Комбивир

Комбивир – противовирусное комбинированное лекарственное средство активное в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Комбивира – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, белого или почти белого цвета, на одной из сторон выгравирована надпись, разделенная риской – «GXFC3» (по 10 шт. в блистерах Ал/ПВХ, по 6 блистеров в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

• Действующие вещества: ламивудин – 150 мг, зидовудин – 300 мг;
• Вспомогательные компоненты: безводный коллоидный кремний, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), стеарат магния;
• Пленочная оболочка: опадрай белый (диоксид титана, гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол 400).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин – активные компоненты Комбивира – представляют собой мощные селективные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Данные соединения последовательно метаболизируются при участии внутриклеточных киназ до 5'-трифосфата (ТФ). Зидовудина-ТФ и ламивудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусное действие Комбивира вызвано в основном встраиванием их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, следствием чего является обрыв цепи. Трифосфаты зидовудина и ламивудина характеризуются значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам, содержащимся в человеческих клетках.

При комбинации ламивудина и других антиретровирусных препаратов (зидовудин, абакавир, зальцитабин, невирапин) in vitro антагонизм их взаимного действия не был выявлен. Антагонистические эффекты in vitro также не наблюдались при совместном включении в терапию зидовудина и других антиретровирусных лекарственных средств (интерферон-альфа, ламивудин, диданозин, абакавир).

Исследования in vitro доказали, что ламивудин обладает слабым цитотоксическим действием на лимфоциты периферической крови, а также на моноцитарно-макрофагальные и лимфоцитарные клеточные линии и ряд определенных стволовых клеток костного мозга. Это говорит о широком терапевтическом индексе данного активного компонента Комбивира in vitro.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину вызвана мутацией в кодоне M184V, находящемся недалеко от активного центра вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Данная мутация выявлена в условиях как in vitro, так и у больных – носителей вируса ВИЧ-1, проходивших комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ), предполагающую применение ламивудина. Мутация в кодоне M184V обуславливает существенное снижение сенситивности к ламивудину и значительное уменьшение способности вируса к репликации, согласно данным исследований in vitro. Последние подтвердили, что устойчивые к зидовудину изоляты вируса могут оказаться чувствительными к его действию, если у этих изолятов в одно и то же время возникнет устойчивость к ламивудину. Однако клиническое значение подобных метаморфоз на сегодняшний день не определено.

Резистентность вируса к аналогам тимидина, включая зидовудин, хорошо изучена и вызвана постепенным кумулированием специфических мутаций в 6 кодонах (219, 215, 210, 70, 67, 41) обратной транскриптазы ВИЧ. У вирусов возникает фенотипическая резистентность к аналогами тимидина вследствие комбинированных мутаций в кодонах 215 и 41 либо накопления как минимум 4-х из 6-ти мутаций. Данные мутации самостоятельно не вызывают высокую перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что делает возможным в дальнейшем применение других одобренных ингибиторов обратной транскриптазы.

Два вида мутаций обуславливают развитие множественной резистентности к действию лекарств. В первом случае мутации возникают в 151, 116, 77, 75 и 62 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае происходит T69S мутация, заключающаяся во вставке 6 пар азотистых оснований в данной позиции. Это сопровождается возникновением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к остальным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Обе разновидности этих мутаций существенно ограничивают способы терапевтического лечения ВИЧ-инфекции.

При проведении клинических исследований сочетание зидовудина и ламивудина обуславливало снижение ВИЧ-1 вирусной нагрузки и повышение концентрации CD4+ клеток. Данные экспериментов говорят о том, что комбинация зидовудина и ламивудина либо применение ламивудина на фоне зидовудинсодержащего режима терапии способствует значительному уменьшению риска ухудшения состояния больного и снижению смертности.

Монотерапия зидовудином или ламивудином, проведенная по отдельности, приводит к появлению изолятов ВИЧ со сниженной сенситивностью к данным соединениям in vitro. При этом пациенты, ранее не проходившие АРТ, могут столкнуться с торможением образования штаммов ВИЧ, устойчивых к действию зидовудина, при назначении комбинированной терапии Комбивиром. Однако тесты на чувствительность ВИЧ к данным соединениям in vitro не являются стандартизованными, поэтому не исключается влияние на их результаты разнообразных методологических факторов. На сегодня связь между сенситивностью к зидовудину и/или ламивудину in vitro и лечебным эффектом терапии недостаточно изучена.

Зидовудин и ламивудин широко применяются в качестве элементов комбинированной АРТ вместе с другими антиретровирусными препаратами этой же категории НИОТ либо других категорий [ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ]. Комбинированные схемы АРТ, в состав которых входит ламивудин, дают хорошие результаты при лечении больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, и больных, у которых выявлены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Фармакокинетика

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются через стенки кишечника. После перорального приема у взрослых пациентов биодоступность зидовудина составляет 60–70%, а ламивудина – 80–85%. Максимальные концентрации данных веществ в плазме крови регистрировались примерно через 0,5 часа (для зидовудина) и 0,75 часа (для ламивудина) и были равны 1,8 мкг/мл и 1,5 мкг/мл соответственно.

Степень всасывания зидовудина и ламивудина и период их полувыведения при совместном приеме с пищей не отличаются от данных показателей при приеме натощак, однако скорость всасывания веществ несколько замедляется.

Измельчение таблеток и их прием внутрь с незначительным количеством жидкости либо пищи полутвердой консистенции не отражается на фармакологических свойствах Комбивира и не влияет на лечебный эффект. Это подтверждается фармакокинетическими и физико-химическими свойствами активных компонентов при условии, что больной однократно принимает 100% измельченной таблетки.

При инфузии средний объем распределения для зидовудина и ламивудина равен 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Для ламивудина характерны линейная фармакокинетика при приеме в терапевтических дозах и ограниченное связывание с альбумином плазмы крови (in vitro менее 36% альбумина, содержащегося в сыворотке крови). Связывание зидовудина с белками плазмы крови осуществляется на 34–38%. По этой причине взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными средствами путем их замещения в местах связывания на белках практически невозможно.

Зидовудин и ламивудин проникают в спинномозговую жидкость и ЦНС. Через 2–4 часа после приема внутрь соотношение между содержанием данных веществ в ликворе и в сыворотке крови равно примерно 0,5 и 0,12 соответственно.

Ламивудин выводится из организма в основном через почки в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия практически отсутствуют вследствие незначительного метаболизма в печени (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы крови.

Основным метаболитом зидовудина в моче и плазме крови является 5'-глюкуронид данного соединения. Примерно 50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки.

Период полувыведения ламивудина равен 5-7 часам. Его системный клиренс составляет около 0,32 л/ч/кг, причем почечный клиренс, осуществляющийся посредством активной канальцевой секреции через систему транспортировки органических катионов, составляет свыше 70%.

При инфузии зидовудина приблизительный период полувыведения равен 1,1 часа, а средний системный клиренс составляет около 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс вещества равен 0,34 л/ч/кг и осуществляется путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет) исследования фармакокинетики зидовудина и ламивудина не проводились.

У детей возрастом старше 5–6 месяцев фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых. После перорального приема вещество хорошо всасывается из кишечника как у взрослых, так и у детей во всем диапазоне изученных дозировок. Биодоступность зидовудина составляет 60–74% (средний показатель 65%). Максимальная концентрация вещества в равновесном состоянии равна 1,19 мкг/мл после приема зидовудина в виде раствора в дозе 120 мг/м² площади поверхности тела и 2,06 мкг/мл после его приема в дозе 180 мг/м². Прием зидовудина в дозировке 180 мг/м² 4 раза в день обуславливает такую же системную экспозицию у детей, как и его прием в дозировке 200 мг/м² 6 раз в день у взрослых.

Фармакокинетика ламивудина у детей, в целом, идентична таковой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (показатель варьируется в диапазоне 55–65%) у детей младше 12 лет несколько снижена. Системный клиренс в этой группе пациентов выше, чем у взрослых, причем наблюдается определенная тенденция к снижению по мере взросления (к 12 годам наблюдаются такие же показатели, как у взрослых). По этой причине рекомендуемая доза ламивудина у пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 12 лет при массе тела 6–40 кг) равна 8 мг/кг в день. Следует учесть, что экспозиция у детей возрастом 2–6 лет может снижаться на 30% по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При почечной недостаточности наблюдаются нарушения выведения ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. У пациентов с КК менее 50 мл/мин рекомендуется уменьшение дозы ламивудина. Уровень зидовудина в плазме также повышается у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с дисфункциями печени наблюдается снижение глюкуронизации по причине цирроза печени, следствием чего может стать кумуляция зидовудина. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходима коррекция доз Комбивира.

В период беременности фармакокинетика зидовудина и ламивудина остается неизменной. Предполагается, что вещества пассивно проникают через гематоплацентарный барьер, что подтверждается их обнаружением в сыворотке крови новорожденного в тех же концентрациях, что и в пуповинной крови при родах и сыворотке крови матери.

Показания к применению

Согласно инструкции, Комбивир применяют для терапии ВИЧ-инфекции у детей (с весом не менее 14 кг) и взрослых.

Противопоказания

• Тяжелая анемия (показатель гемоглобина ниже 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл);
• Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов меньше 0,75×10⁹/л);
• Масса тела у детей менее 14 кг;
• Гиперчувствительность к зидовудину, ламивудину или любому из компонентов лекарственного средства.

Зидовудин снижает уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку при приеме Комбивира беременными женщинами, с последующей терапией новорожденного. Однако подобных данных относительно ламивудина нет, его безопасность применения при беременности не установлена. Также нет данных относительно комбинированного применения зидовудина и ламивудина. Поэтому беременным женщинам, особенно в I триместре, препарат рекомендуется к применению, только если ожидаемая польза для матери выше вероятного риска для плода.

Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, ВИЧ-инфицированным женщинам, которые лечатся Комбивиром, при любых условиях нельзя кормить ребенка грудью.

При нарушениях функции печени тяжелой степени и при нарушении функции почек с клиренсом креатинина (КК) ≤50 мл/мин рекомендуется применять отдельно препараты зидовудина и ламивудина.

При терапии пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность с учетом возрастных изменений, таких как нарушение функции почек или изменения гематологических показателей.

Инструкция по применению Комбивира: способ и дозировка

Лечение Комбивиром должны проводить специалисты с опытом терапии ВИЧ-инфицированных пациентов.

Таблетки Комбивир принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее следует измельчить и добавить к небольшому количеству жидкости или пищи и незамедлительно принять сразу после измельчения.

Рекомендованный режим дозирования для взрослых и детей в зависимости от массы тела:

• ≥30 кг – 1 таб. 2 раза/сут;
• 21-30 кг – ¹/₂ таб. утром и 1 таб. вечером;
• 14-21 кг – ¹/₂ таб. 2 раза/сут.

Если необходимо уменьшить дозу Комбивира, отменить ламивудин или зидовудин, либо снизить дозу одного из этих компонентов, рекомендуется применять монопрепараты ламивудина (Эпивир – таблетки или раствор для приема внутрь) и зидовудина (Ретровир – раствор для приема внутрь или капсулы).

При анемии (гемоглобин ≤5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтропении (нейтрофилы ≤1,0 х 10⁹/л) возможно необходима коррекция дозы зидовудина, поэтому при таких показателях следует использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина.

Побочные действия

На сегодня нет данных об аддитивной токсичности зидовудина и ламивудина, поэтому Комбивир может вызывать побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности.

Побочные эффекты ламивудина:

• Кроветворная и лимфатическая система: нечасто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия;
• Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
• Нервная система: часто – головная боль; очень редко – парестезии, есть сообщения о периферической нейропатии, но ее связь с приемом ламивудина неизвестна;
• Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – боль в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; редко – повышение уровня сывороточной амилазы, панкреатит (нет достоверных данных о связи с терапией ламивудином);
• Гепатобилиарная система: нечасто – транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ);
• Кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – алопеция, сыпь;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – мышечные нарушения, артралгия; редко – рабдомиолиз;
• Общие и местные реакции: часто – общее недомогание, усталость, лихорадка.

Побочные эффекты зидовудина:

• Кроветворная и лимфатическая система: часто – лейкопения, нейтропения и анемия (возможно, потребуется переливание крови); нечасто – панцитопения (с гипоплазией костного мозга) и тромбоцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия; очень редко – апластическая анемия;
• Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – анорексия, молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
• Психика: редко – тревожное состояние, депрессия;
• Нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение; редко – парестезии, сонливость, бессонница, судороги, снижение умственной активности;
• Сердечно-сосудистая система: редко – кардиомиопатия;
• Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – одышка; редко – кашель;
• ЖКТ: очень часто – тошнота; часто – боль в животе, рвота, диарея; нечасто – метеоризм; редко – извращение вкуса, пигментация слизистой полости рта, диспепсия, панкреатит;
• Гепатобилиарная система: часто – повышение уровней билирубина и печеночных ферментов; редко – поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом;
• Кожа и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – зуд, сыпь; редко – пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – миалгия; нечасто – миопатия;
• Почки и мочевыводящие пути: редко – частое мочеиспускание;
• Репродуктивная система и молочные железы: редко – гинекомастия;
• Общие и местные реакции: часто – общее недомогание; нечасто – астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко – боль в груди, озноб, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Информация о передозировке Комбивира ограничена. При приеме зидовудина или ламивудина в высоких дозах не выявлены другие специфические симптомы, кроме некоторого усиления побочных действий препарата. Летальный исход отсутствовал в 100% случаев, а состояние пациентов постепенно нормализовалось.

При передозировке рекомендуется мониторинг состояния больного для своевременного определения острых признаков интоксикации и назначение поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится методом диализа, в этом случае допускается применение непрерывного гемодиализа, однако соответствующий клинический опыт такой терапии недостаточен. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но данные способы усиливают элиминацию глюкуронида, являющегося его метаболитом.

Особые указания

В случае необходимости подбора дозы индивидуально рекомендуется использование отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащий врач должен руководствоваться инструкцией по применению этих лекарственных средств.

Поскольку применение Комбивира или других антиретровирусных препаратов не исключает развития у пациентов оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, пациентам следует находиться под регулярным наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Отсутствуют данные о влиянии зидовудина и ламивудина на женскую фертильность.

Терапия Комбивиром, как и другими антиретровирусными препаратами, не предотвращает возможность передачи ВИЧ при переливании зараженной крови или половых контактах, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Особые указания по применению Комбивира при различных состояниях/заболеваниях:

• Гематологические нарушения: прием зидовудина может спровоцировать развитие нейтропении, анемии и лейкопении (обычно вторичной вследствие нейтропении); чаще такие эффекты наблюдаются в случае назначения высоких доз зидовудина (1,2-1,5 г/сут) на поздних стадиях заболевания при снижении костномозгового резерва до начала терапии, поэтому у больных, получающих Комбивир, следует проводить доскональный контроль показателей крови. Поскольку такие гематологические патологии обычно появляются спустя 4-6 недель от начала лечения, пациентам с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется контролировать показатели крови не реже 1 раза в 2 недели в первые три месяца терапии, затем – не реже 1 раза в месяц. При ВИЧ-инфекции на ранней стадии со стороны системы крови побочные эффекты отмечаются редко, поэтому общий анализ крови допустимо делать, ориентируясь на самочувствие пациентов, 1 раз в 1-3 месяца. В случае развития миелосупрессии либо тяжелой анемии в процессе терапии Комбивиром, а также у больных с предшествующим угнетением костного мозга (гемоглобин ниже 5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтрофилы менее 1,0×10⁹/л) возможно будет необходимо специально подбирать дозу зидовудина, а так как в препарате Комбивир отдельно это сделать невозможно, рекомендуется использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина;
• Панкреатит: описаны редкие эпизоды развития панкреатита у больных, принимавших зидовудин и ламивудин, но не установлено достоверно, связано ли осложнение с приемом препаратов либо с основным заболеванием – ВИЧ-инфекцией. Терапию следует прекратить немедленно в случае появления клинических признаков или данных лабораторных исследований, указывающих на развитие панкреатита (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, повышение уровня биохимических маркеров), до исключения подозрения на панкреатит;
• Ацидоз молочнокислый/выраженная гепатомегалия со стеатозом: есть данные о редких, но с вероятностью летального исхода, случаях молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (большинство из них зарегистрировано у женщин). Клиническими симптомами молочнокислого ацидоза являются: общая слабость, потеря аппетита и внезапная необъяснимая потеря веса, желудочно-кишечные нарушения, учащение дыхания и одышка. Приостановить применение Комбивира необходимо, если у пациента наблюдаются клинические и лабораторные симптомы ацидоза молочнокислого или гепатотоксичности (в т. ч. гепатомегалия и стеатоз, даже если уровни трансаминаз не повышены). При наличии факторов риска поражения печени препарат необходимо принимать с осторожностью;
• Перераспределение подкожно-жировой клетчатки: у некоторых больных могут наблюдаться (по отдельности или в комплексе) следующие симптомы: накопление/перераспределение липидной ткани, включая дорсоцервикальное отложение жира у основания шеи – «горб буйвола», центральный тип ожирения, увеличение молочных желез, истончение лицевого подкожно-жирового слоя и уменьшение липидного слоя на конечностях, повышение уровней глюкозы и сывороточных липидов в крови. При этом синдром липодистрофии обусловлен многофакторной этиологией; к примеру, пожилой возраст, стадия ВИЧ-инфекции и продолжительность курса антиретровирусной терапии возможно синергичны, и играют важную роль в накоплении/перераспределении липидов вследствие применения Комбивира. В настоящее время отдаленные последствия отмеченных побочных эффектов неизвестны. Нарушения жирового обмена следует лечить в зависимости от их клинических проявлений. Необходимо определять уровни глюкозы и липидов в сыворотке крови, а также проводить клинический осмотр больных, который должен включать оценку физикальных признаков перераспределения липидной ткани;
• Синдром восстановления иммунитета: в начале терапии антиретровирусными препаратами пациентов с ВИЧ-инфекцией при тяжелом иммунодефиците на фоне резидуальной или асимптоматической оппортунистической инфекции вероятно обострение воспалительного процесса, это может серьезно ухудшить состояние или усугубить симптоматику. Обычно такие эффекты наблюдаются на протяжении первых недель или месяцев от начала антиретровирусного лечения, наиболее значимые из них – генерализованное и/или локализованное (фокальное) микобактериальное поражение, цитомегаловирусный ретинит и пневмоцистоз. Любые признаки воспалительных процессов следует выявлять немедленно и в случае необходимости сразу приступать к терапии;
• Сопутствующий вирусный гепатит В: Комбивир рекомендуется применять с осторожностью при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В, так как в редких случаях может развиться обострение гепатита в случае отмены ламивудина. Необходим периодический мониторинг работы печени и маркеров репликации вируса гепатита В;
• Сопутствующий вирусный гепатит С: при одновременном приеме зидовудина и рибавирина наблюдалось усугубление анемии (механизм развития эффекта не выяснен), поэтому сочетанное применение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, особенно при наличии данных в анамнезе о зидовудин-индуцированной анемии. Необходимо рассмотреть возможность отмены зидовудина в результате смены режима антиретровирусной терапии;
• Вождение автотранспорта и управление сложными механизмами: специальные исследования влияния зидовудина и ламивудина на время реакции и быстроту психомоторного реагирования не проводились, исходя из фармакологических свойств этих препаратов такое влияние маловероятно, но необходимо учитывать клиническое состояние больного и характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования для определения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды работ не проводились. Фармакологические характеристики данных веществ свидетельствуют о низкой вероятности такого воздействия. Следует учитывать состояние пациента, а также характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Лекарственное взаимодействие

В состав препарата Комбивир входят зидовудин и ламивудин, поэтому он может вступать во взаимодействия, характерные для любого из его компонентов.

Только малая часть ламивудина участвует в обмене веществ и связывается с белками плазмы. Почти полностью препарат в неизменном виде выводится почками, поэтому вероятность метаболических взаимодействий невелика. Тем не менее необходимо учитывать следующие взаимодействия с ламивудином:

• Лекарственные средства, выводящиеся с помощью катион-транспортной системы – возможно взаимодействие с ламивудином из-за использования одного пути выведения;
• Ко-тримоксазол (160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола) – на 40% повышает концентрацию в плазме ламивудина (прием в терапевтических дозах). При нормальной функции почек коррекция дозы ламивудина не нужна, у пациентов с почечной недостаточностью одновременно Ко-тримоксазол и Комбивир применяются с осторожностью. На фармакокинетику сульфаметоксазола или триметоприма ламивудин не оказывает влияния. Эффект совместного применения препаратов для терапии токсоплазмоза и пневмоцистоза не изучался;
• Зальцитабин – не рекомендуется к применению в комбинации с Комбивиром, поскольку ламивудин может угнетать его внутриклеточное фосфорилирование.

Зидовудин связывается с белками плазмы незначительно, преимущественно он элиминируется посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с зидовудином:

• Атоваквон – зидовудин не влияет на его фармакокинетику, но атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (AUC зидовудина в равновесном состоянии возрастает на 33%, а C_max в плазме глюкуронида уменьшается на 19%). При применении зидовудина от 500-600 мг/сут в комплексе с 3-х недельным курсом терапии острого пневмоцистоза атоваквоном маловероятно увеличение частоты побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией в плазме зидовудина. В случае необходимости более продолжительного курса совместной терапии следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного;
• Кларитромицин – снижает всасывание зидовудина (требуется соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина не менее 2 часов);
• Ламивудин – повышает на 13% время воздействия зидовудина, увеличивает на 28% его C_max в плазме, но при этом значительно не изменяет общую экспозицию зидовудина (AUC); зидовудин на фармакокинетику ламивудина не влияет;
• Фенитоин – в некоторых случаях отмечалось снижение в крови концентрации фенитоина, а в отдельном случае концентрация фенитоина повысилась (следовательно, при одновременном применении Комбивира и фенитоина необходим контроль концентрации фенитоина в крови);
• Пробенецид – может увеличивать средний T¹/₂ зидовудина и AUC из-за угнетения образования глюкуронида, снижать почечную экскрецию глюкуронида и, возможно, зидовудина;
• Рифампицин – возможно уменьшает AUC зидовудина на 48±34%, но клиническое значение этого эффекта неизвестно;
• Ставудин – возможно ингибирование процесса внутриклеточного фосфорилирования ставудина зидовудином при их одновременном приеме, поэтому такая комбинация не рекомендуется;
• Ацетилсалициловая кислота, морфин, метадон, кодеин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, напроксен, циметидин, клофибрат, изопринозин – могут нарушать метаболизм зидовудина из-за конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма. До назначения этих препаратов одновременно с Комбивиром, особенно для длительной терапии, необходимо оценить последствия возможных лекарственных взаимодействий;
• Потенциально нефротоксичные или миелосупрессивные препараты (особенно при терапии острых состояний): пентамидин (при системном введении), дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин – могут повышать риск побочных действий зидовудина (в случае их одновременного назначения с Комбивиром необходим тщательный контроль функции почек и гематологических показателей, при необходимости требуется снизить дозу одного или нескольких препаратов).

Поскольку, несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиться оппортунистические инфекции, возможно для их профилактики потребуется назначение дополнительного антимикробного курса лечения. Для этого рекомендуются ко-тримоксазол, пириметамин, пентамидин (аэрозоль) и ацикловир, поскольку по результатам клинических испытаний выраженное увеличение частоты побочных действий зидовудина при одновременном применении с этими препаратами отсутствует.

Аналоги

Аналогами Комбивира являются: Атрипла, Абакавир/Ламивудин-Тева, Кивекса, Дуовир-Н, Тризивир, Мактривир, Зидолам-Н, Тенвир-Эм, Эвиплера, Трувада, Тенохоп-Е, Вирокомб, Зидолам, Дизаверокс, Дуовир, Лазид, Зилакомб, Ламихоп З, Ламивудин 150, Зидовудин+Ламивудин-Виал.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Комбивире

Многочисленные отзывы о Комбивире неоднозначны. Специалисты считают, что дозировку и схему лечения препаратом следует обязательно подбирать с учетом пола, возраста, симптомов основного заболевания, индивидуальной чувствительности, сопутствующих заболеваний и т. д. Пациенты упоминают о частых и достаточно сильных побочных эффектах, при возникновении которых необходимо сразу же обратиться к врачу для подбора дополнительных средств терапии, позволяющих полностью избавиться от нежелательных явлений во время лечения Комбивиром. Также упоминается достаточно высокая стоимость препарата.

Цена на Комбивир в аптеках

В большинстве случаев цена на Комбивир составляет не более 2200–2400 рублей (за упаковку, состоящую из 60 таблеток).