Клозапин

Клозапин – нейролептический препарат с седативным действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Клозапина – таблетки: круглые, плоскоцилиндрические, с фаской, желтого цвета; риска, предназначенная для разделения таблеток на две равные части, для дозировки 100 мг (для дозировки 25 мг – риска имеется не у всех производителей) (по 10 шт. в упаковках контурных ячейковых из алюминия/поливинилхлорида; в пачке картонной по 5 упаковок).

Состав 1 таблетки:

• действующее вещество: клозапин – 25 или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: повидон, крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный, стеарат кальция, лактозы моногидрат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клозапин является атипичным нейролептиком, обладающим седативным и антипсихотическим действием. При этом он не провоцирует выраженные экстрапирамидные реакции и практически не влияет на уровень пролактина в крови. Экспериментальные исследования подтвердили, что клозапин не является причиной развития каталепсии и не способствует подавлению стереотипного поведения, обусловленного введением амфетамина либо апоморфина.

Клозапин является слабым блокатором дофаминовых D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторов, при этом оказывая выраженное блокирующее действие на D₄-рецепторы. Также вещество демонстрирует выраженный α-адреноблокирующий, антигистаминный и антихолинергический эффекты, и ингибирует реакцию активации на электроэнцефалограмме. Дополнительно лекарственное средство проявляет антисеротонинергические свойства.

Применение в клинической практике доказывает, что клозапин оказывает быстрое и ощутимо выраженное седативное действие, а также обладает антипсихотическим эффектом, особенно у больных с шизофренией, устойчивой к терапии другими антипсихотическими средствами.

Клозапин результативно устраняет продуктивные и негативные симптомы шизофрении при прохождении как краткосрочного, так и долговременного курса терапии. Помимо этого, отмечалась положительная динамика определенных когнитивных нарушений.

Наблюдение за 980 больными на протяжении 2 лет показало, что у пациентов, которые проходят курс лечения клозапином, риск суицидального поведения (учитывалось количество как попыток суицида, так и госпитализаций, направленных на предотвращение суицида) оказался на 24% ниже, чем у принимавших оланзапин. Особенностью клозапина является то, что он практически не приводит к появлению выраженных экстрапирамидных реакций, например, поздней дискинезии либо острой дистонии. Побочные эффекты, проявляющиеся в виде акатизии и паркинсонизма, наблюдаются редко. В отличие от других нейролептиков, применение клозапина не вызывает повышения либо приводит к очень незначительному повышению содержания пролактина, что позволяет предотвратить такие побочные реакции, как импотенция, гинекомастия, галакторея и аменорея.

К потенциально угрожающим побочным эффектам лечения клозапином относят агранулоцитоз и гранулоцитопению, частота развития которых составляет 0,7% и 3% соответственно.

Фармакокинетика

После перорального приема клозапин всасывается примерно на 90–95%. Прием пищи не изменяет степень и скорость всасывания. Поскольку при первом прохождении через печень вещество умеренно участвует в процессах метаболизма, его абсолютная биодоступность равна 50–60%.

При приеме клозапина 2 раза в день его максимальная равновесная концентрация в крови в среднем регистрируется через 2,1 часа (диапазон составляет 0,4‒4,2 часа), а объем распределения равен 1,6 л/кг. Степень связывания клозапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 95%.

Клозапин метаболизируется практически на 100% при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, а также в некоторой степени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP2C19. Среди основных метаболитов фармакологическую активность демонстрирует только один – десметилклозапин, со сходным с клозапином фармакологическим действием, однако являющимся менее продолжительным и проявляющимся значительно слабее.

Клозапин выводится по двухфазному типу. В конечной фазе период полувыведения в среднем равен 12 часам (диапазон варьирования составляет 6‒26 часов). После однократного приема препарата в дозе 75 мг средний период полувыведения в конечной фазе равен 7,9 часов. Данное значение увеличивается до 14,2 часов после достижения равновесного состояния, в результате приема препарата в суточной дозе 75 мг на протяжении не менее чем 7 дней. Клозапин в неизмененном виде определяется в кале и моче только в следовых концентрациях. Примерно 50% принятой дозы экскретируется через почки и 30% ‒ через кишечник в виде метаболитов.

Имеются сведения о том, что в равновесном состоянии при повышении суточной дозы клозапина с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (она делится на 2 приема) отмечается линейное дозозависимое увеличение AUC (площади под кривой «концентрация ‒ время»), а также повышение минимальной и максимальной концентрации в плазме крови.

Показания к применению

Согласно инструкции, Клозапин рекомендуется применять при шизофрении, устойчивой к терапии, только пациентам резистентным или толерантным к стандартным нейролептикам, отвечающим следующим определениям:

• резистентность к стандартным нейролептикам: предыдущее лечение стандартными нейролептиками в надлежащей дозе на протяжении длительного периода времени к адекватному клиническому улучшению не привели;
• непереносимость стандартных нейролептиков: в ходе терапии возникают тяжелые неуправляемые побочные реакции неврологического характера (например, экстрапирамидные симптомы, поздняя дискинезия), которые делают невозможным эффективное нейролептическое лечение с применением стандартных нейролептиков.

Клозапин назначают для снижения риска повторного возникновения суицидального поведения пациентам с шизофренией или шизоаффективным психозом, с наличием хронического риска повторного суицидального поведения по данным из истории болезни и текущим клиническим наблюдениям. Где суицидальное поведение подразумевает действия пациента, с высокой степенью вероятности приводящие к его смерти.

Для коррекции психотических расстройств у пациентов с идиопатическим синдромом паркинсонизма (болезнью Паркинсона) Клозапин назначают в случае неэффективности стандартной терапии. Что определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, приемлемое с точки зрения функционального статуса, после того, как были приняты следующие меры:

• отмена антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические антидепрессанты;
• попытки снизить дозу противопаркинсонического препарата с дофаминергическим эффектом.

Противопоказания

Абсолютные:

• невозможность регулярного контроля показателей крови у пациента;
• гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития данных заболеваний вследствие перенесенной ранее химиотерапии);
• нарушение работы костного мозга;
• неконтролируемая эпилепсия;
• психозы различной этиологии (алкогольный, токсические), интоксикации лекарственными веществами, коматозные состояния;
• угнетение ЦНС (центральной нервной системы) и сосудистый коллапс любой этиологии;
• тяжелые нарушения функции почек;
• заболевания печени в фазе обострения, сопровождающиеся потерей аппетита, тошнотой, желтухой; печеночная недостаточность, прогрессирующие заболевания печени;
• тяжелые нарушения функции сердца, миокардит;
• илеус (паралитическая кишечная непроходимость);
• одновременный прием с препаратами, способными вызвать агранулоцитоз, и депо-нейролептиками;
• редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная индивидуальная чувствительность к клозапину и/или вспомогательным компонентам препарата.

Относительные противопоказания, Клозапин применяют с осторожностью, после консультации врача и только по его назначению:

• высокий риск развития нарушений мозгового кровообращения (в т. ч. у пожилых пациентов с деменцией);
• агранулоцитоз (клозапин может вызывать критическое снижение концентрации гранулоцитов). При наличии данных в анамнезе о первичном заболевании костного мозга применение клозапина возможно при условии, что ожидаемая польза от терапии значимо превосходит риск развития нежелательных эффектов. До начала приема Клозапина требуется пройти углубленное обследование у гематолога и получить его согласие, особенно пациентам с низким числом лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении;
• холинолитическая активность: клозапин является м-холиноблокатором, вызывающим соответствующие побочные реакции со стороны органов и систем, поэтому требуется тщательный контроль пациентам с закрытоугольной глаукомой и гиперплазией предстательной железы. Антихолинергическая эффективность клозапина также может нарушать перистальтику кишечника (от запора до кишечной непроходимости/закупорки копролитами/паралитической кишечной непроходимости) в редких случаях не исключен летальный исход.

Инструкция по применению Клозапина: способ и дозировка

Таблетки Клозапин принимают внутрь.

Доза подбирается индивидуально и должна быть минимальной эффективной. Допускается деление общей суточной дозы на несколько приемов неравными частями, наибольшая из которых принимается перед сном.

Устойчивая к терапии шизофрения

• начальная доза: в 1-й день – 1 или 2 приема по ½ таблетки 25 мг (12,5 мг); 2-й день – 1 или 2 приема по 1таблетке 25 мг. При хорошей переносимости дозу можно постепенно повышать на 25–50 мг/сут в течение 2–3 недель до достижения суточной дозы 300 мг. После чего, если это необходимо, суточную дозу можно повышать на 50–100 мг с интервалами 3–4 для (2 раза в неделю), но предпочтительнее 1 раз в неделю;
• терапевтическая доза: для большинства пациентов наступление антипсихотической эффективности наступает при приеме суточных доз в диапазоне 300–450 мг, разделенных на 2–4 приема. В некоторых случаях адекватными могут быть более низкие суточные дозы, в то время как другим пациентам может потребоваться более 600 мг/сут;
• максимальная доза: когда для достижения полного терапевтического эффекта требуются более высокие дозы, максимально допустимой суточной дозой является 900 мг, а максимальное увеличение за 1 раз – не более 100 мг. Прием препарата в суточной дозе выше 450 мг способствует увеличению количества нежелательных реакций (в т. ч. пароксизмов);
• поддерживающая доза: по достижении максимального терапевтического эффекта многим пациентам следует переходить на прием Клозапина в поддерживающей дозе, для чего рекомендуется ее постепенное снижение. Продолжительность курса поддерживающей терапии – не менее полугода. Когда суточная доза ≤ 200 мг, целесообразен однократный вечерний прием лекарственного средства;
• отмена лечения: при запланированном прекращении приема препарата дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение 1–2 недель. В случае необходимости резкой отмены терапии требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за возможности обострения психотических симптомов или связанных с холинергическим рикошет-эффектом, таких как головная боль, гипергидроз, тошнота/рвота и диарея;
• возобновление лечения: когда после последнего приема таблеток прошло более 2 дней, терапию возобновляют по схеме пункта «начальная доза». При условии хорошей переносимости, повышать дозу до достижения терапевтического эффекта можно быстрее, чем при первоначальном лечении. Но, если в первоначальный период у больного наблюдались остановка дыхания либо сердечной деятельности, после чего дозу удалось успешно довести до терапевтической, при ее повторном повышении следует быть крайне осторожным;
• переход с других нейролептиков на Клозапин: как правило, клозапин не назначается в комбинации с прочими нейролептиками. Когда необходимо начать лечение клозапином у пациента, уже получающего нейролептики перорально, по возможности следует сначала завершить их прием, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Применение Клозапина может быть начато не ранее чем через 1 сутки после полного прекращения приема других нейролептических препаратов.

Шизофрения и шизоаффективный психоз

Для снижения риска повторного суицидального поведения у пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом рекомендуется придерживаться способа применения и дозирования, приведенного для пациентов с резистентной к терапии шизофренией. Продолжительность курса терапии – не менее 2 лет. После чего нужно провести повторную оценку риска суицидального поведения, на основании результатов которой определяется необходимость продолжения лечения.

Психоз при болезни Паркинсона

При неэффективности стандартной терапии для купирования психоза у пациентов с идиопатическим синдромом паркинсонизма (болезнью Паркинсона) применяют Клозапин:

• начальная доза: с 1-го дня – за 1 прием ½ таблетки 25 мг (12,5 мг), в вечернее время; увеличивают дозу до максимальной суточной – 50 мг на 12,5 мг 1 раз в 3–4 дня. До применения препарата в дозе 50 мг должно пройти не менее 2 недель от начала лечения. Предпочтительно принимать всю суточную дозу за 1 раз, вечером;
• терапевтическая доза: в среднем эффективная доза для большинства пациентов составляет 25–37,5 мг (1–1½ таблетки 25 мг) в сутки. Если прием Клозапина в суточной дозе 50 мг в течение по крайней мере 1 недели не оказывает удовлетворительного терапевтического действия, допускается с осторожностью увеличивать дозу далее, но не более чем на 12,5 мг в неделю;
• максимальная доза: в исключительных случаях допускается превышать суточную дозу в 50 мг, но не выше, чем до 100 мг. Увеличение дозы требуется замедлить либо прервать при развитии выраженного седативного эффекта, ортостатической гипотензии или спутанности сознания. На протяжении первых недель терапии необходимо контролировать показатели артериального давления;
• поддерживающая доза: если на основании оценки двигательного статуса показано увеличение дозы антипаркинсонических средств, оно возможно не ранее 2 недель после полного купирования психотических симптомов. Когда при увеличении их дозы происходит повторное появление психотических симптомов, можно увеличить дозу клозапина на 12,5 мг в неделю до максимальной суточной – 100 мг;
• отмена лечения: по завершении курса суточную дозу рекомендуется уменьшать постепенно на ½ таблетки 25 мг (12,5 мг) один раз в неделю, а лучше один раз в 2 недели. Лечение требуется прекратить сразу при развитии нейтропении или агранулоцитоза. Пациент при этом требует тщательного психиатрического наблюдения, поскольку симптомы могут быстро рецидивировать.

Для точности дозирования рекомендуется использовать Клозапин производителя, у которого на таблетках 25 мг нанесена разделительная риска.

Побочные действия

Наиболее серьезные нежелательные эффекты клозапина – судороги, агранулоцитоз, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и лихорадка. Наиболее частые – головокружение, сонливость/седация, тахикардия, повышенное слюноотделение, запор.

По данным клинических исследований доля пациентов, прекративших терапию клозапином из-за негативных реакций, связанных с его приемом, составляла 7,1–15,6%. Наиболее частыми из них были сонливость, головокружение, лейкопения, психотические нарушения.

Нежелательные побочные действия клозапина, зарегистрированные со стороны систем и органов в ходе клинических исследований:

• система крови и лимфатическая система: часто – лейкопения (падение количества лейкоцитов), эозинофилия, нейтропения, лейкоцитоз; нечасто – агранулоцитоз; редко –лимфопения, анемия; крайне редко – тромбоцитоз, тромбоцитопения;
• обмен веществ и питание: часто (4–31%) – увеличение массы тела; редко – нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение/развитие сахарного диабета; крайне редко – кетоацидоз, гиперосмолярная кома, гиперхолестеринемия, выраженная гипергликемия, гипертриглицеридемия;
• психика: часто – дизартрия; нечасто – заикание (дисфемия); редко –беспокойство, ажитация;
• нервная система: очень часто – сонливость, седация (39–46%), головокружение (19–27%); часто – припадки, судороги (в т. ч. с летальным исходом), миоклонические приступы, головная боль, акатизия, экстрапирамидные симптомы, тремор, ригидность мышц; нечасто – ЗНС (злокачественный нейролептический синдром); редко – делирий, спутанность сознания; крайне редко – обсессивно-компульсивные расстройства, поздняя (тардивная) дискинезия;
• орган зрения: часто – нечеткость зрительного восприятия;
• сердце: очень часто, особенно в первые недели терапии, – тахикардия (25%); часто – изменения ЭКГ (электрокардиограммы); редко – аритмия, циркуляторный коллапс, перикардит, миокардит; крайне редко – кардиомиопатия, вплоть до остановки сердца;
• сосудистая система: часто – ортостатическая гипотензия, обморок, артериальная гипертензия; редко – тромбоэмболия, в т. ч. летальные случаи и сочетание тромбоэмболии с некрозом органов (кишечника), шок вследствие тяжелой артериальной гипотензии (особенно на фоне агрессивного повышения дозы препарата), с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения/дыхания;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко – аспирация пищи, инфицирование нижних дыхательных путей, пневмония (в отдельных случаях вплоть до летального исхода); крайне редко – угнетение/остановка дыхания;
• ЖКТ (желудочно-кишечный тракт): очень часто – запор (14–25%), гиперсаливация (31–48%); часто – тошнота/рвота, сухость во рту; редко – дисфагия; крайне редко – кишечная непроходимость, паралитическая кишечная непроходимость, закупорка копролитами, рост околоушной слюнной железы;
• гепатобилиарная система: часто – повышение активности печеночных ферментов; редко –гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха; крайне редко – фульминантный печеночный некроз;
• кожа и подкожные ткани: крайне редко – кожные реакции;
• почки и мочевыводящие пути: часто – задержка/недержание мочи; крайне редко – интерстициальный нефрит;
• половые органы и молочная железа: крайне редко – приапизм;
• общие расстройства: часто – нарушение потоотделения/терморегуляции, доброкачественная гипертермия, усталость; очень редко – внезапная смерть (причины не выявлены);
• лабораторные и инструментальные исследования: редко – повышение активности КФК (креатинфосфокиназы); крайне редко – гипонатриемия.

Нежелательные побочные действия клозапина, зарегистрированные со стороны систем и органов в ходе спонтанных сообщений и публикаций, из популяции неопределенного размера с неизвестной частотой:

• инфекции и инвазии: сепсис;
• иммунная система: лейкоцитокластический васкулит, ангионевротический отек;
• эндокринная система: псевдофеохромоцитома;
• нервная система: изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), холинергический синдром, синдром пизанской башни, характеризующийся боковым наклоном туловища и головы, иногда с некоторой ротацией, с отклонением туловища кзади;
• сердце: ощущения сердцебиения, боль в грудной клетке, стенокардия, фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана при связанной с клозапином кардиомиопатии, инфаркт миокарда с возможным летальным исходом;
• сосудистая система: артериальная гипотензия;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: заложенность носа, бронхоспазм;
• ЖКТ: изжога, дискомфорт в брюшной полости, диарея, диспепсия, колит;
• гепатобилиарная система: гепатотоксичность, стеатоз/некроз/фиброз/цирроз печени, печеночное, холестатическое, смешанное поражение печени (в т. ч. жизнеугрожающие состояния), печеночная недостаточность, требующая пересадки печени, или приводящая к смертельному исходу;
• кожа и подкожные ткани: нарушение пигментации;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: мышечная слабость, спазмы/боль в мышцах, системная красная волчанка;
• почки и мочевыводящие пути: ночное недержание мочи, почечная недостаточность;
• половые органы и молочная железа: ретроградная эякуляция.

У пациентов старше 60 лет вследствие приема Клозапина может развиться ортостатическая гипотензия. Есть данные о редких случаях длительно сохраняющейся тахикардии. Пожилые пациенты, особенно с нарушениями функции сердечно-сосудистой системы, могут быть более чувствительны к указанным эффектам. Также они выказывают большую сенситивность к антихолинергическому действию клозапина, что может привести к задержке мочеиспускания и запорам.

Об усугублении указанных побочных эффектов или появлении любых других негативных действий, не указанны[ в инструкции, требуется сообщить лечащему врачу.

Передозировка

На данный момент зарегистрированы сообщения об острой преднамеренной либо случайной передозировке клозапина, которая заканчивалась летальным исходом в 12% случаев. В большинстве из них смерть пациента была связана с аспирационной пневмонией или сердечной недостаточностью, а возникали они после приема лекарственного средства в дозах, превышавших 2000 мг. Известно о случаях выздоровления пострадавших после приема клозапина в дозах свыше 10000 мг. Однако у нескольких пациентов взрослого возраста (преимущественно ранее не принимавших препарат) прием клозапина в дозе 400 мг спровоцировал коматозные состояния, представлявшие угрозу для жизни, а в одном случае – летальный исход.

К симптомам передозировки клозапина относят одышку, угнетение дыхательного центра или дыхательную недостаточность, аспирационную пневмонию, судорожные припадки, летаргию, сонливость, помутнение сознания, оживление рефлексов, кому, экстрапирамидные симптомы, арефлексию, делирий, ажитацию, галлюцинации, аритмию, артериальную гипотензию, тахикардию, коллапс, гиперсаливацию, колебания температуры тела, затуманенное зрение, расширение зрачков.

Специфический антидот для клозапина отсутствует. В первые 4 часа после приема лекарственного средства внутрь рекомендуется провести промывание желудка и/или принять активированный уголь. Также назначают симптоматическую терапию при условии постоянного мониторинга функций сердечно-сосудистой системы, контроля кислотно-щелочного равновесия и концентрации электролитов, и поддержания дыхательной функции.

В случае олигонурии или анурии применяют гемодиализ и перитонеальный диализ, однако при их использовании маловероятно значительное увеличение экскреции вследствие высокой способности вещества связываться с белками плазмы крови.

Для коррекции определенных симптомов передозировки допускается применение следующих методов:

• антихолинергические эффекты: назначение ингибиторов холинэстеразы, включая неостигмин, пиридостигмин и физостигмин (преодолевает гематоплацентарный барьер);
• судорожные припадки: внутривенное введение диазепама либо медленная внутривенная инфузия фенитоина; не допускается назначение барбитуратов длительного действия; поскольку в данном случае могут развиваться отсроченные реакции, тщательный медицинский мониторинг необходимо осуществлять на протяжении как минимум 5 дней;
• артериальная гипотензия: внутривенное введение раствора альбумина либо других растворов, являющихся заменителями плазмы, а также применение допамина и производных ангиотензина, считающихся наиболее эффективными стимуляторами кровообращения; противопоказано назначение эпинефрина либо других бета-адреномиметиков, способных привести к развитию дополнительной вазодилатации;
• аритмия: назначение препаратов наперстянки или препаратов бикарбоната натрия/калия в зависимости от симптоматики; не допускается применение прокаинамида и хинидина.

Особые указания

Потенциально опасными побочными действиями Клозапина являются гранулоцитопения и агранулоцитоз с частотой возникновения соответственно 3 и 0,7%. Агранулоцитоз может представлять реальную угрозу для жизни больного.

После того как получило широкое распространение определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, заметно снизились частота возникновения агранулоцитоза, а также уровень смертности среди пациентов с агранулоцитозом. В связи с чем обязательно соблюдение мер предосторожности, предписываемых лечащим врачом.

Клозапин применяют исключительно у пациентов с шизофренией или психозом, ассоциированным с болезнью Паркинсона, которые показывают отсутствие ответа или недостаточный ответ на терапию другими антипсихотическими средствами или у которых возникают тяжелые экстрапирамидные побочные реакции (особенно поздние дискинезии) на фоне применения прочих антипсихотиков.

Также можно назначать Клозапин пациентам с шизофренией/шизоаффективным расстройством, для которых, исходя из анамнеза и текущей клинической картины, продолжительное время сохраняется риск рецидивов суицидального поведения.

У больных вышеперечисленных категорий Клозапин применяют при условии соблюдения следующих требований:

1. До начала терапии число лейкоцитов и других форменных элементов крови должны быть в пределах нормы [для лейкоцитов показатель составляет не менее 3,5×10⁹/л (3500/мм³)];
2. Требуется регулярный контроль числа лейкоцитов и, по возможности, абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) на фоне терапии (первые 18 недель – еженедельно, а затем – не реже 1 раза в месяц), после окончательной отмены Клозапина – в течение 1 месяца.

Пациентам с анамнезом, отягощенным гематологическими нарушениями на фоне применения лекарственных препаратов, назначать Клозапин противопоказано.

Врачи, проводящие терапию препаратом, должны в полном объеме соблюдать требования, касающиеся безопасности пациента.

На каждой консультации медицинский специалист должен напоминать пациенту, получающему Клозапин, что проявление любых признаков инфекционных заболеваний требует немедленного обращения к лечащему врачу. Особое внимание следует обращать на гриппоподобные симптомы и другие признаки инфекционных поражений (лихорадка, боль в горле), поскольку это может указывать на нейтропению. В подобных случаях требуется незамедлительно провести общий анализ крови.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Поскольку Клозапин способен оказывать седативное действие, а также снижать порог судорожной готовности, от управления транспортными средствами и сложными механизмами в период терапии следует воздерживаться.

Применение при беременности и лактации

Сведения о применении Клозапина у беременных женщин отсутствуют. Данной категории пациенток его следует назначать только в случае, если потенциальная польза лечения для матери превышает возможные риски для плода.

Нейролептики, включая Клозапин, допускается применять в период беременности исключительно в случае крайней необходимости. При отмене препарата во время беременности – это следует делать постепенно.

Новорожденные, которые подвергались воздействию антипсихотических препаратов в III триместре беременности, находятся в группе риска развития синдрома отмены после рождения и/или экстрапирамидных расстройств. У этих детей в отдельных случаях наблюдались такие симптомы, как расстройства питания, ажитация, респираторный дистресс-синдром, сонливость, мышечная гипертония, тремор, гипотония. Степень тяжести симптомов различалась от легкой до тяжелой, причем в последнем случае приходилось прибегать к интенсивной терапии и длительному помещению в стационар.

Клозапин проникает в грудное молоко и оказывает влияние на новорожденного, поэтому при назначении препарата в период лактации рекомендуется отменить грудное вскармливание.

При приеме определенных нейролептиков у некоторых женщин репродуктивного возраста может развиться аменорея. Перевод таких пациенток на терапию клозапином иногда позволяет нормализовать менструальный цикл. В связи с этим женщинам в период фертильности рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

В связи с отсутствием достоверных данных по эффективности и безопасности применения Клозапина у детей и подростков младше 18 лет, препарат не применяют в педиатрии.

При нарушениях функции почек

Противопоказано назначение Клозапина при тяжелых заболеваниях почек.

Пациенты с легкой и средней степенью нарушения функции почек препарат применяют в низкой начальной дозе (в первый день не более 12,5 мг в сутки за один прием). Для более высокой точности дозирования рекомендуется применять таблетки в дозировке 25 мг с разделительной риской.

При нарушениях функции печени

Противопоказано назначение Клозапина при заболеваниях печени в активной фазе, сопровождающихся тошнотой, анорексией, желтухой, а также при прогрессирующих заболеваниях печени и фульминантной печеночной недостаточности.

Применять атипичные антипсихотические лекарственные средства, в т. ч. Клозапин, пациентам с заболеваниями печени допускается при условии регулярного контроля ее функции. Если во время терапии развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как тошнота, рвота, потеря аппетита, требуется немедленно сделать анализ показателей печеночной функции. При клинически значимом увеличении этих показателей или появлении симптомов желтухи, прием Клозапина прекращают. Возобновить терапию допустимо при условии нормализации функциональных показателей печени, под пристальным медицинским наблюдением.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста старше 60 лет применять препарат следует с осторожностью, начиная с минимальной дозы.

Установлено, что у пожилых больных с деменцией, получающих терапию антипсихотическими препаратами, повышен риск летального исхода в сравнении с теми, кто не получает такого лечения. Клозапин не рекомендуется применять для лечения связанных с деменцией поведенческих расстройств у пожилых пациентов после 60 лет.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие:

• препараты, значительно угнетающие функцию костного мозга, антипсихотики длительного действия (в форме депо), обладающие потенциальным миелосупрессивным влиянием, которые невозможно быстро вывести из организма в случае необходимости (к примеру, при возникновении нейтропении): запрещено применять одновременно с клозапином;
• этанол, ингибиторы моноаминоксидазы, препараты, угнетающие центральную нервную систему (средства для наркоза, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, бензодиазепины): клозапин может усиливать их центральное действие, при применении данных комбинаций отмечались случаи летального исхода;
• бензодиазепины, другие психотропные препараты: одновременно с клозапином применяют с соблюдением особой осторожности, поскольку у пациентов, получающих (недавно получавших) данную комбинацию возрастает риск развития коллапса, в редких случаях тяжелого, приводящего к остановке сердца (дыхания); неизвестно способна ли коррекция доз предотвратить развитие такой остановки;
• препараты лития, другие средства, влияющие на функцию центральной нервной системы: могут повышать риск развития ЗНС;
• антихолинергические, гипотензивные, угнетающие дыхание препараты: способны проявлять аддитивное действие с клозапином, комбинация требует соблюдения осторожности;
• норэпинефрин, другие α-адреномиметики: благодаря α-адреноблокирующему действию, клозапин способен ослаблять их гипертензивный эффект и парадоксально изменять сосудосуживающее действие эпинефрина;
• противоэпилептические препараты: клозапин способен снижать порог судорожной готовности, что может потребовать коррекции дозы; при одновременном применении клозапина и вальпроевой кислоты наблюдались тяжелые судорожные приступы, в т. ч. у пациентов без эпилепсии, и случаи делирия, возможно, являющиеся результатом фармакодинамического взаимодействия веществ, механизм которого пока не выяснен;
• препараты, обладающие выраженной способностью связываться с белками плазмы крови, например, дигоксин и варфарин: возможен рост их плазменной концентрации вследствие конкурирующего взаимодействия с клозапином на уровне белков плазмы крови; по необходимости производится коррекция их доз;
• лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT или электролитные нарушения: одновременно с клозапином, как и с другими нейролептиками, необходимо применять с осторожностью.

Фармакокинетическое взаимодействие:

• изоферменты группы цитохрома CYP450 (1А2 и 3А4 и 2D6): клозапин является их субстратом, что снижает риск метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента; тем не менее, пациентам, получающим лечение несколькими препаратами со сродством к одному или более из указанных изоферментов, необходим контроль концентрации клозапина в плазме крови, поскольку возможно увеличение или уменьшение концентрации клозапина или препаратов, применяемых одновременно с ним. Теоретически клозапин может увеличивать плазменную концентрацию производных фенотиазина, трициклических антидепрессантов, противоаритмических препаратов класса 1C, связывающихся с изоферментом CYP2D6, это может потребовать снижения доз указанных препаратов.
• ингибиторы изоферментов системы цитохрома CYP450 – циметидин (CYP1A2, 2D6, 3А4); эритромицин (CYP3A4); кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1А2); перазин (1А2); ципрофлоксацин (1А2); гормональные контрацептивы для приема внутрь (1А2, 3А4, 2С19), циталопрам, флуоксетин, венлафаксин и др.: применение с клозапином в высоких дозах вызывает повышение плазменной концентрации последнего и возникновение нежелательных реакций;
• мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4 – азоловые антимикотические препараты, ингибиторы протеаз: потенциально способны влиять на плазменную концентрацию клозапина, но до настоящего времени такое взаимодействие не наблюдалось;
• кофеин (субстрат изофермента CYP1A2): может повышать концентрацию клозапина в плазме крови, концентрация которого после отмены кофеина снижается вдвое приблизительно за 5 дней; это важно учитывать при изменении режима потребления кофе или чая.
• ципрофлоксацин (в дозе 250 мг): повышал плазменную концентрацию клозапина и N-десметилклозапина;
• норфлоксацин, эноксацин: отмечены случаи взаимодействия с клозапином;
• индукторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 (карбамазепин, рифампицин): могут способствовать снижению плазменной концентрации клозапина; отмена карбамазепина способствовала повышению уровня клозапина;
• фенитоин: снижает концентрацию клозапина в плазме крови, уменьшая действие ранее эффективной дозы;
• компоненты табачного дыма (индукторы изофермента CYP1A2): при резком прекращении курения возможно увеличение плазменной концентрации клозапина у заядлых курильщиков и, как следствие, усиление выраженности его побочных эффектов;
• омепразол (индуктор изофермента CYP1A2 и CYP3A4, и ингибитор изофермента CYP2C19), пантопразол, комбинация лансопразола и пароксетина: способствуют росту уровня клозапина в плазме крови.

Аналоги

Аналогами Клозапина являются: Амисульприд, Арипипразол, Зипразидон, Кветиапин, Сертиндол, Рисперидон, Оланзапин.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, прохладном, недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Клозапине

Преимущественно положительные отзывы о Клозапине оставляют как врачи, так и пациенты, которые сообщают о хорошем терапевтическом эффекте от его применения и небольшом количестве побочных реакций, в частности, экстрапирамидных расстройств. Наиболее часто описываются такие побочные действия при приеме препарата, как резкое снижение давления, сонливость, гиперсаливация.

Цена на Клозапин в аптеках

На данный момент цена на Клозапин неизвестна, поскольку препарат отсутствует в продаже.