Зидовудин

Зидовудин – препарат, применяемый при комплексном лечении ВИЧ-инфекции.

Форма выпуска и состав

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, почти белые, на одной стороне гравировка «D», на другой – «11» (в пластиковых флакончиках по 50, 60, 100 шт., в картонной пачке 1 флакон; в контурных ячейковых упаковках по 10 шт., в картонной пачке 10 упаковок);
• капсулы: белые, размер №1; в капсулах содержится почти белый или белый порошок (в контурных ячейковых упаковках по 10 шт., в картонной пачке 1, 3, 5 или 10 упаковок; в контурных ячейковых упаковках по 25 шт., в картонной пачке 4 упаковки).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: зидовудин – 300 мг;
• вспомогательные компоненты: стеарат магния – 1,05 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 24,95 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 16 мг; гипромеллоза – 8 мг;
• оболочка: Opadry белый (макрогол- 400 – 0,93 мг; гипромеллоза – 9,36 мг; диоксид титана – 4,71 мг) – 15 мг.

Состав 1 капсулы:

• активное вещество: зидовудин – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: стеарат магния – 1,2 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 34,5 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 11,5 мг; кукурузный крахмал – 82,8 мг;
• капсула: диоксид титана, желатин.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Зидовудин является синтетическим аналогом нуклеозидов. Внутри клетки он фосфорилируется до активного метаболита – зидовудин-5-трифосфата. Зидовудин трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, что происходит благодаря прерыванию синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Ингибирует клеточные ДНК-полимеразы гамма и альфа незначительно.

При сочетанном применении с иными противовирусными ВИЧ препаратами наблюдается увеличение количества СD4-клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Зидовудина при приеме внутрь в диапазоне доз от 2 мг/кг каждые 8 часов до 10 мг/кг каждые 4 часа носит дозонезависимый характер.

Обладает быстрой абсорбцией. Прием пищи на фармакокинетику вещества не влияет. Биодоступность составляет 54–74%. Кажущийся V_d – 1–2,2 л/кг. Время, необходимое для достижения C_max в плазме – от 0,5 до 1,5 часов. Связывание с белками плазмы < 38%.

Метаболизируется в печени. Основным метаболитом является глюкуронид зидовудина, AUC которого в 3 раза превышает AUC зидовудина. В моче после приема внутрь находится вещество и его метаболит (14/74% соответственно). Системный клиренс варьирует в пределах 1–2 л/ч/кг, почечный клиренс – от 0,3 до 0,4 л/ч/кг. Соотношение концентрации зидовудина в плазме и спинномозговой жидкости – 1/0,62 .

При хронической почечной недостаточности (при клиренсе креатинина – 16–18 мл/мин) AUC 2800–3400 нг × ч/мл, T_1/2 (период полувыведения) составляет 1,4 часа. Клиренс зидовудина при печеночной недостаточности уменьшается. T_1/2 – от 0,5 до 3 часов.

Показания к применению

• лечение ВИЧ-инфекции, которая вызвана ВИЧ-1 (в сочетании с иными антиретровирусными лекарственными средствами);
• профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода (в период беременности, в родах, у новорожденных, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей).

Противопоказания

Абсолютные:

• нейтропения/лейкопения (количество нейтрофилов < 0,75×10⁹/л или 750/мкл);
• анемия (гемоглобин < 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• комбинированное применение с доксорубицином, ставудином и иными лекарственными средствами, понижающими противовирусную активность;
• дети младше 3 лет (капсулы) либо с весом < 30 кг (таблетки);
• период лактации;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (болезни/состояния, при наличии которых требуется осторожность):

• угнетение костномозгового кроветворения;
• анемия (гемоглобин в диапазоне 75–90 г/л);
• дефицит фолиевой кислоты или цианокобаламина;
• гепатит или иные факторы риска болезней печени;
• печеночная недостаточность;
• гепатомегалия;
• ожирение;
• нейтропения/лейкопения (количество нейтрофилов 0,75–1 × 10⁹/л или 750–1000/мкл);
• 1–14 неделя беременности;
• пожилой возраст.

Инструкция по применению Зидовудина: способ и дозировка

Препарат принимают внутрь, с достаточным количеством жидкости, вне зависимости от приема пищи. Разжевывать таблетки не следует.

Рекомендованный режим дозирования (в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами):

• таблетки: дети с весом от 30 кг и взрослые: по 600 мг в день в 2 приема;
• капсулы: дети 3–12 лет – 360– 480 мг/м² в день, разделенные на 3–4 приема; дети от 12 лет и взрослые – 500 или 600 мг в день, разделенные на 2–3 приема; курс лечения проводят длительно (практически неограниченно); допускаются перерывы до 1 месяца.

При уменьшении содержания гемоглобина на 25% от исходного показателя, количества нейтрофилов – на 50%, суточная доза должна быть снижена в 2 раза либо препарат временно отменяют; возобновление терапии/первоначальной дозы возможно после восстановления показателей. При содержании гемоглобина < 75 г/л или количестве нейтрофилов < 0,75×10⁹/л терапию прекращают.

Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ у сохраняющих беременность женщин:

• таблетки: 2 раза в день по 300 мг, начиная с 36 недели беременности и до начала родовой деятельности, затем каждые 3 часа по 300 мг до момента пересечения пуповины;
• капсулы: 5 раз в день по 100 мг, начиная с 14 недели беременности и до родов.

У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция режима дозирования, однако существующие сведения для разработки рекомендаций по дозированию недостаточны. При невозможности осуществлять контроль плазменной концентрации Зидовудина рекомендовано обращать внимание на признаки непереносимости препарата. В случаях необходимости следует увеличивать перерыв между приемом доз.

Рекомендуемая доза Зидовудина у пациентов с тяжелыми функциональными нарушениями почек (при клиренсе креатинина < 10 мл/мин) составляет 300 мг 1 раз в день.

Побочные действия

Возможные побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение; редко – судороги, сонливость, парестезии, бессонница, понижение скорости мышления;
• дыхательная система: иногда – одышка; редко – кашель;
• сердечно-сосудистая система: редко – кардиомиопатия;
• система кроветворения: часто – анемия, лейкопения и нейтропения (частота появления нейтропении увеличивается у больных, у которых наблюдалось понижение числа нейтрофилов, сывороточного содержания витамина В₁₂ и гемоглобина в начале терапии); иногда – панцитопения и тромбоцитопения; редко – эритроцитарная аплазия; очень редко – апластическая анемия;
• мочевыделительная система: редко – учащенное мочеиспускание;
• скелетно-мышечная система: часто – миалгии; иногда – миопатия;
• эндокринная система: редко – гинекомастия;
• система пищеварения: очень часто – тошнота; часто – боли в верхних отделах живота, диарея, рвота; иногда – метеоризм; редко – нарушение вкуса, пигментация слизистой оболочки полости рта, диспепсия;
• кожа и ее придатки: иногда – кожный зуд, кожная сыпь (исключая крапивницу); редко – крапивница, пигментация кожи/ногтей, повышенное потоотделение;
• печень и поджелудочная железа: часто – повышение активности ферментов печени и уровня билирубина; редко – гепатомегалия со стеатозом в тяжелом течении, панкреатит;
• метаболизм: часто – гиперлактатемия; редко – анорексия, молочнокислый ацидоз; накопление/перераспределение подкожной жировой клетчатки (появление нарушения зависит от различных факторов, в т. ч. от сочетания антиретровирусных препаратов);
• психика: редко – депрессия, тревожность;
• другие: часто – недомогание; иногда – астения, генерализованный болевой синдром, лихорадка; редко – боли в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром.

Беременные женщины, принимающие препарат с соблюдением режима дозирования, обычно переносят его хорошо. У детей наблюдается понижение содержания гемоглобина, но при этом проведение гемотрансфузий не требуется. После завершения терапии анемия проходит через 6 недель.

Передозировка

Основные симптомы: головная боль, чувство усталости, рвота; очень редко – изменения со стороны показателей крови; при значимой передозировке клинические, гематологические или биохимические симптомы отсутствуют.

Терапия: симптоматическая. Перитонеальный диализ и гемодиализ для удаления зидовудина из организма высокой эффективностью не обладают, однако они приводят к усилению выведения его метаболита – глюкуронида.

Особые указания

Во время терапии требуется проведение систематического контроля картины периферической крови: в течение первых 3 месяцев терапии – 1 раз в 2 недели, затем – 1 раз в месяц.

Гематологические изменения, как правило, появляются через 4–6 недель с момента начала применения препарата. Нейтропения и анемия чаще возникают на фоне высоких доз Зидовудина – от 1,2 до 1,5 г в день у пациентов со снижением содержания СD4+-клеток, с запущенной ВИЧ-инфекцией. При снижении гемоглобина больше чем на 25%, либо понижении числа нейтрофилов больше чем на 50% в сравнении с исходным значением, проводить анализ крови следует чаще. Выраженная гепатомегалия со стеатозом и лактатацидоз могут привести к фатальному исходу, поэтому в случаях появления лабораторных/клинических признаков этих состояний Зидовудин отменяют.

К основным факторам риска лактатацидоза относятся ожирение, женский пол, продолжительная терапия противовирусными средствами – нуклеозидными аналогами. При проведении оценки переносимости Зидовудина нужно принимать во внимание, что анемия, анорексия, кожная сыпь, слабость, головокружение, головная боль, диарея, тромбоцитопения и миалгия могут являться не токсическим действием препарата, а проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных болезней, связанных с ней.

Назначать Зидовудин с другими лекарственными средствами с содержанием зидовудина не следует.

Во время терапии возможно развитие синдрома реактивации иммунитета, при этом может потребоваться медицинское вмешательство.

Применение препарата передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь не предотвращает.

Зидовудин может вызвать накопление/перераспределение жировой клетчатки, в частности «буйволиный горб» (накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной области), центральное ожирение, истончение жировой клетчатки в области лица/конечностей, «кушингоидное» лицо, увеличение груди.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения от управления автотранспортными средствами следует воздерживаться.

Применение при беременности и лактации

Зидовудин проникает через плаценту. Назначать терапию женщинам до 14 недели беременности не рекомендуется. В случаях необходимости применения препарата в этот период необходимо тщательно соотнести ожидаемую пользу с потенциальным риском.

Ввиду угрозы инфицирования ребенка принимать Зидовудин женщинам в период лактации не следует.

Применение в детском возрасте

Согласно инструкции, Зидовудин в форме капсул противопоказано принимать детям младше 3 лет, таблеток – детям с весом до 30 кг.

При нарушениях функции почек

У пациентов с тяжелыми функциональными нарушениями почек (при клиренсе креатинина < 10 мл/мин) проводят коррекцию дозы.

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности, гепатомегалии, гепатите или в случаях наличия любых факторов риска заболевания печени препарат должен назначаться с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста Зидовудин назначают с осторожностью.

Специальных рекомендаций по коррекции режима дозирования у этой группы больных нет. При назначении препарата должны учитываться возрастные изменения показателей периферической крови и функциональное состояние почек.

Лекарственное взаимодействие

• кларитромицин: снижение абсорбции зидовудина (рекомендованный интервал между приемом этих препаратов – 2 часа);
• ингибиторы микросомальных ферментов печени, включая ацетилсалициловую кислоту, вальпроевую кислоту, морфин, индометацин, кодеин, кетопрофен, напроксен, лоразепам, клофибрат, циметидин, оксазепам, инозин пранобекс: увеличение плазменной концентрации зидовудина;
• парацетамол: увеличение частоты развития нейтропении (связано с угнетением метаболизма зидовудина, поскольку оба препарата глюкуронируются);
• лекарственные средства с миелосупрессивным и нефротоксичным действием, включая интерферон альфа, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, пентамидин, амфотерицин В, ганцикловир, флуцитозин, винкристин, винбластин, доксорубицин: увеличение вероятности токсического действия зидовудина;
• пробеницид и иные ингибиторы канальцевой секреции: удлинение T_1/2 зидовудина;
• флуконазол: увеличение его плазменной концентрации;
• лучевая терапия: усиление миелосупрессивного действия зидовудина;
• фенитоин: изменение его концентрации в крови;
• ставудин: снижение эффективности зидовудина (сочетание не рекомендовано);
• иные лекарственные средства, применяемые против ВИЧ (в особенности ламивудин): синергидное действие в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток;
• ганцикловир, интерферон альфа, рибавирин, иные лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, включая цитостатики: усиление гематотоксичности зидовудина;
• рифампицин: снижение плазменной концентрации зидовудина, что может приводить к понижению его эффективности (сочетание не рекомендовано);
• нуклеозидные аналоги, которые приводят к нарушению репликации ДНК, включая рибавирин: снижение противовирусного действия зидовудина (сочетание не рекомендовано);
• доксорубицин: взаимное ослабление активности (сочетание не рекомендовано).

Аналоги

Аналогами Зидовудина являются: Виро-Зет, Азимитем, Ретровир, Тимазид, Зидо-Эйч, Азидотимидин.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Зидовудине

Зидовудин не применяется в качестве монотерапии. В настоящее время назначаются мощные комбинации препаратов, которые для обеспечения подавления репликации вируса применяются в высоких дозах.

Врачи отмечают, что практически все препараты антиретровирусной терапии, включая Зидовудин, имеют высокую токсичность. Гематологические изменения (анемия и нейтропения) при применении препарата обычно развиваются через месяц с момента начала лечения.

В отзывах о Зидовудине часто отмечается, что препарат обычно назначается в первый год терапии, после чего его отменяют из-за развития побочных реакций.

Цена на Зидовудин в аптеках

Примерная цена на Зидовудин (в зависимости от лекарственной формы):

• таблетки (в упаковке 60 шт.) – 1100–1280 рублей;
• капсулы (в упаковке 100 шт.) – 1270 рублей.