Майфортик

Майфортик – иммунодепрессивное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой: дозировка 180 мг – круглые, со скошенными краями, бледно-зеленого цвета, на одной стороне с маркировкой «C»; дозировка 360 мг – овальные, серо-розового цвета, на одной стороне с маркировкой «СТ» (10 шт. в блистере, в картонной пачке 5, 6, 10, 12 или 25 блистеров и инструкция по применению Майфортика).

В 1 таблетке содержатся:

• активное вещество: микофенолат натрия – 192,4 или 384,8 мг (эквивалентно микофеноловой кислоте в количестве 180 и 360 мг соответственно);
• дополнительные компоненты: кросповидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная, повидон (К-30), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
• кишечнорастворимая оболочка: титана-диоксид (No77891, E 171), гипромеллозы фталат, железа оксид желтый (No77492, E 172); дополнительно для дозировки 180 мг – индигокармин (Е 132), для дозировки360 мг – железа оксид красный (No77491, Е 172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Майфортик – иммунодепрессивный препарат, подавляющий продукцию гуанозиновых нуклеотидов путем селективного ингибирования инозинмонофосфат-дегидрогеназы – ключевого фермента синтеза пуринов. Благодаря этому механизму активное вещество средства эффективно препятствует пролиферации Т- и В-лимфоцитов, притом подавляет данный процесс в значительно большей степени, чем других клеток, т. к. на пролиферацию лимфоцитов преимущественно влияет синтез пуринов de novo.

Подавление препаратом пролиферации Т- и В-лимфоцитов дополняет эффект ингибиторов кальциневрина, нарушающих выработку цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в стадии покоя клеточного цикла.

Фармакокинетика

После перорального приема микофенолат натрия интенсивно абсорбируется. Вследствие имеющегося кишечнорастворимого пленочного покрытия максимальная концентрация (C_max) микофеноловой кислоты (МФК) отмечается спустя 1,5–2 часа после приема. В процессе исследований in vitro было установлено, что особый состав пленочного покрытия не допускает высвобождения МФК в среде, подобной кислой среде желудка.

При стабильно функционирующем почечном трансплантате у больных, получающих в качестве базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорин в виде микроэмульсии, степень абсорбции МФК из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 93%, а биодоступность – 72%. Фармакокинетика МФК носит линейный дозозависимый характер в диапазоне доз от 180 до 2160 мг. Величина площади под фармакокинетической кривой (AUC) при использовании средства натощак не имеет отличий от таковой при приеме Майфортика с пищей, богатой жирами (55 г жира, 1000 калорий). Вместе с тем C_max МФК в этом случае снижается на 33%.

Кажущийся объем распределения (V_SS) МФК в равновесном состоянии равен 50 л. Для МФК и его фенолового глюкуронида (ГМФК) характерна высокая степень связывания с белками крови – 97 и 82% соответственно. На фоне уменьшения количества участков связи с белками при печеночной недостаточности, уремии, гипоальбуминемии, а также комбинированной терапии с препаратами, обладающими высоким связыванием с белками плазмы, может отмечаться возрастание уровня свободной МФК в плазме.

Метаболическая трансформация МФК осуществляется главным образом при участии глюкуронилтрансферазы, в результате чего образуется основной фармакологически неактивный метаболит ГМФК. При стабильном функционировании почечного трансплантата у пациентов, получающих базовое иммуносупрессивное лечение циклоспорином в виде микроэмульсии, примерно 28% пероральной дозы Майфортика метаболизируется в ГМФК в результате первого прохождения через печень.

Период полувыведения (Т_½) МФК и ГМФК составляет соответственно 11,7 и 15,7 часа, клиренс – 8,6 и 0,45 л/ч. Большей частью МФК экскретируется с мочой в форме ГМФК и в значительно меньшей степени – в неизмененном виде (менее 1%). ГМФК также выделяется в кишечник с желчью, где посредством деконъюгации расщепляется флорой кишечника. МФК, формирующаяся при данном процессе расщеплении, затем может реабсорбироваться. Спустя 6–8 часов после приема Майфортика наблюдается второй максимальный уровень содержания МФК, что соответствует повторной абсорбции деконъюгированной МФК.

Ниже представлены средние значения основных фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Майфортика, установленные у больных, которые перенесли трансплантацию почки и получают базовое иммуносупрессивное лечение циклоспорином в виде микроэмульсии. Рекомендованная доза для перорального приема – 720 мг.

У взрослых пациентов [указаны: T_max*(ч)/C_max (мкг/мл)/AUC (мкг×ч/мл)]:

• однократная доза (n=24): 2/26,1 (12)/AUC_0-∞ 66,5 (22,6);
• повторные дозы 6 дней 2 раза/сутки (n=12): 2,5/37 (13,3)/AUC_0–12 67,9 (20,3);
• повторные дозы 28 дней 2 раза/сутки (n=36): 2,5/31,2 (18,1)/AUC_0-12 71,2 (26,3);
• длительное лечение 2 раза/сутки (n=48), 14 дней после трансплантации: 2/13,9 (8,6)/AUC_0–12 29,1 (10,4);
• длительное лечение 2 раза/сутки (n=48), 3 месяца после трансплантации: 2/24,6 (13,2)/AUC_0–12 50,7 (17,3);
• длительное лечение 2 раза/сутки (n=48), 6 месяцев после трансплантации: 2/23 (10,1)/AUC_0–12 55,7 (14,6).

* Время достижения максимальной концентрации в плазме крови.

Значимых различий фармакокинетических показателей в зависимости от пола пациентов не было выявлено.

Функция почек не влияет на фармакокинетику МФК, при нарушении деятельности почек отмечается увеличение AUC ГМФК, например, при наличии анурии значения AUC ГМФК повышаются примерно в 8 раз. Проведение гемодиализа не оказывает воздействие на клиренс МФК и ГМФК. У пациентов с почечной недостаточностью уровень содержания свободной МФК в плазме может существенно увеличиваться, что предположительно обусловлено уменьшением связывания МФК с белками при высокой концентрации мочевины в крови.

При алкогольном циррозе печени воздействие данного поражения на протекание реакций глюкуронирования МФК не было зафиксировано. Отсутствие или наличие влияния болезни печени на фармакокинетику МФК может быть обусловлено характером заболевания (преобладающее поражение желчевыводящей системы или паренхимы, либо другое).

Показания к применению

Майфортик рекомендован для профилактики острого отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский возраст;
• грудное вскармливание;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гиперчувствительность к любому из составляющих Майфортика, МКФ и микофенолата мофетилу.

Относительные (терапию препаратом следует осуществлять с осторожностью):

• заболевания ЖКТ в период обострения;
• врожденная недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (в т. ч. у пациентов с синдромами Келли – Сигмиллера и Леша – Нихена).

Беременным женщинам Майфортик может быть назначен только в том случае, когда предполагаемый эффект лечения для матери намного превосходит возможную угрозу для плода.

Майфортик, инструкция по применению: способ и дозировка

Майфортик принимают перорально, натощак или вместе с едой. Таблетки, не разжевывая и не разламывая, необходимо проглатывать целиком.

Пациентам, ранее не получавшим препарат, рекомендуется начинать его прием на протяжении первых 48 часов после проведения трансплантации, 2 раза в сутки по 720 мг (4 таблетки Майфортик 180 мг или 2 таблетки Майфортик 360 мг). Суточная доза составляет 1440 мг. В случае предшествующего лечения микофенолата мофетилом в дозе 2000 мг он может быть заменен Майфортиком в дозе 720 мг 2 раза в сутки.

Изменения фармакокинетики МФК не фиксируются при реакции отторжения трансплантата. В данном случае не требуется проводить корректировку режима дозирования.

Побочные действия

Ниже указаны нежелательные эффекты, зафиксированные на фоне приема Майфортика в суточной дозе 1440 мг на протяжении 1 года в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в ходе двух клинических исследований у больных с почечным трансплантатом de novo и у больных с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающее лечение. Данные побочные реакции имели вероятную или возможную причинно-следственную связь с использованием Майфортика.

Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто – ≥ 10%; часто – ≥ 1% и < 10%; иногда – ≥ 0,1% и < 1%:

• кровеносная и лимфатическая системы: очень часто – тромбоцитопения, анемия; иногда – нейтропения, лимфопения*, лимфоцеле*, лимфаденопатия*;
• инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные, грибковые и вирусные инфекции; часто – инфекции верхних дыхательных путей; иногда – раневые инфекции, остеомиелит*, сепсис;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель; иногда – стридор, застойное легкое*;
• нервная система: часто – головная боль; иногда – бессонница*, тремор;
• психические нарушения: иногда – бредовое восприятие*, нарушения сна*;
• пищеварительная система: очень часто – диарея; часто – метеоризм, вздутие живота, тошнота, послабление стула, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, гастрит; иногда – сухость во рту, отрыжка, гиперплазия десен, изменение цвета языка, неприятный запах изо рта, изъязвление губ, напряженность брюшной стенки, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы*, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кишечная непроходимость, субилеус*, пептическая язва*, эзофагит*, перитонит, панкреатит;
• печень: часто – отклонения функциональных печеночных тестов;
• кожа и подкожная клетчатка: иногда – ушибы*, алопеция;
• сердечно-сосудистая система: иногда – тахикардия, желудочковые экстрасистолы*, отек легких*;
• эндокринная система и обмен веществ: иногда – гиперлипидемия, анорексия, гипофосфатемия*, гиперхолестеринемия, сахарный диабет*;
• общие нарушения: часто – пирексия, утомляемость; иногда – слабость*, жажда*, боль, тремор*, отеки нижних конечностей*, гриппоподобные заболевания;
• орган зрения: иногда – затуманивание зрения*, конъюнктивит*;
• репродуктивная система: иногда – импотенция;
• мочевыделительная система: часто – возрастание содержания креатинина в крови; иногда – стриктура уретры, некроз почечных канальцев, гематурия*;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: иногда – мышечные судороги*, боль в спине*, артрит*;
• доброкачественные и злокачественные опухоли: иногда – лимфопролиферативные нарушения, папиллома кожи*, чешуйчато-клеточная карцинома*, саркома Капоши*, базальноклеточная карцинома*.

* Данная нежелательная реакция была зафиксирована только у 1 пациента из 372.

Ниже перечислены нарушения, которые наблюдались на фоне приема средств, включающих в состав МФК (класс-эффекты):

• система кроветворения: панцитопения, нейтропения; при комбинации микофенолата мофетила с другими иммунодепрессантами – отдельные случаи появления парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА);
• инфекции и инвазии: инфекционные поражения тяжелого течения, иногда угрожающие жизни (в некоторых случаях с летальным исходом), включая туберкулез, инфекционный эндокардит, менингит, вызванные микобактериями атипичные инфекции; полиомавирусная нефропатия (особенно ассоциированная с ВК-вирусом); при использовании микофенолата мофетила, являющегося производным МФК, – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), в отдельных случаях с летальным исходом;
• пищеварительная система: эзофагит, колит [в т. ч. цитомегаловирусный эзофагит (ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-колит], панкреатит, ЦМВ-гастрит, перфорация стенки кишки, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость.

Передозировка

Случаи передозировки Майфортика не фиксировались. Несмотря на элиминацию неактивного метаболита ГМФК помощи гемодиализа, не предполагается, что данным способом можно эффективно экскретировать из организма активную МФК в клинически значимых количествах. Это обусловлено связыванием МФК с белками плазмы почти на 97%. Секвестранты желчных кислот, включая колестирамин, нарушают абсорбцию МФК из кишечника и вследствие этого могут приводить к уменьшению ее уровня в крови.

Особые указания

Назначать и проводить лечение Майфортиком должны только квалифицированные врачи-трансплантологи.

У больных, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая и Майфортик, возрастает риск появления лимфом и других злокачественных поражений, в особенности кожи.

Зафиксированы случаи генотоксического воздействия Майфортика. Данная угроза, вероятнее всего, связана не с его приемом, а с длительность курса и интенсивностью иммуносупрессивной терапии. В целях снижения вероятности развития злокачественных новообразований кожи рекомендуется для уменьшения воздействия ультрафиолетового излучения и солнечного света использовать солнцезащитные кремы, имеющие высокий фактор защиты, и защищать кожу закрытой одеждой.

Необходимо срочно обратиться к врачу, если на фоне терапии наблюдается развитие инфекции, неожиданное появление гематом, кровотечений и любых других проявлений угнетения функции костного мозга.

Чрезмерная иммуносупрессия повышает угрозу возникновения инфекций, включая оппортунистические, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.

У лиц, получавших терапию производными МФК (микофенолата мофетил, Майфортик), отмечалась реактивация инфекции, возбуждаемой вирусами гепатита B и C. Вследствие этого у инфицированных больных требуется проводить контроль клинических симптомов и лабораторных показателей активности протекания инфекционного процесса.

На фоне использования мофетила микофенолата зарегистрированы случаи возникновения ПМЛ, преимущественно при наличии факторов риска развития данного осложнения, включающих лечение иммуносупрессивными средствами и иммунные нарушения. Требуется брать во внимание возможность появления ПМЛ в период приема Майфортика у больных со сниженным иммунитетом, пациентов с неврологическими нарушениями при необходимости следует направлять на консультацию к неврологу.

Возникновение полиомавирусной нефропатии, в особенности связанной с ВК-вирусом, следует учитывать при осуществлении дифференциальной диагностики причин функциональных нарушений печени, выявляемых при проведении иммуносупрессивной терапии. В случае развития полиомавирусной нефропатии или ПМЛ нужно рассмотреть возможность уменьшения иммуносупрессивной нагрузки. Однако при снижении интенсивности иммуносупрессии у больных после трансплантации повышается риск отторжения трансплантата.

В период лечения Майфортиком не исключено возникновение нейтропении, вызванной воздействием МФК, сопутствующим приемом препаратов, вирусными инфекциями или комбинацией этих факторов. При использовании Майфортика рекомендуется регулярно определять количество лейкоцитов и формулу крови: еженедельно – на протяжении первого месяца курса, 2 раза в месяц – в течение второго и третьего месяцев, 1 раз в месяц – начиная с четвертого месяца и до конца первого года терапии. В случае развития нейтропении, если абсолютное число нейтрофилов менее 1,5×10³/мм³, прием препарата целесообразно прекратить или прервать.

Имеются сообщения о развитии ПККА на фоне использования микофенолата мофетила или микофенолата натрия в сочетании с другими иммунодепрессантами. В настоящее время механизм развития ПККА при терапии производными МФК неизвестен, также не установлено воздействие других иммунодепрессантов и их сочетаний. В отдельных случаях удалось нормализовать состояние пациента после снижения дозы или прекращения терапии микофенолата мофетилом. Корректировать режим дозирования Майфортика следует только при тщательном наблюдении за состоянием пациента в целях уменьшения риска отторжения трансплантата.

Следует помнить о том, что в ходе терапии производными МФК может быть ослаблен эффект вакцинации и что необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин. Вакцинацию против гриппа следует проводить, руководствуясь рекомендациями местных органов здравоохранения относительно вакцинации против вируса гриппа.

Эффективность и безопасность использования Майфортика с иммуносупрессивными препаратами не была исследована. Он применялся в комбинированной терапии со следующими препаратами: циклоспорин (в форме микроэмульсии), глюкокортикоиды, базиликсимаб, антитимоцитарный глобулин.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период терапии препаратом следует учитывать возможность развития нежелательных явлений и соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих концентрации внимания.

Применение при беременности и лактации

При использовании Майфортика в период беременности было зафиксировано усугубление угрозы развития врожденных аномалий. В соответствии с Американским Национальным Регистром беременности (National Transplant Pregnancy Registry – NTPR), у детей, матери которых перенесли трансплантацию органов, средняя частота появления врожденных пороков составляет 4–5%.

Контролируемые клинические исследования терапии Майфортиком беременных не проводились, но согласно NTPR при использовании микофенолата мофетила в сочетании с другими иммунодепрессантами при беременности было отмечено повышение частоты развития врожденных пороков – на 22% (4 ребенка из 18 новорожденных), в сравнении со средней частотой. К таким наиболее частым патологиям относились аномалии развития внутреннего уха, черепно-лицевой области (в т. ч. расщелины верхней губы и неба), конечностей, врожденные диафрагмальные грыжи и пороки сердца. Также использование микофенолата мофетила в период беременности значительно усугубляло риск спонтанных абортов. При пероральном приеме или в/в введении микофенолата мофетил превращается в МФК, у которой в ходе доклинических исследований на животных отмечался тератогенный эффект.

Майфортик во время беременности можно использовать только в том случае, когда предполагаемый эффект лечения намного превосходит возможную угрозу для плода.

Не рекомендуется начинать прием Майфортика до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Если была диагностирована беременность, необходимо срочно проконсультироваться с врачом.

До начала курса лечения препаратом, в ходе всего его протекания и на протяжении 6 недель после его завершения следует применять надежные методы контрацепции.

Экскретируется ли МФК с материнским молоком неустановленно. При необходимости приема Майфортика в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в течение всего времени лечения и на протяжении 6 недель после его завершения.

Применение в детском возрасте

Детям лечение препаратом противопоказано, поскольку эффективность и безопасность его приема у пациентов этой возрастной категории не изучались. У больных младше 18 лет, перенесших трансплантацию почки, имеются ограниченные данные по фармакокинетике препарата. В настоящее время не разработано конкретных рекомендаций по режиму дозирования Майфортика у детей.

При нарушениях функции почек

Больным с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата не требуется корректировать дозу Майфортика.

Пациенты с выраженным нарушением деятельности почек хронического характера (при скорости клубочковой фильтрации ниже 25 мл/мин/1,73 м²) нуждаются в тщательном наблюдении.

При нарушениях функции печени

При тяжелой болезни печени, вызванной преимущественным поражением паренхимы, изменять дозу Майфортика не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Согласно предварительным данным исследований, установлено, что клинически значимо концентрация МФК с возрастом не изменяется, в связи с чем коррекция режима дозирования пожилым пациентам не требуется. Следует учитывать, что у больных пожилого возраста угроза развития побочных эффектов усугубляется в связи с явлениями иммуносупрессии.

Лекарственное взаимодействие

• ацикловир: может наблюдаться повышение уровня содержания как ацикловира, так и ГМФК, вероятно из-за сходного пути выведения этих средств – канальцевой секреции; при данной комбинации требуется тщательное наблюдение;
• азатиоприн: не проводилось специальных исследований взаимодействия азатиоприна и Майфортика, поэтому их не следует использовать одновременно;
• живые вакцины: не рекомендуется вводить их больным с нарушенным иммунным ответом; выработка антител при использовании других вакцин может быть снижена;
• антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия и магния: абсорбция микофенолата натрия уменьшается, в результате чего AUC и C_max МФК снижаются на 37 и 25% соответственно; при данном сочетании требуется соблюдать осторожность;
• циклоспорин: у пациентов со стабильным почечным трансплантатом не наблюдается изменений фармакокинетики циклоспорина на фоне равновесных концентраций Майфортика;
• ганцикловир: не отмечается влияние ганцикловира на фармакокинетику МФК и ГМФК; клиренс ганцикловира в случае достижения терапевтической концентрации МФК не изменяется; при проведении сочетанного лечения Майфортиком и ганцикловиром при наличии нарушений деятельности почек может быть необходима коррекция режима дозирования последнего; таким пациентам требуется тщательное наблюдение;
• колестирамин и лекарственные средства, влияющие на энтерогепатическую циркуляцию: возможно снижение AUC и уровня содержания МФК в крови, вследствие способности данных препаратов связывать в кишечнике желчные кислоты; при этой комбинированной терапии требуется соблюдать осторожность ввиду риска снижения эффективности Майфортика;
• ингибиторы протонного насоса (пантопразол): при совместном использовании микофенолата мофетила по 1000 мг и пантопразола по 40 мг 2 раза в сутки отмечается уменьшение С_mах и AUC МФК на 57 и 27% соответственно; однако при комбинации Майфортика с пантопразолом изменения фармакокинетических показателей МФК не фиксировались;
• такролимус: при совместном использовании такролимуса с Майфортиком у больных со стабильным трансплантатом почки отмечается повышение средних значений AUC МФК на 19% и снижение C_max МФК на 20% в сравнении с таковыми при комбинации последнего с Сандиммуном Неоралом; при комбинации Майфортика с такролимусом снижение величин AUC и C_max для ГМФК составило 30% в сравнении с комбинированным приемом Майфортика с Сандиммуном Неоралом;
• пероральные контрацептивы: данные препараты метаболизируются путем реакций окисления, а Майфортик – глюкуронирования, вследствие этого является маловероятным воздействие этих средств на фармакокинетику Майфортика, однако поскольку влияние последнего на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов не изучалось, нельзя исключить возможный риск снижения терапевтического эффекта контрацептивов.

Аналоги

Аналогами Майфортика являются: Феломика, Микофеноловая кислота-ТЛ, Микофеноловая кислота и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 30 °C.

Срок годности – 2,5 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Майфортике

Отзывов о Майфортике на медицинских сайтах очень мало и они достаточно противоречивые. Одни пациенты считают препарат крайне важным иммунодепрессантом, используемым для профилактики отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки. Другие же указывают на то, что препарат даже при длительном применении не всегда демонстрирует ожидаемый терапевтический эффект, но при этом часто приводит к развитию нежелательных реакций. Также недостатком лекарственного средства многие считают его высокую стоимость.

Цена на Майфортик в аптеках

Цена на Майфортик 180 мг может составлять 2600–5100 руб. за 100 таблеток. Стоимость Майфортик 360 мг – 5500–6150 руб. за 120 таблеток.