преимущественно у пациентов, которые в период иммунодепрессивной терапии получали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациенты, получавшие Сертикан (в суточной дозе 1,5 или 3 мг) в комбинации с другими иммунодепрессантами, находились под наблюдением не менее 1 года, примерно в 1,4% случаев регистрировались лимфопролиферативные заболевания или лимфома. Злокачественные новообразования кожи выявлены у 1,3% пациентов, на другие типы малигнизации приходится 1,2% случаев.

В основных исследованиях повышение сывороточной концентрации креатинина более часто наблюдалось у пациентов, принимавших Сертикан совместно с микроэмульсией циклоспорина в полной дозе, чем в контрольной группе. Общая частота побочных эффектов ниже при применении уменьшенной дозы циклоспорина.

Согласно данным исследований, профиль безопасности Сертикана в комбинации с уменьшенной дозой циклоспорина в целом аналогичен таковому в трех основных исследованиях с использованием полной дозы циклоспорина. Однако в первом случае реже отмечалось повышение плазменной концентрации креатинина, а также отмечены более низкие среднее значение и медиана плазменной концентрации креатинина, чем в других исследованиях III фазы.

На фоне терапии эверолимусом редко отмечается поражение паренхимы легких (например, фиброз легких неинфекционной этиологии и пневмониты), в единичных случаях с летальным исходом. Данные нежелательные реакции обычно исчезают после отмены Сертикана и/или назначения глюкокортикостероидов.

Передозировка

Согласно данным экспериментальных исследований, эверолимус характеризуется низким потенциалом токсичности. Однократный пероральный прием дозы 2000 мг/кг у крыс и мышей не вызывал тяжелых реакций токсичности и летальных исходов.

Данные о передозировке Сертикана у людей ограничены. Сообщалось о случайном проглатывании 2-летним ребенком 1,5 мг эверолимуса. Никакие побочные эффекты за этим не последовали.

После однократного перорального приема препарата в дозах до 25 мг пациентами после трансплантации отмечена приемлемая переносимость эверолимуса.

Рекомендации на случай передозировки носят общий характер: проведение симптоматической и поддерживающей терапии, тщательное наблюдение состояния пациента.

Особые указания

Сертикан может назначать только врач, имеющий опыт лечения пациентов после трансплантации органов. Терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением, включающим контроль концентрации эверолимуса в цельной крови.

Во время лечения показан постоянный мониторинг функции почек. В случае повышения сывороточной концентрации креатинина необходимо рассмотреть вопрос о корректировке схемы иммуносупрессивной терапии, в частности рекомендуется снижение дозы циклоспорина. Особую осторожность следует соблюдать при совместном назначении лекарственных средств, которые могут негативно влиять на почечную функцию.

Иммуносупрессивные препараты повышают риск развития злокачественных заболеваний (особенно кожи) и лимфом. Абсолютный риск скорее обусловлен длительностью и интенсивностью проводимой терапии, нежели приемом конкретного препарата. В связи с этим рекомендовано наблюдать пациентов для своевременного выявления любых кожных новообразований. Больным следует избегать воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения, пользоваться солнцезащитными средствами.

Гипериммуносупрессия является фактором риска развития инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами. Известны случаи сепсиса и инфекций с летальными исходами у пациентов, получавших Сертикан.

В клинических исследованиях проводили профилактическое лечение для предупреждения развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, в течение 12 месяцев после пересадки органа. Профилактику цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов из группы риска, рекомендуют проводить в течение 3 месяцев после трансплантации.

Применение Сертикана в комбинации с микроэмульсией циклоспорина ассоциировано с вероятностью повышения уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. В период лечения следует наблюдать пациентов на предмет развития гиперлипидемии, при необходимости – назначать корригирующую диету и соответствующие гиполипидемические средства. Если гиперлипидемия диагностирована до начала иммуносупрессивной терапии, необходимо оценивать пользу от предстоящего лечения и возможные риски. Сопоставление пользы от продолжения терапии Сертиканом и потенциальных рисков также необходимо для пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние компонентов таблеток Сертикан на когнитивные и психомоторные функции человека не изучалось.

Применение при беременности и лактации

Опыта применения Сертикана при беременности нет. Однако в экспериментальных исследованиях на животных эверолимус показал токсическое влияние на репродуктивность, включая фетотоксичность и эмбриотоксичность. В связи с этим беременным женщинам назначение Сертикана противопоказано, за исключением случаев абсолютной необходимости его применения, когда польза от предстоящей терапии определенно превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на крысах установлено, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникают в молоко. При необходимости применения Сертикана грудное вскармливание должно быть прекращено.

Женщинам детородного возраста во время лечения и в течение 8 месяцев после его окончания рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Информации об эффективности и безопасности применения Сертикана у детей и подростков недостаточно, чтобы рекомендовать данный препарат этой возрастной категории пациентов. Имеются лишь ограниченные данные об использовании Сертикана в педиатрии после пересадки почки.

При нарушениях функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушениями почечной функции не требуется.

При нарушениях функции печени

При легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд – Пью) доза Сертикана должна быть снижена в 2 раза, если имеется сочетание двух показателей из следующих: альбумин < 35 г/л (< 3,5 г/дл), билирубин > 34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), протромбиновое время > 1,3 МНО (пролонгация > 4 сек). Дальнейшее титрование дозы может потребоваться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, эффективности и переносимости терапии. Во время лечения нужно регулярно контролировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд – Пью) безопасность и эффективность эверолимуса не изучались.

Применение в пожилом возрасте

Клинического опыта лечения препаратом пациентов старше 65 лет мало. Однако в исследованиях значимые различия в фармакокинетике по сравнению с более молодыми лицами не отмечены, поэтому нет надобности корректировать дозу Сертикана.

Лекарственное взаимодействие

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина) значительно увеличивает биодоступность эверолимуса. После однократной дозы микроэмульсии циклоспорина (препарат Сандиммун Неорал) отмечено увеличение C_max эверолимуса на 82% (от 25 до 158%) и AUC на 168% (от 46 до 365%), по сравнению с приемом только эверолимуса. Изменение дозы циклоспорина может потребовать коррекции дозировки эверолимуса.

Влияние Сертикана на фармакокинетические параметры циклоспорина (в форме микроэмульсии) у пациентов после трансплантации почки/сердца минимально.

Кроме циклоспорина, в клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с глюкокортикостероидами и базиликсимабом. Совместное использование с другими иммуносупрессивными средствами изучено недостаточно.

Сертикан не рекомендуется применять совместно с сильными индукторами CYP3А4 (например, рифабутином, рифампицином) и сильными ингибиторами CYP3А4 (например, ритонавиром, кларитромицином, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, телитромицином), поскольку они могут оказывать значимое влияние на абсорбцию и элиминацию эверолимуса. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A4 и CYP2D6, имеющих узкий терапевтический индекс. Требуется контроль концентраций эверолимуса в цельной крови при их совместном применении и после их отмены. Все исследования взаимодействий in vivo проводились без комбинированного приема циклоспорина.

Усиливать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрации в крови могут индукторы CYP3А4, такие как противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), зверобой продырявленный, препараты для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз).

Повышать концентрацию эверолимуса в крови способны умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина, такие как ингибиторы протеазы (индинавир, нелфинавир, ампренавир), антибиотики группы макролидов (эритромицин), противогрибковые средства (флуконазол), блокаторы кальциевых каналов (никардипин, верапамил, дилтиазем).

Грейпфрут (в т. ч. сок из него) влияет на активность Р-гликопротеина и цитохрома Р₄₅₀, следовательно, и на свойства эверолимуса, поэтому их совместного приема следует избегать.

После приема здоровыми добровольцами одной дозы Сертикана совместно с правастатином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4) не было отмечено изменений ни фармакокинетики каждого препарата, ни общей биореактивности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не могут быть приняты во внимание при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому в случае совместного применения таких ингибиторов необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития побочных эффектов, включая рабдомиолиз.

При совместном использовании фибратов следует наблюдать пациентов на предмет развития нежелательных явлений, вызванных приемом данных средств.

Как и прочие иммунодепрессанты, Сертикан может снижать ответ на вакцинацию. Рекомендуется избегать введения живых вакцин в период терапии.

Аналоги

Аналогами Сертикана являются: Адваграф, Грастива, Майфортик, Панграф, Програф, Рапамун, Солирис, Такролимус, Такросел, Экорал, Яквинус и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте, недоступном для детей, при температуре не более 30 °С.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Сертикане

От пациентов отзывов о Сертикане на специализированных медицинских форумах и сайтах нет.

Встречаются некоторые сообщения от хирургов, которые пишут, что не используют в своей практике данный препарат и вряд ли когда-либо будут его применять. По их словам, Сертикан является специфическим иммунодепрессантом, применяемым исключительно в трансплантологии после пересадки сердца и почки. Для возможности лечения этим средством врачи должны иметь не только опыт, но и определенные ресурсы, позволяющие мониторировать концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Цена на Сертикан в аптеках

В зависимости от региона продажи и аптечной сети цена на Сертикан (таблетки, 60 шт. в упаковке) может составлять: дозировка 0,25 мг – 3400–5050 руб., дозировка 0,5 мг – 6500–7770 руб., дозировка 0,75 мг – 11 400–14 600 руб.