Лепонекс

Лепонекс – антипсихотический препарат, оказывающий антисеротониновое, седативное, антигистаминное действие.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток: желтого цвета, круглые, со скошенными краями, на плоской стороне по кругу нанесена гравировка «SANDOZ», другая сторона таблетки скошена по направлению к разделительной риске и имеет надпись «L/O» (дозировка 25 мг) или «Z/A» (дозировка 100 мг) (по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 5, 10, 12 или 25 блистеров и инструкция по применению Лепонекса).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: клозапин – 25 или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, тальк.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лепонекс – антипсихотический препарат. Его активное вещество – клозапин, является атипичным нейролептиком. Обладая антипсихотическим и седативным действием, он практически не оказывает влияние на уровень концентрации пролактина в крови, не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций и каталепсию, не подавляет стереотипное состояние, обусловленное введением амфетамина или апоморфина.

Клозапин проявляет выраженное блокирующее действие в отношении дофаминовых D4-рецепторов, слабо блокируя D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы. Кроме этого, он обладает антисеротонинергическими свойствами, оказывает выраженное альфа-адреноблокирующее, антигистаминное и антихолинергическое действие, подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Клозапин оказывает быстрый и клинически заметный седативный эффект. Его антипсихотическое действие особенно заметно при лечении пациентов с шизофренией, резистентной к действию других антипсихотических средств.

Краткосрочное или длительное применение клозапина эффективно в отношении негативных и продуктивных симптомов шизофрении, наблюдается положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.

По сравнению с оланзапином, риск суицидального поведения у пациентов, получающих клозапин, ниже на 24%. От других нейролептиков клозапин отличает полное отсутствие роста концентрации пролактина или очень незначительное повышение его уровня. Благодаря этому на фоне применения препарата не возникают такие нежелательные эффекты, как импотенция, гинекомастия, аменорея, галакторея. Кроме этого, он почти не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, включая острую дистонию и позднюю дискинезию, редко возникают побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии.

К потенциально опасным нежелательным реакциям применения клозапина относятся гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота их возникновения составляет 3 и 0,7% соответственно.

Фармакокинетика

После приема внутрь клозапин практически полностью (90–95%) всасывается. Одновременный прием пищи на скорость и степень всасывания влияния не оказывает. Абсолютная биодоступность клозапина при первом прохождении через печень составляет 50–60%. Равновесное состояние обеспечивается регулярным приемом Лепонекса 2 раза в день. Для достижения максимальной концентрации клозапина в крови в среднем требуется 2,1 часа.

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95%, объем распределения – 1,6 л/кг.

Метаболизируется клозапин практически полностью, фармакологической активностью обладает только один метаболит – десметил-производное. Его аналогичное клозапину действие имеет слабую степень выраженности и меньшую продолжительность.

Выведение носит двухфазный характер, период полувыведения (T_1/2) конечной фазы составляет от 6 до 26 часов. После однократного приема Лепонекса в дозе 75 мг T_1/2 конечной фазы составляет в среднем 7,9 часа. При достижении равновесного состояния после 7 дней терапии это значение возрастает до 14,2 часа. Выводится клозапин в виде метаболитов: через почки – до 50%, через кишечник – 30% принятой дозы. В моче и кале клозапин в неизмененном виде обнаруживается лишь в следовых количествах.

Установлено, что в равновесном состоянии увеличение суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 и 150 мг (разделенной на 2 приема) вызывает линейное дозозависимое увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация – время»), максимальной и минимальной концентрации клозапина в плазме крови.

Показания к применению

Применение Лепонекса показано для лечения шизофрении, резистентной к терапии типичными нейролептиками или при их непереносимости.

Резистентность или отсутствие терапевтического эффекта определяется как отсутствие клинического ответа на применение адекватных доз, по крайней мере, двух нейролептиков в течение определенного периода.

Критерий непереносимости типичных нейролептиков определяется как развитие тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных реакций неврологического характера (экстрапирамидные расстройства, поздняя дискинезия), не позволяющее достичь достаточного клинического эффекта при их применении.

Кроме этого, Лепонекс назначают с целью уменьшения риска возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом, текущая клиническая картина которых и данные их истории болезни указывают на хронический характер повторного возникновения суицидального поведения.

Лепонекс назначают с целью коррекции психотических расстройств при болезни Паркинсона при неэффективности стандартного лечения после отмены антихолинергических препаратов (включая трициклические антидепрессанты) и попытки снижения дозы антипаркинсонического препарата с дофаминергическим эффектом.

Противопоказания

Абсолютные:

• отсутствие возможности проведения регулярного клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы;
• указание в анамнезе на агранулоцитоз, идиосинкразическую или токсическую гранулоцитопению (кроме случаев гранулоцитопении или агранулоцитоза, развившихся после ранее применявшейся химиотерапии);
• эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;
• нарушение функции костного мозга;
• угнетение центральной нервной системы любой этиологии, коллапс;
• токсические психозы (включая алкогольный психоз), лекарственная интоксикация, коматозное состояние;
• миокардит и другие тяжелые патологии сердца;
• активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, желтухой или анорексией;
• печеночная недостаточность, прогрессирующие заболевания печени;
• выраженные заболевания почек;
• паралитическая кишечная непроходимость;
• одновременное применение нейролептиков длительного высвобождения и других лекарственных средств, обладающих значительным потенциалом вызывать агранулоцитоз;
• непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефицит лактазы;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С особой осторожностью следует применять таблетки Лепонекс у пациентов с повышенным риском возникновения нарушений мозгового кровообращения, пожилых больных с деменцией; одновременно с лекарственными средствами, оказывающими выраженное угнетающее действие на функцию костного мозга; при низком числе лейкоцитов на фоне доброкачественной этнической нейтропении; при гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, первичном заболевании костного мозга в анамнезе.

Рекомендуется избегать сопутствующей терапии антипсихотическими средствами длительного действия (депо-форма), обладающими потенциальным миелосупрессивным эффектом.

Применение Лепонекса в период беременности показано только в случаях очевидной необходимости, когда ожидаемый клинический эффект от терапии для матери превышает потенциальную угрозу для плода.

Лепонекс, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Лепонекс принимают внутрь.

При назначении Лепонекса необходимо провести клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, начинать прием препарата можно, если ее показатели находятся в пределах нормы: число лейкоцитов – 3500/мм³ (3,5 х 10⁹/л) и выше, абсолютное число нейтрофилов – 2000/мм³ (2 х 10⁹/л) и выше.

Лепонекс может вызывать развитие агранулоцитоза, проявления которого могут способствовать появлению тяжелых инфекционных заболеваний и привести к летальному исходу. Поэтому применение препарата необходимо сопровождать регулярным контролем числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов: в течение первых 126 дней – 1 раз в 7 дней, далее – не реже 1 раза в 28 дней и через 28 дней после окончания лечения.

Подбор суточной дозы производят индивидуально, применять следует минимальную эффективную дозу.

Чтобы минимизировать вероятность развития седативного эффекта, гипотензии и судорожных приступов суточную дозу следует делить на несколько приемов.

У пациентов, находящихся на сопутствующей терапии бензодиазепинами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или другими лекарственными средствами, взаимодействующими с клозапином, необходимо провести адекватную коррекцию дозы Лепонекса.

Не рекомендуется применять клозапин в сочетании с другими нейролептиками.

При переходе с лечения другим пероральным нейролептиком снижение его дозы или его отмену следует производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость в прекращении терапии другим нейролептиком и переходе на применение Лепонекса.

Рекомендованное дозирование:

• шизофрения, резистентная к терапии: первый день терапии – по 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1–2 раза в день; второй день – по 25 мг 1–2 раза в день. Далее, при условии хорошей переносимости, дозу постепенно увеличивают на 25–50 мг с интервалом в несколько дней так, чтобы к концу 21 дня терапии достичь размера суточной дозы, составляющей до 300 мг. Затем при клинической необходимости суточную дозу можно повышать на 50–100 мг через каждые 3–7 дней. В большинстве случаев антипсихотическое действие препарата наступает при применении 300–450 мг клозапина в день, поделенных на несколько приемов. У некоторых пациентов клинический эффект достигается на фоне приема меньшей дозы, другим может потребоваться доза до 600 мг в день. Для достижения полного терапевтического эффекта возможно применение более высокой дозы Лепонекса. Показано неравномерное деление суточной дозы, большую часть дозы желательно принимать перед сном. Максимальная суточная доза – 900 мг. Следует учитывать, что на фоне применения суточной дозы более 450 мг повышается риск более частого возникновения судорог и других побочных эффектов. После достижения максимального клинического эффекта возможен перевод больного на поддерживающую терапию с использованием более низких доз клозапина. Снижение дозы следует производить с осторожностью и медленно. Если поддерживающая доза не превышает 200 мг, то ее можно принимать однократно вечером. Продолжительность поддерживающей терапии – 180 дней и более. Прекращение терапии должно проводиться путем постепенного уменьшения дозы в течение 7–14 дней. Если требуется внезапная отмена Лепонекса, в том числе при развитии лейкопении, необходимо обеспечить больному тщательное наблюдение в связи с возможным развитием синдрома отмены или обострением психотических симптомов. Проявлением синдрома отмены может стать обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота, диарея. Если лечение было прервано более чем на 2 дня, то возобновлять применение Лепонекса следует с дозы 12,5 мг 1–2 раза в день. Далее до достижения терапевтического эффекта увеличение дозы у пациентов с хорошей переносимостью можно осуществлять более быстро, чем первоначально. С особой осторожностью следует титровать дозу у тех больных, у которых при первоначальном подборе дозы была отмечена остановка дыхания или сердечной деятельности;
• снижение риска повторного суицидального поведения у больных с шизофренией или шизоаффективным психозом: режим дозирования и подбор индивидуальной дозы проводят аналогично лечению пациентов с шизофренией, резистентной к терапии. Продолжительность курса лечения – не менее двух лет. После регулярной тщательной оценки состояния пациента на предмет повторного возникновения суицидального поведения врачом принимается решение о прекращении лечения или его продолжении;
• психоз при болезни Паркинсона (при неэффективности стандартной терапии): начальная суточная доза – не более 12,5 мг, принимают вечером. Далее дозу можно увеличивать на 12,5 мг, соблюдая интервал не менее 3–4 дней. Максимальная суточная доза – 50 мг, она должна быть достигнута не ранее чем через 14 дней после начала лечения. Суточную дозу необходимо принимать в 1 прием вечером. Терапевтический диапазон доз колеблется, средняя эффективная доза составляет 25–37,5 мг в день. Превышать суточную дозу 50 мг можно в исключительных случаях, когда ее прием в течение 7 дней не обеспечивает достижения удовлетворительного терапевтического эффекта. Дальнейшее увеличение суточной дозы проводят с осторожностью, не более чем на 12,5 мг в 7 дней. Превышать дозу 100 мг в день не следует. В течение первых 14–28 дней лечение необходимо сопровождать регулярным контролем артериального давления (АД) в положении лежа и стоя. В случае если у больного возникает выраженный седативный эффект, ортостатическая гипотензия или спутанность сознания следует ограничить увеличение дозы или отложить его. Увеличивать дозы антипаркинсонических препаратов пациентам с показаниями на основании оценки двигательного статуса возможно только через 14 дней после полного купирования психотических симптомов. Если после увеличения дозы наблюдается повторное развитие психотических симптомов, можно увеличивать дозу Лепонекса на 12,5 мг в 7 дней до 100 мг в день и принимать ее в 1 или 2 приема. Прекращать терапию рекомендуется путем постепенного снижения суточной дозы на 12,5 мг 1 раз в 14 дней. Немедленное прекращение лечения показано в случае развития агранулоцитоза или нейтропении. В этом случае необходимо обеспечить тщательное психиатрическое наблюдение за состоянием больного в связи с высоким риском рецидива симптомов.

Если количество эозинофилов в крови превышает 3000/мм³, лечение Лепонексом рекомендуется временно прекратить, возобновить прием таблеток можно только после снижения числа эозинофилов до показателя меньше 1000/мм³.

Отмену препарата производят при числе тромбоцитов меньше 50 000/мм³.

При назначении Лепонекса больной должен быть проинформирован о необходимости немедленного обращения к врачу при повышении температуры тела, появлении боли в горле или возникновении любых симптомов инфекционного заболевания. Врач должен напоминать об этом во время каждого визита.

При появлении любых симптомов инфекции требуется немедленное определение лейкоцитарной формулы крови.

Если в течение первых 126 дней лечения клинический анализ крови покажет уменьшение числа лейкоцитов до 3500–3000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до 2000–1500/мм³, то контроль этих показателей начинают проводить 2 раза в течение 7 дней. В период после 126 дней терапии Лепонексом гематологический контроль 2 раза в 7 дней производят, если число лейкоцитов составляет 3000–2500/мм³, абсолютное число нейтрофилов – 1500–1000/мм³. Кроме этого, если в ходе терапии наблюдается существенное уменьшение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, то анализ крови следует провести повторно. Проведение анализа крови 2 раза в 7 дней продолжают на фоне приема Лепонекса до стабилизации показателей или их восстановления до первоначального уровня.

Требуется немедленное прекращение лечения препаратом, если в течение первых 126 дней число лейкоцитов составляет меньше 3000/мм³ или абсолютное число нейтрофилов – меньше 1500/мм³, а в период после 126 дней терапии Лепонексом число лейкоцитов снизится до количества менее 2500/мм³ или абсолютное число нейтрофилов – менее 1000/мм³. В каждом из этих случаев требуется ежедневно определять число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу и тщательно наблюдать за больным на предмет возникновения гриппоподобных симптомов и других признаков инфекционного заболевания. Гематологический контроль после прекращения лечения препаратом следует продолжить до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены Лепонекса процесс уменьшения числа лейкоцитов (ниже 2000/мм³) и/или абсолютного числа нейтрофилов (ниже 1000/мм³) продолжается, требуется госпитализация пациента в специализированное гематологическое отделение и лечение под руководством опытного гематолога.

Нельзя возобновлять лечение Лепонексом у пациентов, у которых отмена препарата вызвана развитием лейкопении и/или нейтропении.

С целью подтверждения гематологических показателей на следующий день рекомендуется провести повторный анализ крови, но прекратить прием таблеток следует на основании результатов первого анализа.

Если терапия Лепонексом продолжалась более 126 дней и была приостановлена на период от 3 до 28 дней, то контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови следует проводить регулярно с интервалом в 7 дней в течение 42 дней. При отсутствии гематологических изменений дальнейший контроль показателей крови можно проводить 1 раз в 28 дней. Если терапия была приостановлена на 28 дней и более, в последующие 126 дней терапии требуется проведение гематологического контроля через каждые 7 дней.

У пациентов в возрасте 60 лет и старше начинать лечение рекомендуется с дозы 12,5 мг 1 раз в день в первый день с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в день.

Начинать применение Лепонекса у больных с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушением функции почек необходимо с однократной дозы 12,5 мг в первый день, а последующее увеличение дозы проводить более медленно и постепенно, чем это указано в общих рекомендациях.

Побочные действия

Нежелательные нарушения Лепонекса со стороны систем и органов (классифицированы следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто – ≥ 1/1000 и < 1/100, редко – ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко – < 1/10 000, включая отдельные случаи):

• со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения; нечасто – агранулоцитоз (после отмены лечения его проявления, как правило, обратимы, но могут вызывать сепсис и летальный исход); редко – лимфопения, анемия; очень редко – тромбоцитоз, тромбоцитопения;
• со стороны обмена веществ и питания: часто – повышение веса тела; редко – нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение течения сахарного диабета, развитие сахарного диабета; очень редко – кетоацидоз, гиперхолестеринемия, выраженная гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперосмолярная кома;
• со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость или седация; часто – тремор, судороги (в том числе с летальным исходом), ригидность мышц, припадки, головная боль, миоклонические приступы, акатизия, экстрапирамидные симптомы; нечасто – злокачественный нейролептический синдром (основные симптомы – гипертермия, мышечная ригидность, когнитивные изменения, вегетативная лабильность); редко – делирий, спутанность сознания; очень редко – обсессивно-компульсивные расстройства, поздняя дискинезия;
• со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения;
• со стороны сердца: очень часто – тахикардия (чаще в течение первых недель терапии); часто – изменения на ЭКГ (электрокардиограмме), включая нарушение проводимости, депрессию сегмента ST, уплощение и инверсию зубца T; редко – аритмия, циркуляторный коллапс, перикардит (в том числе с перикардиальным выпотом), миокардит (в том числе с эозинофилией); очень редко – остановка сердца, кардиомиопатия;
• со стороны сосудов: часто – ортостатическая гипотензия, обморок, артериальная гипертензия; редко – шок (как следствие тяжелой артериальной гипотонии, возникшей при значительном увеличении дозы Лепонекса; не исключена остановка кровообращения или дыхания), тромбоэмболия (в том числе с летальным исходом или в сочетании с некрозом органов);
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – инфекции нижних дыхательных путей (в том числе с летальным исходом), пневмония, аспирация пищи; очень редко – угнетение дыхания, остановка дыхания;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, гиперсаливация; часто – сухость во рту, тошнота, рвота; редко – дисфагия; очень редко – увеличение околоушной слюнной железы, кишечная непроходимость, закупорка копролитами или паралитическая кишечная непроходимость;
• со стороны гепатобилиарной системы: часто – увеличение активности печеночных ферментов; редко – холестатическая желтуха, панкреатит, гепатит; очень редко – фульминантный некроз печени;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – недержание мочи, задержка мочи; очень редко – интерстициальный нефрит;
• со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – приапизм;
• дерматологические реакции: редко – кожные реакции;
• нарушения психики: часто – дизартрия; нечасто – дисфемия; редко – беспокойство, ажитация;
• лабораторные показатели: редко – увеличение активности креатинфосфокиназы; очень редко – гипонатриемия;
• общие расстройства: часто – чувство усталости, доброкачественная гипертермия, нарушения терморегуляции или потоотделения; очень редко – внезапная смерть (причины не установлены).

Кроме нежелательных явлений, зарегистрированных во время клинических исследований Лепонекса, имеются сообщения о следующих побочных эффектах, частота возникновения которых не установлена:

• со стороны нервной системы: изменения на ЭЭГ, холинергический синдром;
• со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома;
• со стороны сердца: боль в грудной клетке, стенокардия, инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом);
• со стороны иммунной системы: лейкоцитокластический васкулит, ангионевротический отек;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: заложенность носа, бронхоспазм;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: изжога, диарея, диспепсия, дискомфорт в полости живота, колит;
• со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, стеатоз печени, фиброз печени, некроз печени, цирроз печени, тяжелая степень печеночной недостаточности, требующая пересадки печени или приводящая к смертельному исходу, поражение печени (включая угрожающие жизни состояния);
• со стороны скелетно-мышечной системы: боль в мышцах, мышечная слабость, спазмы мышц, системная красная волчанка;
• со стороны мочевыделительной системы: ночное недержание мочи, почечная недостаточность;
• дерматологические реакции: нарушение пигментации.

Передозировка

Симптомы

О передозировке Лепонекса могут свидетельствовать следующие симптомы: сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, ажитация, оживление рефлексов, арефлексия, делирий, судороги, экстрапирамидные симптомы, колебание температуры тела, гиперсаливация, расширение зрачков, затуманивание зрения, тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, летаргия, кома, коллапс.

Следует отметить, что у взрослых пациентов, ранее не принимавших Лепонекс, доза препарата 400 мг может вызвать развитие угрожающих жизни коматозных состояний, в том числе с летальным исходом. У детей доза клозапина 50–200 мг оказывает сильное седативное действие и может привести к развитию комы.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. Поэтому требуются такие неотложные меры, как промывание желудка (если с момента приема Лепонекса прошло не более шести часов), прием активированного угля. Необходимо осуществлять непрерывный контроль функции сердечно-сосудистой системы, электролитов и кислотно-щелочного баланса, поддерживать функцию дыхания.

Применение перитонеального диализа и гемодиализа малоэффективно.

Для коррекции антихолинергических эффектов показано применение ингибиторов холинэстеразы, включая физостигмин, пиридостигмин и неостигмин. При аритмии следует назначать лекарственные средства в зависимости от симптомов (препараты калия и наперстянки, натрий бикарбонат), использование прокаинамида и хинидина противопоказано. В случае артериальной гипотензии пациенту необходимо внутривенно (в/в) ввести любой плазмозаменяющий раствор, в том числе альбумин. Для стимуляции кровообращения наиболее эффективными средствами являются допамин и производные ангиотензина. Нельзя применять эпинефрин и другие бета-адреномиметики, они могут вызвать дополнительную вазодилатацию. При развитии судорог назначают медленную в/в инфузию фенитоина или в/в введение диазепама. Барбитураты длительного действия использовать нельзя.

Тщательное медицинское наблюдение за состоянием больного следует продолжать в течение не менее 5 дней в связи с возможным развитием отсроченных реакций.

Особые указания

Потенциально опасными побочными эффектами Лепонекса значатся гранулоцитопения и агранулоцитоз, поэтому обязательным условием применения препарата является регулярное определение лейкоцитарной формулы. Это позволяет снизить частоту возникновения агранулоцитоза и уровень смертности от него.

Противопоказано назначать Лепонекс пациентам, у которых возникали гематологические нарушения на фоне применения лекарственных препаратов в прошлом.

Назначение Лепонекса должно производиться в строгом соответствии с клиническими показаниями, а в период его применения требуется соблюдение всех рекомендаций, касающихся безопасности.

При развитии инфекционного заболевания начинать антибактериальную терапию следует немедленно из-за повышенного риска развития у больного септического шока.

Необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за больным на предмет возникновения ортостатической гипотонии на этапе начального подбора дозы. Данное осложнение чаще возникает при быстром увеличении дозы и на фоне применения других психотропных средств, бензодиазепинов. Ортостатическая гипотония может сопровождаться обмороком, остановкой кровообращения и/или дыхания, включая летальный исход.

В редких случаях в течение первых 8 недель и на более поздних этапах лечения у больного может наблюдаться тахикардия покоя, сопровождающаяся одышкой, аритмией или признаками сердечной недостаточности. При возникновении подобных симптомов следует провести необходимые диагностические мероприятия, чтобы исключить миокардит. Симптомы вызванного клозапином миокардита могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. В случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит прием Лепонекса следует немедленно отменить и пройти кардиологическое обследование.

Возобновлять применение препарата у пациентов, у которых клозапин вызвал развитие миокардита или кардиомиопатии, не рекомендуется.

С осторожностью рекомендуется применять Лепонекс для лечения пациентов с факторами риска развития инсульта, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, удлинением интервала QT в семейном анамнезе и одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Следует учитывать, что Лепонекс может понижать судорожный порог, поэтому во время лечения необходимо пристально наблюдать за пациентами с эпилепсией в анамнезе.

В период приема возможно временное повышение температуры тела до 38 °C и выше (чаще в течение трех первых недель лечения). Подобная лихорадка, как правило, является доброкачественной, но требует тщательного обследования, чтобы исключить инфекционное заболевание, агранулоцитоз или развитие злокачественного нейролептического синдрома. Если диагностирован злокачественный нейролептический синдром, прием таблеток следует немедленно отменить.

Антихолинергическая активность клозапина может обуславливать развитие нежелательных эффектов со стороны различных органов и систем организма. Поэтому при увеличении простаты, закрытоугольной глаукоме, заболеваниях толстой кишки или указании в анамнезе на оперативные вмешательства на органах нижнего участка брюшной полости Лепонекс следует применять под тщательным наблюдением.

Возможно нарушение перистальтики кишечника различной степени выраженности, от запора до кишечной непроходимости, калового завала или пареза кишечника. Усугублять ситуацию может одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью, включая антипсихотические и антипаркинсонические средства, антидепрессанты. Крайне важно вовремя распознавать и активно лечить запор.

На фоне применения Лепонекса могут возникать метаболические нарушения, повышающие риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений мозгового кровообращения. К их числу относятся гипергликемия, дислипопротеинемия, увеличение веса тела.

Больным сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (включая сахарный диабет в семейном анамнезе и избыточную массу тела) пациентам следует определять уровень глюкозы крови натощак как до начала, так и периодически в ходе лечения атипичным антипсихотическим препаратом.

Для гипергликемии, возникшей на фоне применения клозапина, характерны такие симптомы, как слабость, полидипсия, полиурия или полифагия. При их появлении следует учесть возможность развития у пациента нарушения толерантности к глюкозе и провести соответствующее обследование. Выраженная гипергликемия, развившаяся на фоне Лепонекса, требует немедленной его отмены. В некоторых случаях прекращение лечения атипичным антипсихотическим средством способствовало восстановлению нормального уровня глюкозы.

Рекомендуется контролировать показатели липидного обмена в начале и регулярно в ходе лечения.

При резкой отмене Лепонекса (в том числе обусловленной развитием лейкопении) пациент нуждается в тщательном обследовании на предмет возвращения психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, включая повышенное потоотделение, головную боль, тошноту, рвоту, диарею.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Прием Лепонекса может снижать порог судорожной готовности и оказывать седативное действие, поэтому в период лечения пациентам не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности и управлять транспортными средствами и сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

В период вынашивания применение Лепонекса допускается только в тех случаях, когда, по мнению врача, ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальную угрозу для плода.

Следует учитывать, что воздействие антипсихотических средств на плод в третьем триместре беременности негативно сказывается на новорожденных. После рождения такие дети подвержены риску появления синдрома отмены и/или экстрапирамидных расстройств. У них возможно развитие респираторного дистресс-синдрома, ажитации, гипотонии, мышечной гипертонии, тремора, сонливости и расстройств питания. Степень тяжести проявляемых симптомов может требовать применения интенсивной терапии в условиях стационара.

Отмену лечения препаратом во время беременности следует производить постепенно.

Противопоказано применение Лепонекса в период лактации, поэтому в случае необходимости назначения терапии антипсихотическим препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Поскольку у женщин репродуктивного возраста с аменореей, возникшей при лечении другими нейролептиками, на фоне приема препарата может восстановиться нормальный менструальный цикл, в период лечения Лепонексом рекомендуется применять надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Противопоказано назначение Лепонекса для лечения пациентов младше 18 лет в связи с отсутствием сведений о безопасности и эффективности его применения у детей и подростков.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применять Лепонекс для лечения пациентов с выраженными заболеваниями почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применять Лепонекс для лечения пациентов с печеночной недостаточностью, прогрессирующими заболеваниями печени или в период обострения заболеваний печени, сопровождающихся тошнотой, желтухой или анорексией.

При наличии заболеваний печени применение Лепонекса возможно только при регулярном контроле печеночной функции. Если наблюдается клинически значимое увеличение показателей функции печени или появляются симптомы желтухи, лечение следует приостановить. Возобновить его можно только после нормализации функциональных показателей печени и под тщательным наблюдением врача.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью следует назначать Лепонекс пациентам в пожилом возрасте с деменцией.

Пациенты в возрасте старше 60 лет, особенно при наличии нарушений функции сердечно-сосудистой системы, подвержены большему риску развития ортостатической гипотонии, тахикардии, антихолинергических эффектов (включая задержку мочеиспускания и запор), чем более молодые больные. Следует учитывать, что у лиц этой возрастной категории на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов увеличивается риск смерти при психозе или поведенческих расстройствах, обусловленных деменцией.

Лекарственное взаимодействие

В период применения Лепонекса противопоказана сопутствующая терапия лекарственными средствами, обладающими значительным угнетающим действием на функцию костного мозга, антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, обладающими потенциальным миелосупрессивным эффектом.

При сочетанном приеме клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов моноаминоксидазы, средств для наркоза, блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов, бензодиазепинов и других препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Кроме этого, требуется соблюдение особой осторожности при назначении клозапина пациентам, которые предварительно получали или продолжают получать терапию бензодиазепинами или другими психотропными средствами. Это связано с высоким риском развития у пациентов коллапса, в некоторых случаях вызывающего остановку сердца и/или дыхания.

При одновременном приеме с препаратами лития или другими средствами, влияющими на функции ЦНС, следует учитывать возможное увеличение риска развития злокачественного нейролептического синдрома.

При комбинации с препаратами, угнетающими дыхание или обладающими антихолинергическим и гипотензивным эффектами, возможно аддитивное действие.

Альфа-адреноблокирующая активность клозапина может способствовать ослаблению гипертензивного действия препаратов с преимущественным альфа-адреномиметическим эффектом, включая норэпинефрин, и парадоксально менять сосудосуживающий эффект эпинефрина.

При сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами может потребоваться коррекция их дозы, поскольку клозапин снижает судорожный порог.

При необходимости одновременного применения Лепонекса с варфарином, дигоксином или другими препаратами с выраженной способностью к связыванию с белками плазмы требуется коррекция их дозы в сторону уменьшения.

С осторожностью рекомендуется сочетать клозапин с лекарственными средствами, которые вызывают электролитные нарушения или удлинение интервала QT.

Требуется контроль концентрации клозапина в плазме крови при одновременном применении нескольких лекарственных средств, имеющих сродство к изоферментам цитохрома CYP450, включая 1А2, 3А4, 2D6.

Следует учитывать возможное увеличение уровня трициклических антидепрессантов, противоаритмических препаратов 1C класса и производных фенотиазина в плазме крови и при необходимости уменьшать их терапевтические дозы.

Сочетание Лепонекса с препаратами, оказывающими влияние на активность изоферментов системы цитохрома CYP450, включая циметидин, эритромицин, ципрофлоксацин, кларитромицин, азитромицин, венлафаксин, флувоксамин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам, сертралин и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, может вызывать нарушение концентрации клозапина в плазме крови и приводить к возникновению нежелательных реакций.

На изменение концентрации препарата в плазме крови могут влиять ингибиторы протеаз и азоловые антимикотики.

Кофеин, являясь субстратом изофермента CYP1A2, увеличивает уровень концентрации клозапина в плазме крови. При уменьшении дозы потребляемого кофе или чая в период лечения следует учитывать возможное уменьшение содержания клозапина в плазме крови.

Одновременный прием ципрофлоксацина в суточной дозе 500 мг способствует увеличению концентрации в плазме крови клозапина и N-десметилклозапина. Кроме этого, следует учитывать риск развития взаимодействия Лепонекса с норфлоксацином или эноксацином.

Карбамазепин и рифампицин, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р₄₅₀, а также фенитоин могут вызывать уменьшение концентрации клозапина в плазме крови.

Имеются отдельные сообщения о взаимодействии клозапина с ингибиторами протонной помпы, в результате которого происходит увеличение концентрации препарата.

Следует учитывать, что резкое прекращение курения в период лечения у заядлых курильщиков может потенцировать увеличение концентрации клозапина в плазме крови и выраженность его побочных эффектов.

Аналоги

Аналогами Лепонекса являются: Клозапин, Азалепрол, Азалептин, Клозастен.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лепонексе

Отзывы о Лепонексе пациентов или лиц, ухаживающих за ними, отсутствуют.

Цена на Лепонекс в аптеках

Цена на Лепонекс не установлена в связи с отсутствием препарата в аптечной сети.