Исентресс

Исентресс – противовирусный препарат, активный в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы препарата Исентресс:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировка 400 мг: двояковыпуклые, овальные, розового цвета, на одной из сторон нанесена гравировка «227»;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировка 600 мг: двояковыпуклые, овальные, желтого цвета, на одной из сторон нанесена гравировка логотипа компании Merck и «242»;
• таблетки жевательные, дозировка 25 мг: плоскоцилиндрические, со скошенными краями, круглые, бледно-желтого цвета с вкраплениями белого цвета, на одной из сторон нанесена гравировка логотипа компании Merck, а на другой – «473»;
• таблетки жевательные, дозировка 100 мг: двояковыпуклые, овальные, бледно-оранжевого цвета с вкраплениями белого цвета, на одной стороне нанесена разделительная риска, а на другой гравировка логотипа компании Merck и «477», разделенные риской.

Упаковка: по 60 шт. во флаконах из полиэтилена высокой плотности, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Исентресса.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: ралтегравир калия – 434,4 или 651,6 мг (эквивалентно ралтегравиру в количестве 400 и 600 мг);
• дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; дополнительно для 400 мг – гипромеллоза 2208, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат, полоксамер 407 (включает в состав 0,01% бутилгидрокситолуола в качестве антиоксиданта), натрия стеарилфумарат; дополнительно для 600 мг – кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 2910;
• пленочная оболочка: 400 мг – краситель Опадрай II розовый 85F94224 (макрогол, титана диоксид, поливиниловый спирт, тальк, краситель железа оксид красный и оксид черный); 600 мг – воск карнаубский, Опадрай II желтый 39К170005 (гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид желтый и оксид черный).

В 1 таблетке жевательной содержатся:

• действующее вещество: ралтегравир калия – 27,16 или 108,6 мг (эквивалентно ралтегравиру в количестве 25 и 100 мг);
• дополнительные компоненты: сукралоза, гипролоза, Опадрай бесцветный YS-1-19025-А^*, натрия сахаринат, Surelease E-7-19040^**, маннитол, натрия цитрата дигидрат, аммония глицирризинат (Magnasweet 135^***), магния стеарат, кросповидон, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид желтый, ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 TP0551, ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome 501392 TD0991, ароматизатор маскирующий натуральный и искусственный 501482 TP0424^****; дополнительно для 100 мг – краситель железа оксид красный.

Примечания

^* – содержит гипромеллозу 2910/6cP и макрогол

^** – включает в состав 25% водной суспензии этилцеллюлозы в воде очищенной, аммония гидроксид, этилцеллюлозу 20сР, триглицериды среднецепочные, олеиновую кислоту

^*** – состоит из экстракта солодки, фруктозы и сорбитола

^**** – содержит аспартам

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующий компонент препарата Исентресс – ралтегравир, подавляет каталитическую активность фермента, принимающего участие в размножение (репликации) вируса ВИЧ – интегразы ВИЧ. При ингибировании последней предотвращается ковалентное введение, или интеграция в геном клетки хозяина генома ВИЧ на ранних этапах развития инфекции. Геномы ВИЧ, не введенные в ДНК человека, не могут продуцировать новые вирусные частицы, таким образом, угнетение процесса интеграции блокирует дальнейшее распространение в организме вирусной инфекции. По отношению к фосфотрансферазам человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, ингибирующая активность ралтегравира выражена в слабой степени.

При содержании в плазме, составляющем 31±20 нмоль/л, ралтегравир подавлял репликацию вируса на 95% (ингибирующая концентрация 95% – ИК₉₅) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы вариантом H9IIIB ВИЧ-1, адаптированным к культурам клеток, при сравнении с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. В концентрациях действующего вещества от 6 до 50 нмоль/л была достигнута ИК₉₅ в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, зараженных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, в т. ч. штаммами 5 не-В подтипов, а также штаммами устойчивыми к ингибиторам протеазы ВИЧ и ингибиторам обратной транскриптазы.

В ходе анализа разового цикла инфекции ралтегравир ингибировал инфицирование, возбуждаемое 23 штаммами ВИЧ, являющимися 5 не-В подтипами и 5 циркулирующими рекомбинантными формами с ИК₅₀ – 5–12 нмоль/л. Мутации интегразы ВИЧ-1, содействующие возникновению устойчивых к влиянию ралтегравира штаммов вируса (развивались у получавших препарат пациентов, или in vitro), преимущественно содержат замены в положениях 148 (Q148 замена на Н, К или R), 143 (Y143 замена на С, Н или R) или 155 (N155 замена на Н), в комбинации с не менее одной дополнительной мутацией (например, Т97А, E92Q, L74M, G140A/S, Е138А/К, V151I, S230R, G163R).

Рекомбинантные вирусы с включением одной первичной мутации (Q148H, К или R, или N155H) характеризовались сниженной способностью к репликации и слабой чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса приводили к дальнейшему уменьшению чувствительности к активному веществу, в некоторых случаях компенсируя ослабленную способность вируса к репликации.

Ассоциированные с появлением резистентности к ралтегравиру мутации, также способны вызывать формирование резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой – элвитегравиру.

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования, в котором принимали участие здоровые добровольцы, однократный прием препарата Исентресс в дозе 1600 мг не оказывал воздействия на длительность интервала QTc, невзирая на то, что в плазме крови его максимальная концентрация (C_max) была в 4 раза больше, чем при однократном приеме в дозе 400 мг.

Фармакокинетика

У взрослых пациентов ралтегравир после перорального приема натощак быстро абсорбируется, плазменная C_max в крови наблюдается приблизительно спустя 3 часа. Величина площади под кривой «концентрация – время» (AUC) и C_max вещества возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Значения содержания ралтегравира в плазме крови через 12 часов после приема (С_12ч) повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг, и увеличиваются несколько меньше в диапазоне от 100 до 1600 мг.

При использовании Исентресса 2 раза в сутки равновесное состояние отмечается примерно на протяжении 2 дней после начала курса. Величины AUC и C_max подтверждают отсутствие или минимальное накопление вещества, а величина С_12ч свидетельствует о незначительном накоплении. При использовании ралтегравира в качестве препарата монотерапии 2 раза в сутки по 400 мг значение среднего геометрического для AUC в интервале от 0 до 12 часов (AUC_0-12ч) составляло 14,3 мкмоль/л × ч, величина С_12ч – 142 нмоль/л. Абсолютная биодоступность средства не определена.

С белками плазмы крови связывается в среднем 83% ралтегравира в диапазоне уровня содержания от 2 до 10 мкмоль. В процессе доклинических исследований установлено, что активное вещество легко проникало через плацентарный барьер у крыс, но в заметной степени не проходило через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

При проведении двух клинических исследований с участием больных, инфицированных ВИЧ-1, которые получали 2 раза в сутки ралтегравир в дозе 400 мг, он быстро фиксировался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании в спинномозговой жидкости средний уровень ралтегравира составил 5,8% (в диапазоне от 1 до 53,5%) от соответствующего уровня содержания в плазме крови, а во втором исследовании – 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующего уровня в плазме крови. Медианы установленных значений были примерно в 3–6 раз ниже, чем уровни свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

По результатам исследований, в которых применялись селективные ингибиторы к изоформе фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), произведенной посредством экспрессии комплементарной ДНК, УДФГТ1А1 относится к основным ферментам, отвечающим за образование ралтегравир-глюкуронида. Согласно этим результатам у человека главным путем метаболической трансформации ралтегравира является процесс глюкуронирования, опосредованный УДФГТ1А1. Продолжительность конечной фазы периода полувыведения (Т_1/2) вещества равна примерно 9 часам, а большая часть AUC соответствует менее длительной α-фазе кажущегося Т_1/2 активного вещества, составляющего в среднем 1 час.

После перорального приема радиоактивно меченого ралтегравира приблизительно 32% от полученной дозы экскретируется почками, и 51% – через кишечник. В каловых массах был определен только ралтегравир, вероятно сформированный посредством гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который элиминировался с желчью. Ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид обнаруживались в моче в количестве 9 и 23% от первоначальной дозы соответственно. Основным циркулирующим радиоактивным ингредиентом в плазме крови был ралтегравир, составляющий в среднем 70% от общей радиоактивности, остальные 30% приходились на ралтегравир-глюкуронид.

Пол, индекс массы тела (ИМТ) и расово-этническая принадлежность больных не оказывают клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры Исентресса и не требуют проведения коррекции дозы.

У детей до 2 лет фармакокинетика препарата не изучалась.

Для подростков и детей старше 2 лет (жевательные таблетки) и старше 6 лет (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) дозы ралтегравира для терапии ВИЧ-1 инфекции рекомендованы на том основании, что его основные параметры фармакокинетики соизмеримы с таковыми у взрослых больных, получающих 2 раза в сутки таблетки, покрытые пленочной оболочкой в дозе 400 мг.

Показания к применению

Исентресс рекомендован к применению для лечения ВИЧ-1 инфекции в сочетании с другими антиретровирусными средствами:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: у взрослых, подростков и детей от 6 лет и старше с весом тела не менее 25 кг (дозировка 400 мг) или с весом тела не менее 40 кг (дозировка 600 мг);
• таблетки жевательные: у детей в возрасте 2–11 лет, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ).

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 6 лет и вес тела до 25 кг (400 мг) или вес тела до 40 кг (600 мг) – для таблеток, покрытых пленочной оболочкой; возраст до 2 лет и вес тела до 7 кг – для жевательных таблеток;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция – для жевательных таблеток (содержат сорбитол и фруктозу);
• непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы/галактозы или дефицит лактазы – для таблеток, покрытых пленочной оболочкой (содержат лактозу);
• фенилкетонурия – для жевательных таблеток т. к. они содержат фенилаланин в качестве компонента аспартама (0,05 мг в дозе 25 мг и примерно 0,1 мг – в 100 мг);
• гиперчувствительность к любому составляющему препарата.

Относительные (принимать таблетки Исентресс требуется с осторожностью):

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• миопатия и рабдомиолиз (включая данные в анамнезе), а также состояния и факторы, предрасполагающие к их развитию;
• одновременное использование с сильными индукторами УДФГТ1А1 (включая рифампицин) или с антацидами, содержащими магний/алюминий; дополнительно для 600 мг – с типранавиром/ритонавиром, атазанавиром;
• депрессия, в т. ч. наличие суицидальных идей и поведения (фиксировалась преимущественно у больных с указаниями в анамнезе на депрессию или психиатрические заболевания);
• пожилой возраст – для таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Исентресс, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Исентресс используют перорально, в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Время приема не зависит от режима питания.

Назначать и проводить лечение препаратом должен врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая.

Взрослым, подросткам и детям с весом тела не менее 25 кг, Исентресс в дозировке 400 мг рекомендуют принимать 2 раза в сутки по 1 таблетке, суточная доза составляет 800 мг. При необходимости дальнейшего перехода на прием таблеток в дозировке 600 мг, пациентам, включая детей с весом тела не менее 40 кг, назначают препарат в дозе 1200 мг – 2 таблетки по 600 мг, принимаемые 1 раз в сутки.

Если у пациентов детского возраста возникают трудности с проглатыванием таблеток, покрытых оболочкой, можно рассмотреть возможность их перевода на прием жевательных таблеток Исентресс.

Таблетки жевательные

Максимально допустимая суточная доза жевательных таблеток составляет 300 мг 2 раза в сутки. Исследования терапии противовирусным препаратом в данной форме у ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков от 12 до 18 лет не проводились.

Поскольку лекарственные формы Исентресса не являются биоэквивалентными, не следует заменять таблетки жевательные, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в дозировке 400 мг.

Рекомендованные разовые дозы^* жевательных таблеток для детей в возрасте от 2 до 11 лет в зависимости от веса тела (при кратности приема 2 раза в сутки):

• > 7, но < 10 кг: 50 мг – ½ таблетки по 100 мг¹;
• ≥ 10, но < 14 кг: 75 мг – 3 таблетки по 25 мг;
• ≥ 14, но < 20 кг: 100 мг – 1 таблетка по 100 мг;
• ≥ 20, но < 28 кг: 150 мг – 1½ таблетки по 100 мг;
• ≥ 28, но < 40 кг: 200 мг – 2 таблетки по 100 мг;
• ≥ 40 кг: 300 мг – 3 таблетки по 100 мг.

Примечания

^* – рекомендации доз по весу тела основаны приблизительно из расчета 6 мг/кг/доза 2 раза в сутки

¹ – таблетки жевательные в дозировке 100 мг можно делить на две половины, однако по возможности следует избегать такого деления

Пациентам следует в точности соблюдать график дозирования, т. к. дозу ралтегравира требуется изменять по мере роста ребенка.

Взрослым и подросткам в возрасте от 12 лет с весом тела не менее 25 кг рекомендуется принимать Исентресс в форме таблеток, покрытых оболочкой в дозировке 400 мг.

Побочные действия

Нижеперечисленные нежелательные реакции были зафиксированы в ходе клинических исследований и связаны с различной степенью вероятности с использованием Исентресса или его сочетанием с другой АРВТ:

• инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – фолликулит, инфицирование верхних дыхательных путей, назофарингит, генитальный герпес, простой герпес, опоясывающий лишай, герпетическая инфекция, гастроэнтерит, абсцесс лимфоузла, грипп, контагиозный моллюск;
• иммунная система: нечасто – гиперчувствительность к препарату, синдром восстановления иммунитета, реакции гиперчувствительности;
• система кроветворения и лимфатическая система: нечасто – анемия, болезненность лимфоузлов, железодефицитная анемия, нейтропения, лимфаденопатия, тромбоцитопения¹;
• обмен веществ: часто – снижение аппетита; нечасто – повышение аппетита, гиперфагия, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, сахарный диабет, кахексия, нарушение жирового обмена, полидипсия;
• неуточненные, доброкачественные и злокачественные новообразования (включая полипы и кисты): нечасто – папилломатоз кожи;
• нервная система: часто – головная боль, психомоторная гиперреактивность², головокружение; нечасто – снижение качества сна, сонливость, тремор, головная боль напряжения, мигрень, гиперсомния, дисгевзия, постуральное головокружение, нарушение внимания, расстройство памяти, синдром запястного канала, гипестезия, летаргия, парестезии, периферическая невропатия, когнитивные расстройства, амнезия;
• нарушения психики: часто – бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, депрессия, нарушение поведения²; нечасто – нарушения сна, бессонница середины ночи, изменения настроения, чувство тревоги, подавленное настроение, психические расстройства, большое депрессивное расстройство, панические атаки, суицидальные попытки, суицидальное поведение¹, суицидальные идеи¹(особенно при наличии психиатрических заболеваний в анамнезе);
• орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – шум в ушах;
• орган зрения: нечасто – снижение остроты зрения;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – заложенность носа, носовое кровотечение, дисфония;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – приливы крови к коже лица с чувством жара, ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия, желудочковая экстрасистолия, синусовая брадикардия;
• печень и желчевыводящие пути: нечасто – стеатоз печени, гепатит, печеночная недостаточность¹, алкогольный гепатит;
• половые органы и молочная железа: нечасто – симптомы менопаузы, гинекомастия, эректильная дисфункция;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – никтурия, нефролитиаз, нефрит, нарушение функции почек, киста почки, почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит;
• кожа и подкожные ткани: часто – кожная сыпь; нечасто – сухость кожи, акне, угревидная сыпь, алопеция, липоатрофия лица, эритема, приобретенная липодистрофия, липоатрофия, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, зуд (локальный и генерализованный), пруриго, крапивница, зудящая сыпь, ксеродермия, макулопапулезная/макулярная сыпь, другие поражения кожи, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)¹, синдром Стивенса – Джонсона¹;
• костно-мышечная система: нечасто – боль в боку, боль в спине, боль в конечностях, артрит, артралгия, миалгия, остеопения, боль в области шеи, тендинит, остеопороз, миопатия, полиартрит, рабдомиолиз¹;
• пищеварительная система: часто – диспепсия, тошнота, рвота, чувство распирания/боль в животе, метеоризм, диарея; нечасто – болезненность при глотании, сухость во рту, отрыжка, боль в верхних отделах живота, ощущение дискомфорта в эпигастральной области/животе, болезненность в области живота, запор, ощущение дискомфорта в области заднего прохода, эрозивный дуоденит, глоссит, гингивит, гастроэзофагеальный рефлюкс, пептическая язва, острый панкреатит, ректальные кровотечения;
• интоксикации, травмы и осложнения манипуляций: нечасто – непроизвольная передозировка;
• лабораторные и инструментальные данные: часто – возрастание активности в плазме аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), амилазы и липазы поджелудочной железы, повышение содержания триглицеридов и числа атипичных лимфоцитов; нечасто – понижение абсолютного количества нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме креатинфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы (ЩФ), уменьшение содержания альбумина; возрастание уровня билирубина, креатинина, холестерина (ХС), азота мочевины, глюкозы (в т. ч. определяемой натощак), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); повышение значения международного нормализованного отношения (МНО), снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови, наличие в моче глюкозы, эритроцитов; увеличение/снижение веса тела, увеличение окружности талии;
• общие расстройства: часто – лихорадка, астения, слабость; нечасто – озноб, дискомфорт в груди, недомогание, состояние беспокойства, увеличение объема жировой ткани, отек лица, боль, периферические отеки, подчелюстное новообразование.

Примечания

¹ – побочные эффекты, не вызванные использованием Исентресса, которые фиксировались в пострегистрационном периоде и не выявлялись в ходе клинических исследований

² – связанные с использованием препарата нежелательные явления, отмеченные у одного ребенка: нарушение поведения и психомоторная гиперреактивность III степени, бессонница

Согласно данным клинических исследований при приеме ралтегравира в рекомендованных дозах в сочетании с другими антиретровирусными средствами у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков 2–18 лет выраженность, частота и тип побочных эффектов, обусловленных приемом Исентресса, были такими же, как и у взрослых.

Передозировка

На фоне передозировки Исентресса специфических симптомов не зафиксировано. При приеме здоровыми добровольцами ралтегравира в режиме 1 раз в сутки по 1600 мг и 2 раза в сутки по 800 мг отмечалась хорошая переносимость терапии без каких-либо признаков токсичности. В ходе исследований II/III фазы однократный прием препарата в суточной дозе 1800 мг не демонстрировал токсического воздействия. Согласно имеющихся данных можно сделать вывод, что препарат хорошо переносится при использовании 2 раза в сутки в дозах до 800 мг, а также в комбинации с лекарственными средствами, приводящими к увеличению его экспозиции на 50–70% (атазанавир, тенофовир и др.). Поскольку ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, вследствие передозировки потенциал его токсического действия довольно ограничен.

При подозрении на передозировку рекомендуется проведение стандартных поддерживающих мероприятий, таких как эвакуация неадсорбированного препарата из пищеварительного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности (в т. ч. ЭКГ), симптоматическая терапия. Степень экскреции ралтегравира при диализе не установлена.

Особые указания

Пациенты должны быть осведомлены о том, что текущая комбинированная АРВТ не излечивает ВИЧ-инфекцию и не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или с кровью другим людям. В период лечения препаратом Исентресс необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности в целях предупреждения передачи вируса. Во время терапии крайне важно находиться под наблюдением специалиста, поскольку в этот период все еще могут возникнуть инфекции или другие нежелательные состояния, характерные для ВИЧ- инфицированных больных (оппортунистические инфекции).

Ралтегравир отличается относительно низким генетическим барьером к появлению резистентности, вследствие этого для усиления эффекта терапии и уменьшения риска развития невосприимчивости к Исентрессу, его необходимо по возможности использовать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами.

Врача требуется информировать о возникновении любых необычных симптомов, а также о сохранении или усугублении любой известной побочной реакции.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих тяжелую форму иммунной недостаточности, на начальном этапе комбинированной АРВТ может возникнуть так называемый синдром восстановления иммунитета, представляющий собой воспалительную реакцию на бессимптомно текущие/остаточные оппортунистические инфекции – диссеминированные/очаговые микобактериальные инфекции; пневмоцистная пневмония, возбуждаемая Pneumocystis jirovecii; цитомегаловирусный ретинит и другие. Данное осложнение способно усилить выраженность имеющихся симптомов и привести к усугублению клинического состояния. Как правило, появление такой реакции возможно на протяжении первых недель или месяцев после начала комбинированного лечения. Следует оценивать любой воспалительный симптом и при необходимости проводить лечение.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета возможно появление таких аутоиммунных расстройств как Базедова болезнь. Однако развитие подобных явлений может фиксироваться спустя много месяцев после начала курса лечения.

Невзирая на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая тяжелый иммунодефицит, употребление алкоголя, терапию ГКС, высокий ИМТ) имеются сообщения о случаях развития данного осложнения, в особенности при длительной комбинированной АРВТ и/или на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. При возникновении таких симптомов, как ограничение подвижности, скованность или боль в суставах, нужно незамедлительно проконсультироваться с врачом.

Если появились признаки/симптомы реакции гиперчувствительности или тяжелых дерматологических реакций, к которым могут относиться: слабость, общее недомогание, сыпь, сопровождающаяся лихорадкой или тяжелая кожная сыпь, появление волдырей на коже, боли в мышцах/суставах, повреждения в ротовой полости, отек лица, конъюнктивит, эозинофилия, гепатит, ангионевротический отек, необходимо срочно прекратить лечение препаратом Исентресс и другими средствами, способными вызвать такие состояния. В подобных случаях требуется тщательно мониторировать клинический статус, в т. ч. уровень печеночных аминотрансфераз, и провести соответствующее лечение. Несвоевременный отказ от терапии препаратом или другими средствами, предположительно связанными с этими осложнениями, после возникновения тяжелой сыпи может привести к развитию жизнеугрожающих реакций.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Исентресса на быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания не изучалось. Поскольку на фоне терапии возможно возникновение нечеткости зрения, сонливости и головокружения, управлять транспортными средствами и работать с другой сложной техникой пациентам следует с особой осторожностью.

Применение при беременности и лактации

Контролируемые исследования эффективности и безопасности применения Исентресса у беременных не проводились, вследствие этого прием препарата во время беременности противопоказан.

Данных о поступлении ралтегравира в материнское молоко человека не имеется. Однако в процессе исследований на животных выявлено проникновение активного вещества в молоко у лактирующих крыс – при использовании ралтегравира в суточной дозе 600 мг/кг его уровень в молоке превышал плазменный уровень в среднем в 3 раза.

Кормление грудью не рекомендовано ВИЧ-инфицированным матерям во избежание передачи вируса младенцам, Исентресс не должен использоваться в период лактации.

Применение в детском возрасте

Таблетки жевательные Исентресс противопоказано принимать детям в возрасте до 2 лет с весом тела менее 7 кг. Прием таблеток, покрытых пленочной оболочкой, противопоказан детям до 6 лет: в дозе 400 мг – с весом тела ребенка менее 25 кг, в дозе 600 мг – менее 40 кг.

При нарушениях функции почек

Пациентам с функциональными нарушениями почек индивидуальный подбор доз Исентресса не требуется. Ввиду того, что эффективность диализа ралтегравира не установлена, не рекомендуется принимать средство накануне сеанса диализа.

При нарушениях функции печени

Безопасность и эффективность лечения препаратом больных с тяжелыми сопутствующими болезнями печени не установлены. При наличии тяжелой печеночной недостаточности следует принимать Исентресс с особой осторожностью. У больных с дисфункцией печени, в т. ч. с хроническим гепатитом, на фоне комбинированной АРВТ возрастает частота нарушений деятельности печени, вследствие чего пациенты данной группы риска подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. В случае развития у них признаков усугубления заболевания печени требуется рассмотреть вопрос о временном прерывании или прекращении приема препарата.

У больных с хроническим гепатитом B или C, получающих также комбинированную АРВТ, возрастает риск возникновения выраженных и потенциально угрожающих жизни нежелательных реакций со стороны печени.

При имеющихся легких и умеренных функциональных нарушениях печени нет необходимости в проведении коррекции дозы Исентресса.

Применение в пожилом возрасте

Поскольку имеется ограниченная информация об использовании ралтегравира у больных старше 65 лет, лечение препаратом у пациентов этой возрастной группы следует проводить с осторожностью (для доз 400/600 мг). Изменять дозу Исентресса пожилым пациентам не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Не обнаруживается влияние Исентресса на фармакокинетические параметры лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина или ферментов CYP2B6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A или CYP3A4, поскольку ралтегравир не относится к субстратам изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, а также к ингибиторам Р-гликопротеин-опосредованного транспорта.

Фармакокинетическое взаимодействие ралтегравира с другими лекарственными средствами/веществами:

• маравирок, этравирин, тенофовир, гормональные контрацептивы, мидазолам, метадон: не отмечается клинически значимого влияния ралтегравира на фармакокинетику данных средств; изменения доз этих препаратов не требуется;
• дарунавир: наблюдается незначительное снижение плазменного уровня этого вещества в крови, не считающееся клинически значимым;
• рифампицин (сильные индукторы УДФГТ1А1): снижается концентрация ралтегравира в плазме крови; при данной концентрации необходимо соблюдать осторожность, поскольку ралтегравир метаболизируется преимущественно при участии УДФГТ1А1; влияние на эффективность Исентресса не установлено, в случае необходимости подобной комбинации у взрослых допускается возможность увеличения дозы ралтегравира в 2 раза, однако комбинация последнего в суточной дозе 1200 мг с рифампицином не рекомендуется; данных по сочетанному использованию ралтегравира и рифампицина у пациентов до 18 лет не имеется;
• этравирин, невирапин, эфавиренз, ГКС, рифабутин, пиоглитазон, зверобой продырявленный (индукторы УДФГТ1А1): возможно сочетанное использование данных веществ с ралтегравиром в рекомендованных дозах;
• атазанавир, саквинавир, тенофовир, индинавир (ингибиторы УДФГТ1А1): повышается плазменная концентрация ралтегравира в крови; комбинация последнего в дозе 1200 мг с атазанавиром не рекомендуется; изменения дозы Исентресса при комбинации с атазанавиром и/или тенофовиром не требуется;
• антациды, содержащие бивалентные ионы металлов (алюминий/магний): возможно уменьшение абсорбции ралтегравира посредством хелатирования, что обуславливает снижение плазменной концентрации препарата в крови; данные комбинации не рекомендуются;
• антациды, содержащие карбонат кальция: снижается содержание ралтегравира в плазме, однако взаимодействие не является клинически значимым; не рекомендуется с этими лекарственными средствами принимать Исентресс в дозе 1200 мг в сутки, при использовании в суточной дозе 800 мг коррекция не проводится;
• фамотидин, омепразол, циметидин, ранитидин (лекарственные средства, повышающие значение pH желудочного сока, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов): возрастает незначительно скорость абсорбции ралтегравира и, как следствие, уровень его концентрации в плазме крови; изменения дозы Исентресса не требуется.

Фармакокинетические характеристики ралтегравира отличаются значимой интер- и интраиндивидуальной вариабельностью. Приведенная информация о лекарственном взаимодействии с другими средствами основана на среднестатистических геометрических данных. Предусмотреть реакцию отдельного пациента точно нельзя.

Аналоги

Аналогами Исентресса являются Абакавир, Дарунавир, Атазанавир, Зиаген, Комбивир, Зидовудин, Кемерувир, Тенофовир, Невирапин, Эпивир и др.

Сроки и условия хранения

Таблетки Исентресс, покрытые пленочной оболочкой, надлежит хранить в месте недоступном детям, при температуре до 25 °С.

Срок годности – 2,5 года.

Таблетки жевательные Исентресс надлежит хранить с влагопоглощающим агентом в плотно укупоренной оригинальной упаковке, в сухом месте недоступном детям, при температуре до 30 °С.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Исентрессе

Согласно немногочисленным отзывам, Исентресс, по мнению пациентов и специалистов, является достаточно безопасным и действенным противовирусным препаратом, применяемым для лечения ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной терапии. Исентресс быстро снижает вирусную нагрузку и способствует повышению уровня иммунокомпетентных клеток СД-4.

К недостаткам средства относят низкий порог резистентности, развитие побочных эффектов и его высокую стоимость.

Цена на Исентресс в аптеках

Цена на Исентресс за 60 шт. в упаковке может составлять:

• таблетки жевательные (100 мг) – 9900 руб.;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой (400 мг) – 13 500 руб.