Янумет Лонг

Янумет Лонг – комбинированный гипогликемический препарат для приема внутрь.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой: овальные, двояковыпуклые; дозировка 500 мг + 50 мг – светло-синего цвета, на одной из сторон нанесена гравировка «78»; дозировка 1000 мг + 50 мг – светло-зеленого цвета, на одной из сторон нанесена гравировка «80»; дозировка 1000 мг + 100 мг – синего цвета, с гравировкой «81» на одной из сторон (по 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 180 или 1000 шт. в полиэтиленовых флаконах, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Янумета Лонг).

В 1 таблетке содержатся:

• действующие вещества: метформина гидрохлорид + ситаглиптина фосфат – 500 мг + 64,25 мг (эквивалентно содержанию 50 мг ситаглиптина), 1000 мг + 64,25 мг (или 50 мг ситаглиптина), 1000 мг + 128,5 мг (или 100 мг ситаглиптина);
• вспомогательные компоненты: повидон (К29/32), гипромеллоза 2208 (К100М), микрокристаллическая целлюлоза (PH102), кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, пропилгаллат, гипромеллоза 2910 (6 cps), макрогол 3350, каолин;
• пленочная оболочка: воск карнаубский; дозировка 500 мг + 50 мг – Opadry 20А99171 [гипролоза, гипромеллоза, индигокармин алюминиевый лак (FD&C синий №2), титана диоксид]; дозировка 1000 мг + 50 мг – Opadry 20А91487 [гипролоза, гипромеллоза, индигокармин алюминиевый лак (FD&C синий №2), желтый оксид железа, титана диоксид]; дозировка 1000 мг + 100 мг – Opadry 20А99172 [гипролоза, гипромеллоза, индигокармин алюминиевый лак (FD&C синий №2), титана диоксид].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Янумет Лонг – комбинированный гипогликемический препарат, механизм действия которого обусловлен свойствами двух активных компонентов – метформина и ситаглиптина.

Метформин относится к классу бигуанидов, оказывает взаимодополняющее (комплементарное) действие, направленное на улучшение контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Он обладает пролонгированным высвобождением, толерантность к глюкозе повышается в результате снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме крови.

В отличие от других классов пероральных гипогликемических препаратов механизм фармакологического действия метформина заключается в понижении синтеза глюкозы в печени и всасывании глюкозы в кишечнике. Также метформин путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы увеличивает чувствительность к инсулину. По сравнению с производными сульфонилмочевины он не вызывает гипогликемию и гиперинсулинемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей (кроме особых случаев). На фоне лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень содержания инсулина натощак и его суточный показатель концентрации в плазме крови обычно могут понижаться.

Ситаглиптин при пероральном приеме является сильным, активным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), применяемым для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты всех ингибиторов ДПП-4 вызваны активацией инкретинов. В результате ингибирования ситаглиптином фермента ДПП-4 повышается концентрация таких известных активных гормонов семейства инкретинов, как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Инкретины входят в состав внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. Поэтому при нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГИП и ГПП-1 потенцируют синтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме этого, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Терапевтические концентрации ситаглиптина не подавляют активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. По фармакологическому действию и химической структуре ситаглиптин отличается от аналогов ГПП-1, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, инсулина, бигуанидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и аналогов амилина.

После приема внутрь одной дозы ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа активность фермента ДПП-4 подавляется на 24 часа. В течение этого периода происходит увеличение в 2–3 раза концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, повышение уровня инсулина и С-пептида в плазме крови, наблюдается понижение концентрации глюкагона, концентрации глюкозы натощак. Амплитуда колебаний концентрации глюкозы уменьшается как после пероральной нагрузки глюкозой, так и после приема пищи.

Результаты клинических исследований III фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые длились 18 и 24 недели с применением ситаглиптина в дозе 100 мг в день, продемонстрировали значительное улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Об этом свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, включая индекс инсулинорезистентности бета-клеток (HOMA-β), который позволяет оценить функциональную активность бета-клеток поджелудочной железы, соотношение проинсулина и инсулина, реакцию бета-клеток поджелудочной железы по результатам глюкозотолерантного теста. Согласно данным клинических исследований II фазы, терапевтический эффект при приеме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день сопоставим с гликемическим контролем, достигнутым при его однократном приеме в дозе 100 мг.

Установлено, что на фоне монотерапии ситаглиптином или метформином после приема пищи средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 увеличивается примерно в 2 раза в течение 4 часов. При комбинации ситаглиптина и метформина суммирование их эффекта способствует увеличению концентрации активного гормона ГПП-1 приблизительно в 4 раза по сравнению с плацебо. После приема только ситаглиптина вследствие ингибирования фермента ДПП-4 происходит увеличение концентрации только активного гормона ГПП-1, а прием только метформина сопровождается симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1. Эти сведения указывают на различные механизмы действия активных веществ, отвечающие за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1, и на то, что именно ситаглиптин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

Прием ситаглиптина не сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови или развитием гипогликемии у здоровых лиц. Это позволяет сделать предположение о том, что глюкагонсупрессивный и инсулинотропный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

У пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) ситаглиптин не вызывает его изменений. При артериальной гипертензии одновременное применение ситаглиптина с такими гипотензивными препаратами (один или несколько), как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), блокаторы кальциевых каналов, в целом переносится пациентами хорошо. У данной категории больных было отмечено незначительное гипотензивное действие ситаглиптина в суточной дозе 100 мг.

При приеме ситаглиптина в рекомендуемой дозе его влияние на электрофизиологию сердца (включая интервал QT_c) не наблюдается, в том числе в момент его максимальной концентрации (C_max) в плазме крови.

Фармакокинетика

Янумет Лонг в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен соответствующим дозировкам метформина с пролонгированным высвобождением и ситаглиптина при их комбинации в монотерапии. Кроме этого, установлена фармакокинетическая эквивалентность приема 2 таблеток в дозе 500 мг + 50 мг и 1 таблетки в дозе 1000 мг + 100 мг.

В перекрестном исследовании после приема 1 таблетки в дозе 500 мг + 50 мг Янумета Лонг и Янумета были схожи значения C_max в плазме крови и суммарная площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) ситаглиптина и значения AUC метформина. После приема 1 таблетки в дозе 500 мг + 50 мг отмечено снижение среднего значения C_max метформина на 30% и увеличение значения медианы T_max (время достижения максимальной плазменной концентрации вещества) на 4 часа по сравнению со значениями аналогичных показателей после приема 1 таблетки в той же дозе Янумета. Это обусловлено пролонгированным (замедленным) высвобождением метформина, характерным для препарата.

На фоне применения препарата в вечернее время с пищей по 2 таблетки в дозе 1000 мг + 50 мг 1 раз в день в течение 7 дней равновесная концентрация (C_ss) метформина в плазме крови достигается на пятый день, а ситаглиптина – на четвертый день терапии. T_max метформина в равновесном состоянии составляет примерно 8 часов, ситаглиптина – около 3 часов.

После одновременного приема препарата с завтраком с высоким содержанием жиров среднее значение C_max ситаглиптина понизилось на 17%, значения AUC и медианы T_max не изменились по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. При этом значение C_max метформина снизилось на 9%, AUC – на 62%, а значение медианы T_max увеличилось на 2 часа.

При применении натощак абсолютная биодоступность метформина в дозе 500 мг составляет примерно 50–60%. Скорость и количество всасываемого вещества снижаются при одновременном приеме с пищей. Наблюдается уменьшение среднего значения C_max примерно на 40%, значения AUC – на 25%, увеличение T_max – на 35 минут после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению с показателями после приема аналогичной дозы метформина натощак. Влияние понижения значений фармакокинетических параметров на клиническую эффективность не установлено.

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87%. Одновременное употребление жирной пищи на фармакокинетику ситаглиптина влияния не оказывает.

Связывание с белками плазмы крови: метформин – в очень незначительной степени, ситаглиптин – 38%.

После однократного приема внутрь метформина в дозе 850 мг его кажущийся объем распределения (V_d) составляет в среднем 654 ± 358 л.

Средний V_d ситаглиптина составляет приблизительно 198 л.

На фоне применения рекомендованного режима дозирования плазменные концентрации (C_ss) метформина достигаются приблизительно в течение 24–48 часов и обычно составляют менее 0,001 мг/мл. Установлено, что даже после приема максимальных доз препарата C_max метформина в плазме не превышает 0,005 мг/мл.

Метформин метаболизму в печени не подвергается и выводится исключительно в неизмененном виде через почки.

Метаболическая трансформация ситаглиптина минимальна, она составляет 16% принятой дозы. На ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови его 6 метаболитов влияния не оказывают. В ограниченном метаболизме ситаглиптина основную роль играет изофермент CYP3A4 при незначительном участии изофермента CYP2C8.

Выводится ситаглиптин в неизмененном виде преимущественно (приблизительно 79% принятой дозы) через почки с помощью механизма активной канальцевой секреции.

Клиренс креатинина (КК) метформина приблизительно в 3,5 раза меньше его почечного клиренса. Основным путем его выведения является канальцевая секреция. В течение первых 24 часов после приема метформина внутрь около 90% всосавшегося вещества выводится почками, период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови составляет 6,2 часа, T_1/2 из цельной крови – примерно 17,6 часа. Исходя из этого, предполагается возможное участие эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

После приема внутрь ситаглиптин выводится из организма в течение 168 часов. Почечный клиренс при приеме ситаглиптина внутрь в дозе 100 мг составляет около 350 мл/мин, кажущийся конечный T_1/2 – около 12,4 часа.

У больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек на фоне однократного и многократных приемов доз препарата фармакокинетические параметры активных веществ не меняются, кумуляции метформина не происходит.

При сниженной функции почек T_1/2 метформина из цельной крови и плазмы удлиняется, происходит снижение почечного клиренса пропорционально снижению КК.

При средней степени почечной недостаточности значения AUC ситаглиптина в плазме крови могут увеличиваться приблизительно в 2 раза, при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности (включая больных на гемодиализе) значения AUC превышают контрольные значения здоровых лиц приблизительно в 4 раза. Поэтому при почечной недостаточности назначать Янумет Лонг не следует.

Фармакокинетические параметры метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучены.

При средней степени печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) после однократного приема ситаглиптина в дозе 100 мг значения AUC увеличиваются в среднем на 21% и C_max – на 13% по сравнению с контрольными значениями у здоровых лиц. Данные нарушения клинически значимыми не считаются.

Не ожидается существенного нарушения фармакокинетики ситаглиптина при тяжелой степени печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью). Это объясняется тем, что ситаглиптин выводится преимущественно через почки.

Половая и расовая принадлежность, а также вес тела пациента клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры препарата не оказывают.

В пожилом возрасте возможно понижение общего плазменного клиренса метформина, увеличение T_1/2 и значений C_max по сравнению с аналогичными показателями у молодых здоровых лиц, обусловленное возрастным нарушением выделительной функции почек.

Пациентам в возрасте старше 80 лет назначать Янумет Лонг не следует, если нет подтверждения отсутствия нарушений функции почек.

У пациентов в возрасте 65–80 лет уровень концентрации ситаглиптина в плазме крови приблизительно на 19% выше, чем у молодых больных, но на его эффективность это не влияет.

Результаты исследования препарата у детей отсутствуют.

Показания к применению

Применение Янумета Лонг показано в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок у больных сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в следующих случаях:

• стартовая терапия – при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок;
• предварительная монотерапия метформином или ситаглиптином (а также их комбинация) на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок, не позволяющая достичь достаточного контроля гликемии;
• необходимость назначения тройной комбинированной терапии, включающей метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины, пациентам, не достигшим адекватного гликемического контроля при применении любых двух препаратов из трех перечисленных – ситаглиптин, метформин или производное сульфонилмочевины;
• необходимость назначения тройной комбинированной терапии, включающей метформин + ситаглиптин + агонист пероксисомных пролифераторов (PPAR-γ) (тиазолидиндионы), пациентам, не достигшим адекватного гликемического контроля при применении любых двух препаратов из трех перечисленных – метформин, ситаглиптин или агонист PPAR-γ;
• комбинированная терапия с инсулином – с целью улучшения контроля гликемии.

Противопоказания

Абсолютные:

• сахарный диабет 1 типа;
• острый инфаркт миокарда;
• нарушение функции почек (КК менее 60 мл/мин или концентрация сывороточного креатинина у мужчин – 1,5 мг/дл и более, у женщин – 1,4 мг/дл и более), в том числе обусловленное острым инфарктом миокарда, сердечно-сосудистым коллапсом (шок), септицемией;
• лихорадка, дегидратация (рвота, диарея), тяжелые инфекционные заболевания и другие острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек;
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
• нарушение функции печени, печеночная недостаточность;
• состояния гипоксии – бронхолегочные заболевания, инфекции почек, шок, сепсис;
• острые и хронические заболевания с клинически выраженными проявлениями (включая сердечную и дыхательную недостаточность), способными вызывать развитие тканевой гипоксии;
• острый или хронический метаболический ацидоз, диабетический кетоацидоз (с комой либо без нее);
• прием таблеток препарата менее чем за 48 часов до проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ или в течение первых 48 часов после него;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять Янумет Лонг в пожилом возрасте.

Янумет Лонг, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Янумет Лонг принимают внутрь, 1 раз в день, желательно вечером, во время еды, проглатывая целиком, не нарушая целостность пленочной оболочки, которая обеспечивает пролонгированное высвобождение метформина (нельзя жевать, делить, разламывать или раздавливать таблетку).

Режим дозирования подбирается индивидуально, с учетом текущей терапии, переносимости и эффективности препарата. При назначении следует учитывать, что таблетки в дозировках 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг можно принимать по 2 шт. 1 раз в день, в дозировке 1000 мг + 100 мг – по 1 шт. 1 раз в день. Максимальная суточная доза метформина – 2000 мг, ситаглиптина – 100 мг.

Рекомендованное суточное дозирование Янумета Лонг на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок:

• стартовая терапия: начальная доза – 2 шт. в дозе 500 мг + 50 мг или 1 шт. в дозе 1000 мг + 100 мг. При отсутствии адекватного контроля гликемии стартовую дозу можно увеличивать до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг. Чтобы уменьшить риск и количество обусловленных действием метформина нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, повышать дозу следует постепенно;
• лечение пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне предварительной монотерапии метформином: начинать прием препарата следует с дозы метформина при монотерапии, а доза ситаглиптина должна быть эквивалентна 100 мг;
• лечение пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне предварительной монотерапии ситаглиптином: стартовая терапия – в дозе, эквивалентной содержанию 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Для достижения адекватного гликемического контроля дозу метформина можно титровать, в случае необходимости ее повышения следует делать это постепенно, чтобы снизить риск развития нежелательных реакций метформина со стороны желудочно-кишечного тракта;
• лечение пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне предварительной комбинированной терапии метформином и ситаглиптином: стартовая доза Янумета Лонг может быть эквивалентна ранее принимаемым дозам метформина и ситаглиптина;
• лечение пациентов, нуждающихся в назначении тройной комбинированной терапии, включающей метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины, которые не достигли адекватного гликемического контроля на фоне терапии только двумя из перечисленных гипогликемических средств: начальная доза Янумета Лонг не должна превышать содержание 100 мг ситаглиптина. Если пациент уже принимает метформин, то при определении его стартовой дозы необходимо учитывать текущую дозу и уровень гликемического контроля. При необходимости дозу метформина следует повышать постепенно. Больным, которые уже принимают или только начинают применение производных сульфонилмочевины, при назначении тройной комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины во избежание развития гипогликемии;
• лечение пациентов, нуждающихся в назначении тройной комбинированной терапии, включающей метформин + ситаглиптин + агонист PPAR-γ (тиазолидиндионы), которые не достигли адекватного гликемического контроля на фоне терапии только двумя из перечисленных гипогликемических средств: стартовая доза ситаглиптина – 100 мг, стартовая доза метформина должна определяться с учетом уровня гликемического контроля и текущей дозы метформина в тех случаях, когда пациент уже его принимает. При необходимости дозу метформина рекомендуется повышать постепенно;
• комбинированная терапия с инсулином: в случае отсутствия адекватного гликемического контроля на фоне терапии только двумя из следующих трех гипогликемических средств – инсулин, ситаглиптин, метформин, при назначении тройной комбинированной терапии, включающей перечисленные вещества, стартовая доза Янумета Лонг должна соответствовать суточному содержанию ситаглиптина 100 мг, а доза метформина – текущей дозе, если пациент уже принимает метформин. При определении дозы метформина необходимо учесть уровень гликемического контроля. В случае необходимости дозы метформина следует повышать постепенно. Пациентам, находящимся на инсулинотерапии или только начинающим получать ее, может потребоваться снижение дозы инсулина, чтобы предотвратить развитие инсулин-индуцированной гипогликемии.

Следует учитывать, что проведение любых изменений в терапии сахарного диабета 2 типа должно проводиться с учетом возможных изменений гликемического контроля под тщательным отслеживанием соответствующих параметров.

Применение Янумета Лонг у пациентов в пожилом возрасте необходимо сопровождать тщательным мониторингом функции почек в связи с повышенным риском развития метформинассоциированного лактат-ацидоза у этой категории больных.

Побочные действия

В результатах клинических исследований комбинированной терапии метформином и ситаглиптином указывается на достаточно хорошую переносимость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При этом частота побочных эффектов Янумета Лонг сравнима с частотой при комбинированном приеме метформина с плацебо.

При стартовой комбинированной терапии ситаглиптином (по 50 мг 2 раза в день) и метформином (по 500 мг или 1000 мг 2 раза в день) зарегистрированы следующие нежелательные реакции: очень часто – диспепсия, метеоризм, диарея, тошнота, рвота, головная боль, гипогликемия.

При добавлении к текущей терапии метформином ситаглиптина в суточной дозе 100 мг единственной нежелательной реакцией была тошнота.

При добавлении к комбинированной терапии метформином (в суточной дозе 1500 мг и выше) и производным сульфонилмочевины (глимепирид в суточной дозе 4 мг и выше) ситаглиптина в суточной дозе 100 мг очень часто возникают такие нежелательные эффекты, как гипогликемия и запор.

При добавлении к текущей комбинированной терапии росиглитазоном (агонист PPAR-γ) и метформином ситаглиптина в суточной дозе 100 мг наиболее часто наблюдаются такие побочные явления, как головная боль, диарея, тошнота, рвота, гипогликемия, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, грибковые инфекции кожи, периферические отеки.

При добавлении к текущей комбинированной терапии метформином (суточная доза 1500 мг и выше) и инсулином в постоянной дозе ситаглиптина в суточной дозе 100 мг единственным нежелательным эффектом, возникающим с частотой 1% и более, является гипогликемия.

При применении ситаглиптина в качестве дополнительного лечения в период проведения интенсификации терапии инсулином (без метформина или с ним) у пациентов очень часто возникает рвота.

У пациентов, принимающих ситаглиптин, существует риск развития острого панкреатита, включая геморрагический и некротический панкреатит, в том числе с летальным исходом.

На фоне комбинированной терапии метформином и ситаглиптином не наблюдается клинически значимых отклонений показателей электрокардиограммы (ЭКГ), включая длительность интервала QTc, или жизненно-важных функций.

Прием метформина с пролонгированным высвобождением наиболее часто вызывает такие нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, как диарея, тошнота и рвота.

Результаты клинического исследования по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали, что частота развития серьезных нежелательных явлений, обусловленных приемом ситаглиптина, сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо. В ходе исследования пациенты с нормальной функцией почек получали ситаглиптин в суточной дозе 100 мг, а при КК от 30 до 50 мл/мин – в дозе 50 мг в дополнение к базисной терапии, направленной на контроль факторов риска сердечно-сосудистой системы и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина.

Зафиксированные в ходе пострегистрационных исследований применения побочные эффекты Янумета Лонг и ситаглиптина в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами: кожный зуд, реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, анафилаксию, крапивницу, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, синдром Стивенса – Джонсона, кожный васкулит), пемфигоид, острый панкреатит, ухудшение функции почек, острая почечная недостаточность, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, запор, рвота, боль в конечностях, артралгия, миалгия, боль в спине.

В ходе клинических исследований метформина были установлены следующие нарушения лабораторных показателей: понижение концентрации цианокобаламина (витамина B₁₂) в сыворотке крови до значений ниже средних, обычно не сопровождающееся клиническими проявлениями; очень редко – анемия, как следствие нарушения всасывания витамина B₁₂.

В большинстве клинических исследований терапии ситаглиптином и метформином было отмечено незначительное увеличение содержания лейкоцитов, вызванное увеличением количества нейтрофилов. Но оно не считается клинически значимым.

Передозировка

Симптомы: обусловленные метформином – гипогликемия (примерно в 10% всех случаев), лактат-ацидоз (примерно в 32% всех случаев). Однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг у здоровых лиц в целом переносился хорошо. Возможно минимальное увеличение интервала QTc, которое клинически значимым не считается.

Лечение: для выведения избытка метформина возможно применение гемодиализа, в условиях хорошей гемодинамики он диализируется со скоростью до 170 мл/мин. Ситаглиптин диализируется слабо, поэтому возможно назначение пролонгированного гемодиализа. Показано использование таких стандартных методов, как промывание желудка или искусственная рвота. Также следует тщательно контролировать показатели жизнедеятельности, включая ЭКГ, а в случае необходимости – назначить симптоматическую терапию.

Эффективность применения перитонеального диализа для выведения ситаглиптина не установлена.

Особые указания

В период лечения Януметом Лонг существует риск возникновения лактат-ацидоза, обусловленного накоплением в плазме метформина (его концентрация может составлять более 5 мкг/мл) или наличием патофизиологических заболеваний, сопровождающихся выраженной гипоксемией и гипоперфузией органов и тканей. К характерным для лактат-ацидоза признакам относятся повышенный (более 5 ммоль/л) уровень лактата в крови, сниженная кислотность крови, увеличение соотношения лактата и пирувата, нарушения электролитного баланса с нарастанием анионного интервала. Лактат-ацидоз является крайне редким, но очень опасным патологическим состоянием, в 50% случаев завершающихся летальным исходом.

В рамках длительного клинического исследования не было зарегистрировано ни одного случая развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином у здоровых лиц. Известны случаи заболевания у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек, гипоперфузию почек, сопутствующие множественные соматические или хирургические заболевания, полипрагмазию. Риск развития лактат-ацидоза значительно увеличивается при острой застойной или нестабильной сердечной недостаточности. Вероятность возникновения лактат-ацидоза повышается пропорционально возрасту пациента и степени нарушения функции почек. Поэтому начинать лечение, особенно пациентов в возрасте старше 80 лет, следует только после получения результатов КК больного, а в период применения Янумета Лонг – выполнять тщательный мониторинг почечной функции. С целью снижения риска развития лактат-ацидоза рекомендуется использовать минимальные эффективные дозы метформина. Кроме этого, следует избегать назначения препарата при наличии клинических или лабораторных признаков заболевания печени, поскольку выведение лактата при нарушенной функции печени значительно снижается. При появлении состояний, сопровождающихся развитием дегидратации, гипоксемии или сепсиса, следует немедленно прекратить прием метформина. Пациентам во время терапии необходимо избегать употребления алкоголя. При проведении внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований или хирургических операций терапию метформином следует временно прекратить.

Начальная стадия развития лактат-ацидоза сопровождается такими неспецифичными симптомами, как повышенная сонливость, миалгии, недомогание, респираторный дистресс-синдром, неспецифичные абдоминальные симптомы. По мере усугубления состояния может возникнуть артериальная гипотензия, резистентная брадиаритмия, гипотермия. При появлении указанных симптомов пациенту следует сразу обратиться к врачу и прекратить прием метформина до выяснения причины их возникновения. Рекомендуется провести обследование, включающее определение плазменных концентраций электролитов, глюкозы крови, кетонов, при необходимости – уровня кислотности крови, концентраций метформина и лактата в крови. Следует учитывать, что появление побочных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на поздних этапах терапии может являться свидетельством развивающегося лактат-ацидоза или другого серьезного заболевания.

Риск развития лактат-ацидоза существует у всех больных сахарным диабетом. При его диагностировании следует немедленно прекратить прием Янумета Лонг и в условиях медицинского учреждения обеспечить больному необходимые мероприятия поддерживающей терапии, включая немедленное проведение гемодиализа.

При монотерапии метформином развитие гипогликемии возможно только на фоне голодания или значительной физической нагрузки, которая не сопровождается своевременной компенсацией израсходованных калорий, а также при одновременном применении других гипогликемических средств (включая производные сульфонилмочевины, инсулин) или употреблении алкоголя. Риск развития гипогликемии особенно повышен у пациентов пожилого возраста, истощенных или ослабленных больных, при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, злоупотреблении алкоголем. Определить гипогликемию сложно у пожилых больных и при сопутствующей терапии бета-адреноблокаторами.

При плановом хирургическом вмешательстве применение Янумета Лонг следует прекратить на период проведения любой операции, которая связана с ограничением питьевого режима и приема пищи. Возобновлять прием препарата можно после подтверждения нормального состояния функции почек и восстановления обычного режима питания.

Если на фоне терапии Януметом Лонг у пациента развиваются такие гипоксические состояния, как острая застойная сердечная недостаточность, сосудистый коллапс любой этиологии, острый инфаркт миокарда, прием препарата следует немедленно прекратить.

Лечение препаратом рекомендуется сопровождать регулярным (1 раз в год) контролем гематологических параметров крови. Пониженный уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови может сопровождаться развитием анемии. Поэтому для коррекции его концентрации следует назначить дополнительный прием витамина B₁₂ или временно отменить применение метформина.

В условиях физиологического стресса, обусловленного гипертермией, инфекцией, травмой или хирургической операцией, возможна временная потеря контроля гликемии. Пациентам с ранее удовлетворительным гликемическим контролем разрешается временный переход на инсулинотерапию на период, необходимый для разрешения острой ситуации. Затем возможно возобновление прежнего лечения.

В связи с существующим риском развития острого панкреатита, при назначении препарата врач должен проинформировать пациента о том, что при появлении характерных для острого панкреатита стойких сильных болей в животе необходимо прекратить прием Янумета Лонг и обратиться за медицинской помощью.

При появлении симптомов, указывающих на развитие реакции гиперчувствительности, прием Янумета Лонг следует прекратить. Если причиной развития нежелательной реакции являются компоненты препарата, то следует назначить другую гипогликемическую терапию.

Перед назначением препарата следует провести соответствующие исследования, подтверждающие нормальную функцию почек. В ходе лечения подобные анализы следует проводить не реже одного раза в год с целью контроля функции почек, в случае выявления симптомов дисфункции почек следует прекратить применение Янумета Лонг.

Следует предупредить пациента о необходимости визуального осмотра каловых масс на предмет наличия в них таблеток и в случаях неоднократного их обнаружения сообщать лечащему врачу. Эти сведения позволят оценить адекватность гликемического контроля у пациента.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Янумета Лонг на способность больных сахарным диабетом 2 типа к управлению транспортными средствами не установлено. Но учитывая риск развития таких нежелательных явлений, как головокружение, сонливость, гипогликемия, следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Янумета Лонг в период вынашивания и кормления грудью.

Применение в детском возрасте

Данные по эффективности и безопасности применения Янумета Лонг у детей и подростков отсутствуют, поэтому противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Противопоказано назначение Янумета Лонг при нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Чтобы снизить риск плазменного накопления метформина, не следует принимать препарат пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови выше верхней границы возрастной нормы.

С соблюдением мер предосторожности, после подтверждения нормального состояния функцией почек, можно назначать Янумет Лонг пожилым пациентам. Эта категория больных нуждается в тщательном подборе дозы, им требуется регулярный контроль функции почек с целью недопущения развития метформинассоциированного лактат-ацидоза.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применение Янумета Лонг для лечения пациентов с нарушением функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью рекомендуется применять Янумет Лонг для лечения больных пожилого возраста.

Для достижения адекватного гликемического контроля этой категории пациентов следует назначать минимальную дозу Янумета Лонг ввиду возрастного снижения функции почек.

В возрасте 80 лет и старше лечение сопровождают регулярным мониторингом функции почек.

Лекарственное взаимодействие

Сведения о взаимодействии Янумета Лонг с другими лекарственными средствами и их влиянии на фармакокинетические параметры препарата отсутствуют. В связи с этим в период терапии комбинированным гипогликемическим препаратом назначение сопутствующей терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа следует производить с учетом установленного взаимодействия его активных компонентов.

Возможные взаимодействия с метформином:

• ситаглиптин: многократный прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг не вызывает значимых изменений фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина;
• глибенкламид: однократные дозы глибенкламида не вызывают каких-либо клинически значимых изменений фармакодинамики или фармакокинетики метформина. Наблюдается высокая вариабельность степени понижения значений C_max и AUC глибенкламида;
• фуросемид: однократный прием фуросемида сопровождается изменением параметров фармакокинетики обоих препаратов. У метформина происходит увеличение C_max в плазме и цельной крови на 22%, AUC в цельной крови – на 15% без существенного изменения почечного клиренса. У фуросемида наблюдается снижение значения C_max на 31%, а AUC – на 12%, T_1/2 – на 32% без значительного нарушения почечного клиренса. Информация о взаимодействии фуросемида при его длительном сочетании с метформином отсутствует;
• нифедипин: при приеме однократной дозы нифедипина активируется всасывание метформина, выявлено увеличение C_max метформина в плазме на 20%, AUC – на 9% и количества выделяемого метформина почками. Его значения T_max и T_1/2 при этом не изменяются. На фармакокинетику нифедипина метформин оказывает минимальное влияние;
• морфин, прокаинамид, амилорид, дигоксин, хинидин, хинин, триметоприм, ранитидин, триамтерен, ванкомицин, циметидин и другие катионные препараты, выделяемые путем канальцевой секреции: могут вступать во взаимодействие с метформином (при необходимости их сочетанного применения с Януметом Лонг рекомендуется тщательно контролировать значения C_max и AUC метформина в цельной крови и плазме и своевременно корректировать дозы каждого из препаратов);
• диуретики (включая тиазидные диуретики), глюкокортикостероиды, препараты щитовидной железы, фенотиазины, пероральные контрацептивы, эстрогены, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы кальциевых каналов и прочие средства, обладающие гипергликемическим потенциалом: могут способствовать снижению гликемического контроля (требуется тщательное наблюдение);
• пропранолол, ибупрофен: нарушений фармакокинетических параметров препаратов не наблюдается;
• салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид и прочие препараты, которые активно связываются с белками плазмы крови: взаимодействие маловероятно.

Возможные взаимодействия с ситаглиптином:

• метформин, симвастатин, варфарин, росиглитазон, глибенкламид, пероральные контрацептивы: фармакокинетика данных лекарственных средств не меняется, и это позволяет сделать заключение о том, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты СYP3А4, CYP2С8, CYP2С9. Согласно данным in vitro ситаглиптин также не индуцирует изофермент CYP3А4 и не подавляет изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2D6, CYP2B6;
• гипотензивные препараты (включая бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид, АРА II), гипохолестеринемические средства (включая фибраты, статины, эзетимиб), антиагреганты (включая клопидогрел), нестероидные противовоспалительные средства (включая напроксен, целекоксиб, диклофенак), анальгетики, антидепрессанты (включая бупропион, сертралин, флуоксетин), ингибиторы протонной помпы (включая лансопразол, омепразол), антигистаминные препараты (включая цетиризин), силденафил и другие средства для лечения эректильной дисфункции: сопутствующая терапия данными лекарственными препаратами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина не оказывает;
• дигоксин: возможно незначительное увеличение AUC и среднего значения C_max дигоксина, не являющееся клинически значимым. Рекомендуется наблюдать за состоянием больного в период сочетания дигоксина и ситаглиптина;
• циклоспорин: однократный прием циклоспорина в дозе 600 мг способствует увеличению AUC ситаглиптина примерно на 29% и C_max – на 68%, но эти изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.

Аналоги

Аналогами Янумета Лонг являются: Янумет, Вельметия, Авандамет, Глибомет, Дуглимакс, Трипрайд, Амарил М, Галвус Мет, Глюкованс, Глюконорм и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Янумете Лонг

Немногочисленные отзывы о Янумете Лонг носят положительный характер. В них пациенты сообщается о том, что прием комбинированного препарата 1 раз в день позволяет легко контролировать гликемию при сахарном диабете 2 типа.

Цена на Янумет Лонг в аптеках

Цена на Янумет Лонг за упаковку, содержащую 56 таблеток в дозе 1000 мг + 50 мг, может составлять от 2858 руб.