Агренокс

Агренокс – комбинированный антиагрегантный препарат.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме капсул с модифицированным высвобождением: №0, твердые, желатиновые, непрозрачные, крышечка красно-коричневого цвета, корпус – цвета слоновой кости, внутри капсул – пеллеты желтого цвета и круглая двояковыпуклая таблетка с гладкими краями, покрытая оболочкой белого цвета (по 30 или 60 шт. в полипропиленовых тубах или флаконах, в картонной пачке 1 туба или флакон и инструкция по применению Агренокса).

В 1 капсуле содержатся:

• действующие вещества: ацетилсалициловая кислота (в форме таблетки) – 25 мг, дипиридамол (в форме пеллет) – 200 мг;
• вспомогательные компоненты в составе таблетки: лактозы моногидрат, сахароза, крахмал кукурузный высушенный, микрокристаллическая целлюлоза, акации камедь, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид, алюминия стеарат, тальк;
• вспомогательные компоненты в составе пеллет: сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, винная кислота (сферическая и порошок), Коллидон 25 (повидон), гипромеллоза, фталат гипромеллозы HP 55, глицерол триацетат (триацетин), стеариновая кислота, диметикон 350, аравийская камедь, тальк;
• состав крышечки и корпуса капсулы: желатин, краситель – железа оксид желтый и железа оксид красный, титана диоксид.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Агренокс – антиагрегантный препарат, его действие обусловлено комбинацией ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола, клинические свойства которых связаны с различными биохимическими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота, инактивируя в тромбоцитах фермент циклооксигеназу, способствует предотвращению образования тромбоксана A2, являющегося мощным индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Действие дипиридамола направлено на ингибирование захвата аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Это приводит к локальному повышению уровня аденозина, влияющего на А₂-рецепторы тромбоцитов. Стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, аденозин потенцирует увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) тромбоцитов. В терапевтических концентрациях дипиридамола (0,5–2 мкг/мл) ингибирование носит дозозависимый характер и максимально достигает 80%. Вазодилатирующий эффект аденозина обуславливает способность дипиридамола вызывать расширение сосудов.

Дипиридамол ингибирует ФДЭ (фосфодиэстеразу) в различных тканях и органах. В течение периода, пока ингибирование циклического аденозинмонофосфата фосфодиэстеразы незначительное, в терапевтических дозах вещество ингибирует цГМФ-ФДЭ (циклический гуанозинмонофосфат фосфодиэстеразы), способствуя увеличению цГМФ под действием релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO. Дипиридамол потенцирует биосинтез простациклина и его высвобождение эндотелиальными клетками. Увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты, дипиридамол понижает тромбогенность субэндотелиальных структур. Отсюда следует, что агрегация тромбоцитов подавляется в ответ на различные стимуляторы, включая фактор активации тромбоцитов, аденозиндифосфат и коллаген. Понижение агрегации тромбоцитов сопровождается нормализацией потребления ними аденозина.

Таким образом, антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, которая ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дополняется действием дипиридамола, замедляющего активацию и адгезию тромбоцитов.

Фармакокинетика

Между дипиридамолом и ацетилсалициловой кислотой клинически значимого взаимодействия не установлено, поэтому фармакокинетика Агренокса определяется свойствами каждого из активных компонентов в отдельности.

На фармакодинамику активных компонентов в составе Агренокса одновременный прием пищи не влияет.

Ацетилсалициловая кислота

После приема Агренокса внутрь всасывание ацетилсалициловой кислоты происходит быстро и полностью. Ее максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается через 0,5 часа, при применении в суточной дозе 50 мг (по 25 мг 2 раза в день). В равновесном состоянии составляет в среднем 319 нг/мл. Основным путем биотрансформации является первичный метаболизм с расщеплением до салициловой кислоты, которому подвергается 30–40% дозы ацетилсалициловой кислоты. C_max салициловой кислоты в плазме достигается через 1–1,5 часа.

Ацетилсалициловая кислота с белками плазмы связывается плохо, степень связывания нелинейно зависит от дозы. Ее метаболит – салициловая кислота, связывается с белками плазмы в более значительной степени, с альбумином – на уровне около 90%, при концентрации салициловой кислоты менее 100 мкг/мл. Кажущийся объем распределения (Vd) – 10 л. Салициловая кислота во всех тканях и жидкостях организма (в том числе в центральной нервной системе, тканях плода и грудном молоке) распределяется хорошо.

Метаболизируется ацетилсалициловая кислота быстро, в основном в печени под действием неспецифических эстераз и меньшей степени в желудке до салициловой кислоты, которая в результате последующей реакции с глицином трансформируется до гидроксигиппуровой кислоты.

Выводится ацетилсалициловая кислота в форме метаболитов (до 90% от принятой дозы) через почки. Период полувыведения (T_1/2) ацетилсалициловой кислоты – 1/4–1/3 часа, T_1/2 салициловой кислоты – 2–3 часа, при дозах выше 3000 мг он может увеличиваться до 5–18 часов.

При тяжелых нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 10 мл/мин и тяжелой степени печеночной недостаточности ацетилсалициловую кислоту назначать не следует. У пациентов с нарушениями функции почек T_1/2 увеличивается в 2–3 раза.

Дипиридамол

Для фармакокинетики дипиридамола свойственна линейная зависимость от дозы. Высвобождение и всасывание активного вещества из пеллет с модифицированным высвобождением вещества происходит в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вопрос растворимости дипиридамола, зависящий от кислотности желудочного содержимого, решен комбинацией с винной кислотой. Для замедленного высвобождения используется диффузионная мембрана, которая наносится в виде спрея на пеллеты. При равновесном состоянии фармакокинетические параметры капсул дипиридамола с модифицированным высвобождением, принимаемые 2 раза в день, эквивалентны 3–4-кратному приему таблеток дипиридамола, а по некоторым показателям превосходят их. При равной величине достигаемых максимальных концентраций отмечается более высокая биодоступность, а между приемами – значительно более высокий плазменный уровень и сниженная частота развития колебаний пиков.

В ЖКТ всасывание дипиридамола происходит почти полностью, его абсолютная биодоступность – около 70%. C_max в плазме наблюдается через 2–3 часа, средняя C_max при равновесном состоянии на фоне приема по 200 мг 2 раза в день составляет в среднем 1,98 мкг/мл. Содержание в плазме дипиридамола между приемами находится в диапазоне от 0,18 мкг/мл до 1,01 мкг/мл.

Связывание дипиридамола с белками (в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином) составляет около 99%.

Дипиридамол распределяется во многих органах благодаря высокой степени липофильности, преимущественно – в сердце, печени, легких, почках, селезенке. Гематоэнцефалический и плацентарный барьер препарат преодолевает в незначительном объеме. Кажущийся V_d в центральном компартменте (в состав которого, как правило, входят кровь и активно перфузируемые органы) составляет около 5 л. Кажущийся V_d при равновесном состоянии составляет около 100 л, подтверждая присутствие дипиридамола в различных тканях и жидкостях организма. Его количество в грудном молоке может составлять 1/17 часть от концентрации в плазме.

Дипиридамол метаболизируется в печени в основном за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием моноглюкуронида и небольших количеств диглюкуронида. В плазме в форме моноглюкуронида присутствует 20% от общего количества, остальная часть в форме исходного соединения. Фармакодинамическая активность образовавшихся глюкуронидов значительно ниже, чем активность дипиридамола.

T_1/2 дипиридамола составляет 2/3 часа. Выводится вещество в основном (около 95%) в виде метаболитов через кишечник, через почки – около 5% (в виде метаболита глюкуронида), в том числе менее 0,5% в неизмененном виде. Наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция, полный клиренс дипиридамола составляет около 250 мл/мин. В организме время пребывания в среднем составляет около 11 часов (время всасывания 4,6 часа и собственное время пребывания в организме – в среднем 6,4 часа). Окончательный T_1/2 составляет около 13 часов. При режиме дозирования 2 раза в день равновесное состояние в организме достигается в течение 2 дней. При многократном приеме кумуляция не наблюдается.

В результате применения капсул с модифицированным высвобождением у пациентов в возрасте старше 65 лет на фоне одинакового всасывания препарата наблюдается снижение клиренса, что приводит к повышению концентрации дипиридамола в плазме примерно на 30%, по сравнению с более молодыми (менее 55 лет) лицами.

Фармакокинетика дипиридамола и его метаболита в случае почечной недостаточности не меняется.

При клинически подтвержденной декомпенсации функции печени требуется коррекция дозы дипиридамола.

Показания к применению

Применение Агренокса показано для вторичной профилактики транзиторных ишемических атак, а также ишемического инсульта (по механизму тромбоза).

Противопоказания

Абсолютные:

• период обострения или склонность к кровотечению при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
• непереносимость галактозы или фруктозы, дефицит лактазы, сахаразы или изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• третий триместр беременности;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к салицилатам и/или прочим ингредиентам препарата.

С осторожностью, учитывая комбинированный состав капсул, следует назначать Агренокс при тяжелой ишемической болезни сердца (включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, затруднение выброса крови из левого желудочка, декомпенсированную сердечную недостаточность и другие виды нестабильности гемодинамики), полипозе носа, бронхиальной астме, аллергическом рините, рецидивирующей язве желудка или двенадцатиперстной кишки, нарушениях функции почек или печени, недостаточности глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы, повышенной чувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам в анамнезе, в I и II триместрах беременности и в период грудного вскармливания.

Агренокс, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Агренокс принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая водой (200 мл), независимо от приема пищи.

Рекомендованное дозирование: по 1 шт. 2 раза в день (утром и вечером).

Побочные действия

• со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия; редко – железодефицитная анемия (при скрытых желудочно-кишечных кровотечениях), тромбоцитопения; частота не установлена – коагулопатия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – обморок, ухудшение состояния при наличии патологий коронарных артерий; нечасто – тахикардия, приливы, понижение артериального давления (АД); частота не установлена – аритмия;
• со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: частота не установлена – шум в ушах, глухота;
• со стороны зрительной системы: нечасто – внутриглазное кровоизлияние;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – диспепсия, тошнота, диарея, боли в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, рвота; нечасто – желудочно-кишечные язвы; редко – эрозивный гастрит; частота не установлена – перфорация язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, рвота кровью, мелена, панкреатит, синдром Рейе, гепатит, встраивание дипиридамола в желчные камни;
• общие расстройства: частота не установлена – гипотермия, гипертермия;
• со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности (крапивница, сыпь, тяжелый спазм бронхов, ангионевротический отек); частота не установлена – анафилактические реакции (чаще при астме);
• лабораторные показатели: частота не установлена – увеличение уровня мочевой кислоты в крови, увеличение длительности кровотечения, удлинение протромбинового времени, изменение результатов функциональных проб печени;
• со стороны обмена веществ и питания: частота не установлена – дегидратация, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, респираторный алкалоз, гипо- и гипергликемия;
• со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия; частота не установлена – рабдомиолиз;
• со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, головная боль; часто – мигренеподобная головная боль, внутричерепное кровоизлияние; частота не установлена – заторможенность, беспокойство, судороги, отек мозга;
• со стороны психики: частота не установлена – спутанность сознания;
• со стороны мочевыделительной системы: частота не установлена – протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, папиллярный некроз почек;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; частота не установлена – гипервентиляция, кровоточивость десен, одышка, отек гортани, тахипноэ, отек легких;
• дерматологические реакции: частота не установлена – кожные геморрагии, многоформная экссудативная эритема;
• прочие: частота не установлена – кровотечение (постпроцедурное, операционное).

Передозировка

Симптомы: в связи с комбинированным составом Агренокса, при передозировке следует учитывать влияние дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Предполагается преобладание следующих признаков и симптомов передозировки дипиридамола: потливость, слабость, чувство жара, возбужденное состояние, приливы, головокружение, стенокардия, тахикардия, резкое понижение АД. При острой передозировке ацетилсалициловой кислотой может возникнуть тошнота, рвота, гипервентиляция, затуманенность сознания, нарушения зрения и/или слуха. На фоне приема сверхвысоких доз ацетилсалициловой кислоты возможно появление головокружения и звона в ушах, которые возникают, прежде всего, у пациентов старческого возраста.

Лечение: немедленное промывание желудка, назначение симптоматической терапии. Чтобы нейтрализовать гемодинамические эффекты высоких доз дипиридамола, показано введение аминофиллина или других производных ксантина.

Применение гемодиализа не эффективно.

Особые указания

Перед проведением фармакологического стресс-теста с внутривенным введением дипиридамола прием Агренокса (как и других содержащих дипиридамол лекарственных средств) следует прекратить не позднее, чем за 24 часа до процедуры, чтобы не нарушить чувствительность теста.

Дипиридамол в свободном виде способен встраиваться в желчные конкременты, в редких случаях его содержание может составлять до 70% от сухой массы камня. Чаще такие явления встречаются у пациентов старческого возраста, которые принимали дипиридамол в течение многих лет и у них отмечался восходящий холангит. Отсутствуют подтверждения того, что дипиридамол является инициирующим фактором в формировании желчных камней. Его наличие в желчных камнях может быть следствием бактериальной деглюкуронизации конъюгированного дипиридамола в желчи.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Агренокса пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами, поскольку препарат может вызывать такие побочные эффекты как головокружение и спутанность сознания, влияющие на скорость психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Агренокса в III триместре периода вынашивания.

Безопасность применения низких доз ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола в период беременности не установлена. Отрицательного влияния на плод в доклинических исследованиях не выявлено.

Салицилаты и дипиридамол выделяются с грудным молоком.

Возможно назначение препарата Агренокс в I и II триместре беременности или в период лактации только в тех случаях, когда терапевтический эффект для матери выше потенциального риска для плода или ребенка.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение Агренокса у пациентов в возрасте младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью рекомендуется назначать Агренокс при нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

С осторожностью рекомендуется назначать Агренокс при нарушениях функции печени.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратом Агренокс:

• клопидогрел, тиклопидин, антикоагулянты (включая производные кумарина, гепарин), вальпроевая кислота: ацетилсалициловая кислота может способствовать усилению действия лекарственных средств, тормозящих агрегацию тромбоцитов и других перечисленных препаратов;
• НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), кортикостероиды, этанол: увеличивается риск возникновения или усиления побочных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе на фоне систематического употребления алкоголя;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, клопидогрел, тиклопидин: указанные средства следует назначать с осторожностью в связи с тем, что взаимодействие повышает риск кровотечения;
• варфарин: не оказывает влияния на частоту и тяжесть кровотечений;
• аденозин: ввиду того, что дипиридамол вызывает увеличение его концентрации в плазме и усиление сердечно-сосудистых эффектов, необходимо корректировать дозы лекарственных средств, содержащих аденозин;
• антигипертензивные средства: следует учитывать, что дипиридамол усиливает эффект гипотензивных средств;
• ингибиторы холинэстеразы: возможно ухудшение течения злокачественной миастении, требующее коррекции дозы ингибитора холинэстеразы;
• гипогликемические средства: может усиливаться их терапевтическое действие;
• метотрексат: возможно усиление токсичности метотрексата, обусловленное сочетанием с ацетилсалициловой кислотой;
• спиронолактон: ацетилсалициловая кислота способствует снижению натрийуретического эффекта спиронолактона;
• пробенецид, сульфинпиразон: следует учитывать, что препарат может ингибировать эффект указанных и других урикозурических средств;
• ибупрофен: у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых патологий может ограничить клинический эффект ацетилсалициловой кислоты на сердечно-сосудистую систему.

Комбинация дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не влияет на частоту кровотечений.

Аналоги

Аналогами Агренокса являются Аспирин Кардио, Ацетилсалициловая кислота, Авикс, Ацекардол, Ареплекс, Аспекард, Аспинат, Аспикор, Аспигрель, Брилинта, Дипиридамол, Деплатт, Дилоксол, Вентавис, Зилт, Ипатон, Курантил, Клопигрел, Кардиомагнил, Кардогрель, Клопидогрел, КардиАСК, Лопирел, Лоспирин, Магникор, Ноклот, Орогрел, Пингель, Плагрил, Плавикс, Платогрил, Тромбонет, Эффиент, Реокард и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Агреноксе

Отзывы об Агреноксе от медицинских специалистов и больных преимущественно носят положительный характер. Врачи отмечают эффективность сочетания двух активных компонентов при профилактике инсульта. Пациенты же подчеркивают, что терапевтическое действие препарата соответствует заявленному в инструкции.

При этом стоимость лекарственного средства называют необоснованно завышенной, поскольку его отдельные компоненты в аптеках можно приобрести намного дешевле. Кроме того, указывают, что Агренокс очень сложно приобрести, т. к. он часто отсутствует в аптеках.

Цена на Агренокс в аптеках

Цена на Агренокс за упаковку, содержащую 30 капсул, может составлять от 934 руб.