Адваграф

Адваграф – высокоактивное иммунодепрессивное лекарственное средство; ингибитор кальциневрина.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – капсулы пролонгированного действия: желатиновые твердые, заполненные белым порошком (по 10 шт. в блистерах из ПВХ/алюминиевой фольги, в алюминиевом запаянном пакете по 5 блистеров, 1 пакет в картонной пачке):

• 0,5 мг: размер №5, бледно-желтая крышка с красной надписью «0,5 mg», оранжевый корпус с цифрами «647» и логотипом компании;
• 1 мг: размер №4, белая крышка с красной надписью «1mg», оранжевый корпус с цифрами «677» и логотипом компании;
• 3 мг: размер №1, оранжевая крышка с красной надписью «3 mg», оранжевый корпус с цифрами «637» и логотипом компании;
• 5 мг: размер №0, серовато-красная крышка с красной надписью «5 mg», оранжевый корпус с цифрами «687» и логотипом компании.

1 капсула пролонгированного действия содержит:

• Действующее вещество: такролимус (в виде такролимуса моногидрата) – 0,5 мг, 1 мг, 3 мг или 5 мг;
• Вспомогательные компоненты: гипромеллоза, лактозы моногидрат, этилцеллюлоза, магния стеарат;
• Оболочка капсулы: красители железа (оксид желтый и оксид красный (Е 172)), желатин, титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат;
• Чернила для надписи на капсуле (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в этаноле), гипролоза, симетикон, лецитин (соевый), краситель железа оксид красный.

Показания к применению

Адваграф показан к применению у взрослых пациентов для предупреждения отторжения аллотрансплантата почки либо печени и для терапии отторжения резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии аллотрансплантата.

Противопоказания

• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (ограничен клинический опыт применения);
• Повышенная индивидуальная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентам препарата.

Поскольку не установлена в достаточной мере безопасность использования такролимуса при беременности, терапия препаратом в этот период допускается только при отсутствии более безопасного альтернативного способа лечения, и только в случае значительного превышения пользы для матери над потенциальным риском для плода.

По данным клинических наблюдений такролимус проникает в грудное молоко, вследствие этого на время терапии Адваграфом грудное вскармливание следует прервать.

При тяжелой печеночной дисфункции, возможно, потребуется уменьшение дозы препарата.

При почечной недостаточности отсутствует необходимость корректировки доз такролимуса, но из-за его нефротоксического потенциала рекомендуется тщательно контролировать функцию почек – концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина (КК) и количество выделяемой мочи.

Способ применения и дозировка

Капсулы пролонгированного действия Адваграф принимают внутрь сразу после извлечения из блистера, целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Суточную дозу рекомендуется принимать за 1 раз, в утреннее время, натощак – за 1 ч до еды или через 2-3 ч после приема пищи (для достижения максимальной абсорбции такролимуса). Пропущенная доза принимается как можно быстрее, желательно в тот же день, принимать двойную дозу на следующее утро не следует.

Необходимо предупредить больных о наличии в упаковке пакетика с силикагелем для влагопоглощения, который не предназначен для употребления.

Продолжительность приема Адваграфа не ограничена, поскольку состояние иммуносупрессии для профилактики отторжения трансплантата нужно поддерживать постоянно.

Рекомендованный режим дозирования (1 раз в сутки, по утрам):

• Профилактика отторжения трансплантированной почки: начальная суточная доза 0,2-0,3 мг/кг; прием препарата необходимо начать в течение 24 ч после трансплантации;
• Профилактика отторжения трансплантированной печени: начальная суточная доза 0,1-0,2 мг/кг; прием препарата необходимо начать через 12-18 ч после трансплантации;
• Трансплантация почки или печени: переход на Адваграф с других иммунодепрессантов следует начинать с доз, рекомендованных для профилактики отторжения трансплантированной почки или печени;
• Трансплантация сердца: переход на Адваграф с других иммунодепрессантов следует начинать с дозы 0,15 мг/кг;
• Трансплантация других органов: отсутствует клинический опыт применения Адваграфа в терапии пациентов после пересадки поджелудочной железы, легкого, кишечника, но в составе препарата Програф такролимус используется после трансплантации легкого в начальной пероральной дозе 0,1-0,15 мг/кг, поджелудочной железы – 0,2 мг/кг, кишечника – 0,3 мг/кг.

Для купирования отторжения трансплантата рекомендуется повышение дозы такролимуса, краткие курсы терапии антителами (моно-/поликлональными), усиление терапии глюкокортикостероидами; в случае возникновения признаков токсичности такролимуса (выраженные нежелательные побочные эффекты) может потребоваться снижение дозы Адваграфа.

С течением времени после трансплантации печени или почки дозы препарата обычно снижают, возможен также переход на монотерапию с отменой сопутствующих иммунодепрессантов. С улучшением состояния пациента может изменяться фармакокинетика такролимуса, что требует дополнительной корректировки доз.

При выборе доз препарата необходимо учитывать клиническую оценку индивидуальной переносимости препарата и вероятности отторжения трансплантата, а также данные мониторинга концентрации в крови такролимуса. В большинстве случаев, по данным клинических исследований, терапия успешна, если этот показатель ≥ 20 нг/мл.

Терапевтические концентрации в крови такролимуса на начальном этапе:

• Почки или сердце (после трансплантации) – 10-20 нг/мл;
• Печень (после трансплантации) – 5-20 нг/мл;
• Печень, почки или сердце (в процессе поддерживающей иммуносупрессивной терапии) – 5-15 нг/мл.

Корректировка доз для достижения равных минимальных концентраций такролимуса у отдельных категорий пациентов:

• Раса – темнокожим пациентам могут потребоваться более высокие дозы, чем пациентам европеоидной расы;
• Пол – отсутствуют сведения о необходимости разных доз мужчинам и женщинам;
• Пожилой возраст – отсутствуют сведения о необходимости особых доз.

Требуется тщательный контроль при терапии Адваграфом со стороны медицинского персонала соответствующей квалификации и наличие необходимого оборудования. Препарат может быть назначен только врачом, имеющим опыт проведения иммуносупрессивной терапии у больных с трансплантированными органами.

В случае появления клинических признаков отторжения должен быть рассмотрен вопрос о необходимости коррекции дозирования иммуносупрессивной терапии.

Побочные действия

Точно установить профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов сложно из-за особенностей основного заболевания и большого количества применяемых после пересадки органов лекарственных препаратов.

Чаще всего (>10%) отмечаются следующие побочные эффекты: почечная недостаточность, тремор, гипергликемия, сахарный диабет, инфекции, гипертония, гиперкалиемия, бессонница.

При применении Адваграфа в терапевтических дозах возможны следующие побочные действия со стороны органов и систем (распределение по частоте в соответствии со следующей градацией: очень часто – >1/10, часто – >1/100-<1/10, нечасто – >1/1000-<1/100, редко – >1/10 000-<1/1000, очень редко – <1/10 000, неопределенной частоты – недостаточно данных для установления):

• Инфекции и инвазии: повышена вероятность локальных и генерализованных инфекционных поражений (бактериальных, протозойных, вирусных, грибковых); возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекций; наблюдались случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом;
• Опухоли (неуточненные, доброкачественные и злокачественные) в т.ч. кисты и полипы: повышен риск злокачественных новообразований; отмечено возникновение как злокачественных, так и доброкачественных опухолей, включая ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр лимфопролиферативные болезни и рак кожи;
• Кровь и лимфатическая система: часто – тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, отклонения от нормы в результатах анализа эритроцитов; нечасто – нейтропения, панцитопения, коагулопатии, отклонения в данных коагулограммы; редко – гипопротромбинемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; неопределенной частоты – агранулоцитоз, парциальная красноклеточная аплазия, гемолитическая анемия;
• Иммунная система: анафилактические и аллергические реакции;
• Эндокринная система: редко – гирсутизм;
• Обмен веществ и питание: очень часто – гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто – метаболический ацидоз, снижение аппетита, анорексия, электролитные нарушения, гипофосфатемия, гиперволемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; нечасто – гиперфосфатемия, гипогликемия, обезвоживание, гипопротеинемия;
• Психические расстройства: очень часто – инсомния; часто – депрессия, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, аффективные расстройства, подавленное настроение, ночные кошмары; нечасто – психотические расстройства;
• Нервная система: очень часто – тремор, головная боль; часто – судороги, нарушения сознания, головокружение, периферические нейропатии, дизестезии и парестезии, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто – кровоизлияния в ЦНС и нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, нарушения артикуляции и речи, амнезия, паралич и парез, кома; редко – гипертонус; очень редко – миастения;
• Орган зрения: часто – фотофобия, нечеткость и нарушение зрения; нечасто – катаракта; редко – полная потеря зрения;
• Орган слуха и вестибулярные нарушения: часто – звон и шум в ушах; нечасто – понижение слуха; редко – нейросенсорная глухота; очень редко – нарушение слуха;
• Сердце: часто – тахикардия, ишемические коронарные расстройства; нечасто – учащенное сердцебиение, желудочковые аритмии (вплоть до остановки сердца), сердечная недостаточность, кардиомиопатии, суправентрикулярные аритмии, патологические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), гипертрофия желудочков, нарушения пульса и частоты сердечных сокращений (ЧСС); редко – перикардиальный выпот; очень редко – желудочковая тахисистолическая аритмия по типу «пируэт», удлинение на ЭКГ интервала QT, патологические изменения на эхокардиограмме;
• Сосуды: очень часто – артериальная гипертензия; часто – сосудистая гипотензия, ишемические и тромбоэмболические осложнения, нарушение периферического кровообращения, кровотечения; нечасто – тромбоз глубоких вен конечностей, инфаркт, шок;
• Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, заложенность носа, ринит, фарингит; нечасто – астма, расстройства со стороны дыхательных путей, дыхательная недостаточность; редко – ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром);
• Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): очень часто – тошнота, диарея; часто – абдоминальная и желудочно-кишечная боль, рвота, воспаления, кровотечения, язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой рта, запор, жидкий стул, метеоризм, диспепсия, чувство вздутия и распирания в животе; нечасто – хронический и острый панкреатит, повышение активности амилазы в крови, перитонит, паралитический илеус (кишечная непроходимость), гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко – субилеус, панкреатические псевдокисты;
• Почки и мочевыводящие пути: очень часто – нарушение работы почек; часто – острая и хроническая почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, поражение мочевыводящих путей, расстройства функции мочевого пузыря и уретры, олигурия; нечасто – анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко – геморрагический цистит, нефропатия;
• Гепатобилиарная система: очень часто – патологические изменения результатов функциональных печеночных тестов; часто – холестаз, патологии желчных путей, поражение клеток печени, гепатит, желтуха; редко – тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко – печеночная недостаточность;
• Кожа и подкожные ткани: часто – сыпь, алопеция, гипергидроз, зуд, акне; нечасто – фотосенсибилизация, дерматит; редко – синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз); очень редко – синдром Стивенса-Джонсона;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткань: часто – боль в спине и конечностях, артралгия, мышечные судороги; нечасто – суставные расстройства;
• Половые органы и молочная железа: нечасто – маточное кровотечение, дисменорея;
• Общие расстройства: часто – лихорадочные состояния, астения, боль и дискомфорт, нарушение восприятия температуры тела, отеки, увеличение массы тела, повышение активности щелочной фосфатазы в крови; нечасто – гриппоподобный синдром, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, плохое самочувствие, чувство тревоги, ощущение сдавливания в груди, полиорганная недостаточность, нарушение восприятия температуры окружающей среды; редко – ощущение скованности в груди, жажда, падения вследствие потери равновесия, затруднения движения; очень редко – увеличение массы липидной ткани;
• Травмы, осложнения манипуляций, интоксикации: часто – первичная дисфункция трансплантата.

Многие нежелательные реакции обратимы и/или снижаются при уменьшении дозы такролимуса.

Отмечались ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, в т.ч. случайные, необоснованные или бесконтрольные замещения одной лекарственной формы на другую, а также регистрировались связанные с ними случаи отторжения трансплантата (данных для оценки частоты недостаточно).

Особые указания

Без осуществления надлежащего контроля перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (в т.ч. на капсулы пролонгированного действия с обычных капсул) небезопасен. Следствием этого может быть отторжение трансплантата или повышение частоты побочных эффектов (включая гипо- или гипериммуносупрессию) из-за клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Изменение режима дозирования либо лекарственной формы осуществляется только под контролем врача-трансплантолога. После перевода проводится тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректируется доза препарата для поддержания системной экспозиции вещества на адекватном уровне.

Первое время после трансплантации требуется проводить регулярный мониторинг следующих параметров: ЭКГ, артериальное давление, неврологический статус, состояние зрения, концентрация электролитов (особенно калия), концентрация глюкозы натощак, показатели функции почек и печени, гематологические показатели, коагулограмма, наличие в плазме белков. В случае клинически значимых изменений рекомендуется провести коррекцию иммуносупрессивной терапии.

При диарее возможно значительное изменение концентрации такролимуса в крови, поэтому при учащенной дефекации следует тщательно контролировать данный показатель.

Поскольку в чернилах для маркировки капсул Адваграфа содержится соевый лецитин, пациентам с гиперчувствительностью к сое или арахису важно сопоставить риск аллергии с пользой от применения такролимуса.

Такролимус, особенно в сочетании с этанолом, способен вызывать неврологические и зрительные расстройства, что следует учитывать при выполнении видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

• Препараты или лекарственные травы с индуцирующим или ингибирующим действием на CYP3A4 – могут соответственно повышать или понижать концентрацию такролимуса (для поддержания его стабильной адекватной экспозиции рекомендуется контролировать концентрацию и, в случае необходимости, корректировать дозу либо прекратить прием; также необходим контроль функции почек и возможных побочных эффектов);
• Противогрибковые средства (флуконазол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол), ингибиторы ВИЧ протеазы (ритонавир, саквинавир, нелфинавир), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы протеаз вируса гепатита С (боцепревир, телапревир) – способны существенно повышать концентрацию такролимуса (в случае необходимости их одновременного применения может потребоваться снижение доз Адваграфа почти у всех пациентов);
• Клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон – лекарственное взаимодействие с такролимусом менее выражено;
• Кортизон, бромокриптин, дапсон, эрготамин, лидокаин, мефенитоин, гестоден, миконазол, мидазолам, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, триацетил (олеандомицин) – потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса (исследования in vitro);
• Грейпфрутовый сок – может повышать концентрацию такролимуса;
• Лансопразол и циклоспорин – потенциально способны ингибировать СУРЗА4, опосредованно повышая уровень такролимуса;
• Препараты, обладающие высоким сродством к белкам плазмы крови (пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антидиабетики) – требуется учитывать их возможное конкурентное взаимодействие с такролимусом;
• Фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) – могут значительно снизить концентрацию такролимуса (данные клинических опытов) (при совместном использовании вероятна необходимость увеличения дозы Адваграфа);
• Фенобарбитал – наблюдались клинически значимые взаимодействия;
• Кортикостероиды (поддерживающие дозы) – обычно уменьшают концентрацию такролимуса;
• Преднизолон или метилпреднизолон (в высоких дозах) – способны уменьшать или увеличивать уровень такролимуса;
• Карбамазепин, метамизол и изониазид – могут снижать концентрацию такролимуса;
• Циклоспорин – увеличивается его период полувыведения T¹/₂, возможны нефротоксические синергические/аддитивные эффекты (не рекомендуется их одновременный прием, а при назначении такролимуса больным, принимавшим циклоспорин ранее, следует соблюдать осторожность);
• Фенитоин – такролимус повышает в крови его концентрацию;
• Гормональные контрацептивы – из-за способности такролимуса снижать их клиренс важно тщательно выбирать средства контрацепции;
• Статины – их фармакокинетика не меняется (данные клинических наблюдений);
• Фенобарбитал и антипирин – потенциально возможно снижение их клиренса и увеличение T¹/₂ (данные экспериментов на животных);
• Прокинетики (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид магния и алюминия, циметидин – способны увеличивать системную экспозицию такролимуса;
• Аминогликозиды, ванкомицин, ингибиторы гиразы, ко-тримоксазол, НПВП, ацикловир, ганцикловир – возможно усиление нефро- или нейротоксичности;
• Амфотерицин В и ибупрофен – усиливается их нефротоксичность;
• Калий или калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, спиронолактон) – возможно развитие или усиление гиперкалиемии (следует избегать их применения в высоких дозах);
• Вакцины, особенно живые ослабленные – такролимус может менять реакцию организма на вакцинацию, снижая ее эффективность (следует избегать вакцинирования).

Пробирки, шприцы и другое оборудование, которое используется при приготовлении суспензии из порошка, содержащегося в капсулах Адваграф, не должны содержать поливинилхлорид (ПВХ), поскольку такролимус с ним несовместим.

Аналоги

Аналогами Адваграфа являются: Такролимус-Акри, Такролимус-Тева, Такролимус Штада, Програф.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C в оригинальной упаковке. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года. После вскрытия алюминиевого пакета препарат хранится 1 год.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.