Лопирел

Лопирел – антиагрегантное средство.

Форма выпуска и состав

Лопирел выпускается в форме таблеток в пленочной оболочке: круглых, двояковыпуклых, розовых, с гравировкой «I» на одной из сторон (по 7 или 10 таблеток в блистере: в картонной пачке 1, 2, 4 или 8 блистеров по 7 таблеток либо 1, 2, 3, 5, 6, 9 или 10 блистеров по 10 таблеток, в картонной пачке для стационара 10, 20, 30 или 40 блистеров).

В 1 таблетке Лопирел содержатся:

• действующее вещество: клопидогрел – 75 мг;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, тальк, глицерил дибегенат, кросповидон (тип А);
• оболочка: Опадрай II 85G34669 Розовый [тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), лецитин (Е322)].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрел относится к категории пролекарств. Один из его метаболитов является активным ингибитором агрегации тромбоцитов: ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) и P2Y₁₂-рецептора тромбоцитов с последующей АДФ-опосредованной активацией комплекса гликопротеина IIb/IIIa, что вызывает подавление агрегации тромбоцитов. Необратимый механизм связывания позволяет обеспечить невосприимчивость тромбоцитов к стимуляции АДФ на протяжении всего срока их жизни (приблизительно 7–10 суток). Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается в зависимости от скорости их обновления.

Также препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую отличными от АДФ агонистами. Образование активного метаболита вызвано действием изоферментов системы Р₄₅₀, а поскольку часть изоферментов может отличаться полиморфизмом или ингибироваться прочими препаратами, не у каждого пациента наблюдается достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические свойства

Ежедневный прием клопидогрела в дозе 75 мг обеспечивает существенное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов уже с первых суток приема. Постепенно на протяжении 3–7 суток степень подавления возрастает, выходя на постоянный уровень после достижения равновесного состояния. При приеме суточной дозы 75 мг в равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется на 40–60%. На протяжении 5 суток после прекращения приема препарата время кровотечения и агрегация тромбоцитов постепенно возвращаются к начальному уровню.

Клиническая эффективность/безопасность

Клопидогрел предотвращает развитие атеротромбоза при любой локализации атеросклеротического поражения сосудов (например, при поражениях коронарных, периферических или церебральных артерий).

В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что при наличии фибрилляции предсердий у пациентов, которые имели один или более факторов риска возникновения сосудистых осложнений, но могли принимать непрямые антикоагулянты, сочетание клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (в сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой) уменьшало частоту вместе взятых инфаркта миокарда, инсульта, системной тромбоэмболии вне ЦНС либо сосудистой смертности, главным образом, за счет снижения риска развития инсульта. Эффективность совместного приема клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты проявлялась рано и сохранялась в течение 5 лет. Снижение вероятности развития крупных сосудистых осложнений у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, в основном обеспечивалось значительным уменьшением частоты инсультов. При терапии данными препаратами риск возникновения инсульта любой тяжести снижался, также была зафиксирована тенденция к уменьшению частоты случаев инфаркта миокарда, но не обнаружены различия частоты тромбоэмболий вне ЦНС либо сосудистой смерти. Наряду с этим прием клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты уменьшал общее количество времени госпитализации пациентов с проблемами сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика

Всасывание

Как при однократном, так и при курсовом приеме клопидогрела в дозе 75 мг в сутки вещество быстро всасывается. В среднем максимальная концентрация неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается приблизительно через 45 минут после перорального приема и составляет от 2,2 до 2,5 нг/мл. Абсорбция клопидогрела почками (по данным выведения его метаболитов) составляет не меньше 50%.

Распределение

Клопидогрел и основной его неактивный метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы на 98 и 94% соответственно. In vitro данные связи являются ненасыщаемыми в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Действующее вещество интенсивно метаболизируется в печени. Клопидогрел in vivo и in vitro метаболизируется двумя способами: через эстеразы с последующим гидролизом, в результате чего образуется неактивное производное карбоксильной кислоты (85%) от метаболитов, которые циркулируют в системном кровотоке; через систему цитохрома Р₄₅₀.

На начальном этапе клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита – 2-оксоклопидогрела. Последующий метаболизм оксоклопидогрела вызывает появление активного метаболита – тиольного производного клопидогрела. Этот путь метаболизма in vitro происходит с участием изоферментов CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 и CYP1A2. Выделенный in vitro активный тиольный метаболит необратимо и быстро связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя их агрегацию.

В случае однократного приема клопидогрела в дозе 300 мг максимальная концентрация активного метаболита вдвое превышает аналогичный показатель в случае приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг на протяжении 4 суток. Максимальная концентрация активного метаболита клопидогрела зафиксирована через 0,5–1 час после приема препарата.

Выведение

У человека после перорального приема ¹⁴С-меченого клопидогрела на протяжении 120 часов приблизительно 46% радиоактивности выделяется через кишечник и приблизительно 50% радиоактивности – через почки. После однократного приема клопидогрела в дозе 75 мг величина периода полувыведения составляет примерно 6 часов. При однократном приеме и приеме повторных доз период полувыведения циркулирующего в крови основного неактивного метаболита составляет около 8 часов.

Фармакогенетика

Активный метаболит клопидогрела и промежуточный метаболит 2-оксоклопидогрел образуются при помощи изофермента CYP2C19. Генотип изофермента CYP2C19 влияет на антиагрегантное действие и фармакокинетику активного метаболита в ходе исследования агрегации тромбоцитов ex vivo.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, а аллели генов CYP2C19*3 и CYP2C19*2 нефункциональны и являются причиной понижения метаболизма у большей части представителей монголоидной (99%) и европеоидной (85%) рас. Другие аллели, которые обуславливают снижение или отсутствие метаболизма (включая аллели генов CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, но не ограничиваясь ими), встречаются реже. Пациенты, которые являются слабыми метаболизаторами, должны иметь два указанных аллеля гена с потерей функции. По литературным данным, частота встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 у лиц негроидной расы составляет 4%, европеоидной расы – 2%, у китайцев – 14%.

Для оценки фармакокинетики и антиагрегантного действия при приеме начальной дозы клопидогрела 300 мг и последующего его приема по 75 мг в сутки, а также при приеме начальной дозы клопидогрела 600 мг и последующего его приема по 150 мг в сутки на протяжении 5 суток (до достижения равновесного состояния) было проведено перекрестное исследование с участием 40 добровольцев в 4 группах по 10 человек с 4 подтипами изофермента CYP2C19 (ультрабыстрые, интенсивные, слабые либо промежуточные метаболизаторы). В результате у интенсивных, промежуточных и ультрабыстрых метаболизаторов не было выявлено существенных различий в экспозиции активного метаболита, а также в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ). Экспозиция активного метаболита у слабых метаболизаторов в сравнении с интенсивными метаболизаторами уменьшалась на 63–71%. В случае использования схемы 300 мг/75 мг антитромбоцитарное действие у слабых метаболизаторов снижалось со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов, которые составили 24% (через 24 часа) и 37% (на 5-е сутки) в сравнении со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов у интенсивных (39% – через 24 часа и 58% – на 5-е сутки) и промежуточных (37% – через 24 часа и 60% – на 5-е сутки) метаболизаторов. В случае использования схемы 600 Аллель гена CYP2C19*1 обеспечивает полностью функциональный метаболизм мг/150 мг экспозиция активного метаболита у слабых метаболизаторов была выше, чем при схеме 300 мг/75 мг. Среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов составляло при этом 32% (через 24 часа) и 61% (на 5-е сутки), что было больше аналогичного показателя для схемы 300 мг/75 мг, но было подобно группам пациентов с повышенной интенсивностью CYP2C 19-метаболизма, которые получали лечение по схеме 300 мг/75 мг. Следует отметить, что в исследовании с учетом клинического исхода для пациентов указанной группы режим дозирования клопидогрела пока не установлен.

Мета-анализ шести исследований, который включает данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и пребывавших в состоянии равновесной концентрации, свидетельствует, что экспозиция активного метаболита у слабых метаболизаторов уменьшалась на 72%, а у промежуточных – на 28%, хотя среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов было снижено в сравнении с интенсивными метаболизаторами на 21,4 и 5,9% соответственно.

Оценка связи генотипа CYP2C19 и клинических исходов у получавших клопидогрел пациентов в проспективных, контролируемых, рандомизированных исследованиях не проводилась, однако к настоящему моменту имеются результаты нескольких ретроспективных анализов. Опубликованы данные нескольких когортных исследований, а также результаты генотипирования в клинических исследованиях: CHARISMA (n = 2428), CURE (n = 2721), TRITON-TIMI 38 (n = 1477), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), ACTIVE-A (n = 601).

В трех когортных исследованиях (Giusti, Collet, Sibbing) и клиническом исследовании TRITON-TIMI 38 у пациентов комбинированной группы со слабым и промежуточным метаболизмом зафиксирована большая частота сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход) либо тромбоза стента в сравнении с аналогичными данными касательно интенсивных метаболизаторов.

В когортном исследовании Simon и исследовании CHARISMA увеличенная частота сердечно-сосудистых осложнений зарегистрирована лишь у слабых метаболизаторов (при сравнении с интенсивными).

В когортном исследовании Trenk и исследованиях CLARITY, CURE,ACTIVE-A не зафиксирована связь сердечно-сосудистых осложнений с интенсивностью CYP2C19-метаболизма.

Клинические исследования, осуществленные до настоящего времени, имеют объем выборки, недостаточный для выявления различий клинического исхода у имеющих низкую активность изофермента CYP2C19 пациентов.

Особые клинические случаи

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела для отдельных групп не изучена.

При исследованиях с привлечением добровольцев пожилого возраста (свыше 75 лет) в сравнении с данными добровольцев молодого возраста не были получены различия по времени кровотечения и показателям агрегации тромбоцитов. Для терапии пациентов пожилого возраста коррекция дозы Лопирела не требуется.

Фармакокинетика клопидогрела у пациентов в возрасте до 18 лет не изучена.

При тяжелых поражениях почек (при клиренсе креатинина от 5 до 15 мл/мин) в результате повторного использования клопидогрела в дозе 75 мг в сутки степень инициирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была на 25% ниже аналогичного показателя у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения оставалось аналогичным этому показателю для здоровых добровольцев, которые получали суточную дозу клопидогрела 75 мг. Препарат хорошо переносился всеми пациентами.

При тяжелых поражениях печени в результате приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 суток степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была подобной этому показателю для здоровых добровольцев. Обе группы также были сопоставимы по среднему времени кровотечения.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C9, которые отвечают за сниженный и промежуточный метаболизм, различна у представителей разных расовых групп. Для представителей монголоидной расы имеется небольшой объем литературных данных, что не позволяет провести оценку значения генотипирования изофермента CYP2C19 относительно развития ишемических осложнений.

Показания к применению

Лопирел используется для предотвращения следующих состояний/заболеваний:

• атеротромботические осложнения у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давность от нескольких дней до 35 суток), ишемическим инсультом (давность от 7 суток до 6 месяцев) либо диагностированным окклюзионным заболеванием периферических артерий;
• атеротромботические осложнения у взрослых пациентов, имеющих острый коронарный синдром: с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при осуществлении медикаментозного лечения и возможности проведения тромболизиса (совместно с ацетилсалициловой кислотой); без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия либо инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов после стентирования посредством чрескожного коронарного вмешательства (совместно с ацетилсалициловой кислотой);
• тромбоэмболические и атеротромботические осложнения при мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) у пациентов с мерцательной аритмией (фибрилляцией предсердий), которые имеют один или несколько факторов риска возникновения сосудистых осложнений, низкую вероятность развития кровотечений и не могут использовать непрямые антикоагулянты (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

• острое кровотечение (внутричерепное кровоизлияние, кровотечение из пептической язвы и др.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• наследственная непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы и дефицит лактазы;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период кормления грудью;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

Лопирел назначается с осторожностью в следующих случаях:

• почечная недостаточность;
• умеренная печеночная недостаточность с сопутствующей предрасположенностью к кровотечению;
• травмы, хирургические вмешательства;
• заболевания, при которых возможно развитие кровотечений (особенно внутриглазных или желудочно-кишечных);
• одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина, нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2), гепарина, варфарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;
• наличие в анамнезе гематологических и аллергических реакций на прочие тиенопиридины (прасугрел, тиклопидин);
• генетически обусловленное понижение функции изофермента CYP2C19.

Способ применения и дозировка

Лопирел принимается перорально независимо от еды.

Применение у взрослых и пациентов пожилого возраста, имеющих нормальную активность изофермента CYP2C19

При инфаркте миокарда, ишемическом инсульте и диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий 1 раз в сутки назначается по 75 мг Лопирела.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (инфаркте миокарда без зубца Q, нестабильной стенокардии) лечение должно начинаться однократным приемом нагрузочной дозы (300 мг), после чего 1 раз в сутки назначается 75 мг (совместно с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75–325 мг). Так как использование более высоких количеств ацетилсалициловой кислоты увеличивает риск кровотечения, доза ацетилсалициловой кислоты, рекомендованная при таком показании, не должна быть более 100 мг. Оптимальная длительность терапии официально не определена. Согласно данным клинических исследований, препарат целесообразно принимать до 1 года. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (остром инфаркте миокарда, характеризующимся подъемом сегмента ST) однократно назначается нагрузочная доза Лопирела 300 мг с последующим приемом 75 мг 1 раз в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (в комбинации с тромболитиками либо без них). При лечении пациентов в возрасте 75 лет и старше терапия Лопирелом должна осуществляться без приема нагрузочной дозы. Комбинированная терапия начинается сразу после появления симптомов и продолжается на протяжении 4 недель. Эффективность применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела при этих показаниях свыше 4 недель не изучена.

При мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) 1 раз в сутки назначается 75 мг Лопирела. Совместно с клопидогрелом следует начинать и продолжать применение ацетилсалициловой кислоты (суточная доза 75–100 мг).

В случае пропуска приема очередной дозы Лопирела следует придерживаться следующих рекомендаций:

• если после пропуска приема дозы прошло менее 12 часов, следует немедленно принять дозу Лопирела, а следующие дозы препарата принимать в обычном режиме;
• если после пропуска приема дозы прошло более 12 часов, следует принять следующую дозу Лопирела в обычном режиме (прием двойной дозы запрещается).

Применение у пациентов, имеющих генетически обусловленную сниженную активность изофермента CYP2C19

При низкой активности изофермента CYP2C19 антиагрегантное действие клопидогрела уменьшается. При использовании повышенных доз (нагрузочная доза 600 мг, а затем по 150 мг в сутки ежедневно) антиагрегантный эффект клопидогрела увеличивается. Учитывающие клинические исходы исследования не позволили установить оптимальный режим дозирования препарата для пациентов со сниженным метаболизмом, обусловленным низкой активностью изофермента CYP2C19.

Применение у пациентов различной этнической принадлежности

Для представителей разных этнических групп распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, которые отвечают за сниженный и промежуточный метаболизм клопидогрела до активного метаболита, различается. Имеется лишь ограниченная информация по представителям монголоидной расы в части оценки связи генотипа изофермента CYP2C19 и клинических результирующих событий.

Применение у мужчин и женщин

Небольшое исследование, сравнивающее фармакодинамические свойства Лопирела у обоих полов, показало меньшую степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у женщин, однако различия во времени кровотечения отсутствовали. В ходе большого контролируемого исследования CAPRIE (сочетание клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с повышенной вероятностью развития ишемических осложнений) у женщин и мужчин частота клинических исходов, отклонений клинико-лабораторных показателей от нормы и других побочных действий была одинаковой.

Побочные действия

Исследование безопасности было проведено с привлечением более 44 000 пациентов, включая свыше 12 000 пациентов, терапия которых проводилась не менее 1 года. Общая переносимость клопидогрела аналогична переносимости ацетилсалициловой кислоты вне зависимости от расовой принадлежности, пола и возраста пациентов. В ходе ряда клинических исследований (CURE, CAPRIE, COMMIT, CLARITY, ACTIVE А) выявлены клинически значимые побочные эффекты, перечисленные ниже.

В испытании CAPRIE переносимость клопидогрела (суточная доза 75 мг) соответствовала аналогичному показателю для ацетилсалициловой кислоты (суточная доза 325 мг). В спонтанных сообщениях имеется информация о нежелательных реакциях.

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения клопидогрела чаще всего регистрировались факты развития кровотечений (особенно в первый месяц лечения).

В ходе клинического исследования CAPRIE суммарная частота кровотечений при раздельном применении клопидогрела или ацетилсалициловой кислоты составляла 9,3%. Тяжелые кровотечения при применении клопидогрела фиксировались с той же частотой, что и при использовании ацетилсалициловой кислоты.

В ходе клинического исследования CURE при применении ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела в течение 7 суток после аортокоронарного шунтирования у тех пациентов, которые приостановили лечение более чем за 5 суток до операции, повышение частоты тяжелых кровотечений не наблюдалось. У пациентов, которые продолжили принимать комплекс указанных препаратов в течение 5 суток до начала аортокоронарного шунтирования, тяжелые кровотечения наблюдались с частотой 9,6% (для сочетания ацетилсалициловая кислота + клопидогрел) и 6,3% (для сочетания ацетилсалициловая  кислота + плацебо).

В ходе клинического исследования CLARITY наблюдалось общее увеличение частоты кровотечений для группы ацетилсалициловая кислота + клопидогрел в сравнении с группой ацетилсалициловая кислота + плацебо. В обеих группах частота тяжелых кровотечений была аналогичной и почти не зависела от вида гепариновой или фибринолитической терапии и исходных характеристик пациентов.

В ходе клинического исследования COMMIT суммарная частота церебральных кровоизлияний или больших нецеребральных кровотечений была низкой и не различалась для обеих групп.

В ходе клинического исследования ACTIVE-A частота возникновения больших кровотечений для группы ацетилсалициловая кислота + клопидогрел была выше, нежели для группы ацетилсалициловая кислота + плацебо (6,7% и 4,3%, соответственно). В основном большие кровотечения в обеих группах были внечерепными (5,3% и 3,5% соответственно), чаще всего развивались желудочно-кишечные кровотечения (3,5% и 1,8% соответственно). В группе ацетилсалициловая кислота + клопидогрел внутричерепные кровоизлияния встречались чаще в сравнении с группой ацетилсалициловая кислота + плацебо (1,4% и 0,8% соответственно). Также не были зафиксированы статистически значимые различия для этих групп по частоте развития геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% соответственно) и фатальных кровотечений (1,1% и 0,7% соответственно).

В клинических исследованиях и при спонтанных сообщениях зафиксированы следующие нежелательные реакции:

• лимфатическая и кровеносная системы: нечасто – эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – нейтропения (включая тяжелую нейтропению); очень редко – апластическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, панцитопения, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, приобретенная гемофилия (тип А), анемия;
• иммунная система: очень редко – анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; частота неизвестна – развитие перекрестных реакций гиперчувствительности с тиенопиридинами (например, с тиклопидином и прасугрелом);
• психика: очень редко – спутанность сознания, галлюцинации;
• нервная система: нечасто – головная боль, внутричерепное кровоизлияние (отдельные случаи с летальным исходом), головокружение, парестезия; очень редко – нарушения вкуса;
• зрение: нечасто – глазные кровоизлияния (в ткани глаза, конъюнктиву, сетчатку);
• слух: редко – вертиго;
• сосуды: часто – гематомы; очень редко – кровотечение из операционной раны, тяжелые кровотечения, снижение артериального давления, васкулит;
• дыхательная система: часто – носовое кровотечение; очень редко – бронхоспазм, кровотечение из органов дыхания (легочное кровотечение, кровохаркание), эозинофильная пневмония, интестинальный пневмонит;
• желудочно-кишечный тракт: часто – диарея, желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, боль в животе; нечасто – гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, тошнота, рвота, метеоризм, запор; редко – ретроперитонеальное кровотечение; очень редко – ретроперитонеальное и желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом, колит (включая лимфоцитарный или язвенный), панкреатит, стоматит;
• печень и мочевыводящие пути: очень редко – гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонения в лабораторных исследованиях функционального состояния печени;
• кожа и подкожные ткани: часто – кровоподтеки; нечасто – кожный зуд, сыпь, пурпура; очень редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, эритематозная либо эксфолиативная сыпь, лекарственная сыпь с системными симптомами и эозинофилией, крапивница, плоский лишай, экзема;
• костно-мышечная и соединительная ткань: очень редко – артрит, гемартроз (кровоизлияние в костно-мышечной системе), миалгия, артралгия;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – гематурия; очень редко – увеличение концентрации креатинина в крови, гломерулонефрит;
• инструментальные и лабораторные исследования: нечасто – снижение количества нейтрофилов, удлинение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов;
• нарушения на участке введения и общие расстройства: часто – кровотечения из места пункции; очень редко – лихорадка.

Передозировка

В случае передозировки Лопирела может увеличиться время кровотечения с развитием последующих осложнений в виде кровотечений.

В случае возникновения описанных явлений необходимо провести соответствующие лечебные мероприятия. Для быстрой коррекции удлинившегося времени кровотечения рекомендовано переливание тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела отсутствует.

Особые указания

Кровотечения, гематологические нарушения

При появлении клинических симптомов, указывающих на возникновение кровотечения и риск развития нежелательных эффектов, необходимо обеспечить срочное проведение клинического анализа крови, определение активированного частичного тромбопластинового времени, количества тромбоцитов, показателей функциональной активности тромбоцитов, а также проведение других необходимых исследований.

Лопирел необходимо с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, связанного с хирургическими вмешательствами, травмами, другими патологическими состояниями, и у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты (в частности, ацетилсалициловую кислоту, гепарин, ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

На протяжении первых недель терапии Лопирелом и/или после проведения инвазивной кардиологической процедуры либо хирургического вмешательства следует вести тщательный контроль наличия признаков кровотечения, в том числе скрытого.

Из-за возможного усиления интенсивности кровотечений совместное применение Лопирела и варфарина не рекомендуется. Исключение составляют редкие клинические ситуации: наличие в левом желудочке флотирующего тромба, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией и др.

В случае предстоящей плановой хирургической операции и при отсутствии необходимости в обеспечении антитромбоцитарного эффекта прием Лопирела нужно прекратить за 7 суток до вмешательства.

Перед началом приема любых новых лекарственных препаратов и перед предстоящей операцией пациент должен сообщить врачу (в том числе и стоматологу) о приеме Лопирела.

Препарат удлиняет время кровотечения, поэтому должен с осторожностью применяться у пациентов, имеющих заболевания, предрасполагающие к возникновению кровотечений (особенно внутриглазных и желудочно-кишечных).

Пациента необходимо предупредить о том, что в случае приема Лопирела (в монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой) остановка кровотечения требует больше времени. При возникновении необычного кровотечения (по продолжительности или локализации) необходимо обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Даже после непродолжительного приема клопидогрела очень редко отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризовалась тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождавшейся нарушением функции почек, лихорадкой, неврологическими расстройствами. ТТП считается потенциально угрожающим жизни явлением, требующим немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия

При лечении клопидогрелом зафиксированы случаи приобретенной гемофилии. При подтверждении удлинения активированного частичного тромбопластинового времени без развития кровотечения или с ним следует рассмотреть вероятность наличия приобретенной гемофилии, и в случае установления соответствующего диагноза –  отменить прием Лопирела и начать адекватное лечение.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Лопирел не рекомендуется назначать при давности острого ишемического инсульта до 7 суток из-за отсутствия данных по его применению в таком состоянии. Комбинированная терапия ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом у пациентов с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом и высокой вероятностью повторных атеротромботических событий не является более эффективной, чем монотерапия клопидогрелом, но отличается большим риском возникновения обширных кровотечений.

Перекрестные реакции с тиенопиридинами

В ходе терапии тиенопиридинами зафиксированы перекрестные реакции гиперчувствительности, поэтому перед началом лечения следует уточнить наличие в истории болезни пациента реакций гиперчувствительности к тиенопиридинам (клопидогрелу, тиклопидину, прасугрелу).

Прием тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций различной степени тяжести, например, ангионевротического отека, сыпи или гематологических перекрестных реакций (нейтропении и тромбоцитопении). У пациентов с гематологическими и/или аллергическими реакциями при предыдущем лечении тиенопиридинами может повышаться вероятность развития подобных либо других реакций в случае терапии другим тиенопиридином. Рекомендуется осуществлять контроль симптомов гиперчувствительности при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции на тиенопиридины.

Изофермент CYP2C19 цитохрома Р₄₅₀

У пациентов с замедленным метаболизмом изофермента CYP2C19 в случае приема рекомендованных доз клопидогрела его активный метаболит образуется в меньшем количестве, также зафиксировано более слабое воздействие на агрегацию тромбоцитов.

Метаболизм клопидогрела до активных метаболитов при частичном участии изофермента CYP2C19 обуславливает уменьшение содержания активного метаболита клопидогрела при применении лекарственных препаратов, которые ингибируют активность данного фермента. Клиническая значимость указанного взаимодействия неизвестна. Не рекомендуется одновременное назначение умеренных и сильных ингибиторов изофермента CYP2C19.

Применение при беременности и лактации

Проведенные на животных исследования не выявили прямого и непрямого неблагоприятного воздействия клопидогрела на эмбриональное развитие, течение беременности, роды, постнатальное развитие, но из-за отсутствия соответствующих клинических данных назначение препарата Лопирел беременным пациенткам противопоказано.

В ходе проведения исследований на крысах было установлено, что клопидогрел и его метаболиты попадают в грудное молоко, поэтому в случае лечения Лопирелом грудное вскармливание следует прекратить. Данные о выделении клопидогрела с грудным молоком человека отсутствуют.

Применение в детском возрасте

Согласно инструкции, Лопирел запрещено использовать у детей до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Поскольку имеются ограниченные данные о применении клопидогрела у пациентов, имеющих нарушения функции почек, при лечении больных данной категории Лопирел следует применять с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Поскольку имеются ограниченные данные о применении клопидогрела у пациентов, имеющих умеренные нарушения функции печени с высокой вероятностью развития геморрагического диатеза, при лечении больных данной категории Лопирел следует применять с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Коррекция дозы Лопирела при лечении пожилых пациентов не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Из-за риска повышения интенсивности кровотечения не рекомендован одновременный прием клопидогрела с непрямыми антикоагулянтами, хотя прием суточной дозы клопидогрела 75 мг не изменял международное нормализованное отношение или фармакокинетику S-варфарина у пациентов, которые получали длительное лечение варфарином. Совместное применение варфарина и клопидогрела увеличивает риск развития кровотечений вследствие независимого воздействия на гемостаз.

Ацетилсалициловая кислота не влияет на эффективность клопидогрела, однако последний потенцирует воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов. При этом одновременный прием клопидогрела и АСК (500 мг 2 раза в сутки) не приводил к существенному увеличению времени кровотечения. Между АСК и клопидогрелом возможно фармакодинамическое взаимодействие, повышающее риск кровотечения, поэтому при их совместном использовании следует соблюдать осторожность, хотя в ходе клинических исследований пациентам назначалась комбинированная терапия клопидогрелом и АСК до 1 года.

Одновременное назначение клопидогрела и блокаторов IIb/IIIa-рецепторов требует осторожности.

По данным клинического исследования с привлечением здоровых лиц, в случае приема клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, антикоагулянтное действие которого не изменялось. Одновременное назначение гепарина не влияло на антиагрегантный эффект клопидогрела. Между гепарином и клопидогрелом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может вызвать развитие кровотечений, поэтому одновременно применять эти препараты необходимо с осторожностью.

Безопасность совместного применения фибринспецифических либо фибриннеспецифических тромболитических препаратов, гепарина и клопидогрела исследовали у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. Клинически значимые кровотечения возникали с частотой, аналогичной этому показателю в случае совместного применения тромболитических препаратов, гепарина и ацетилсалициловой кислоты.

В ходе клинического исследования с привлечением здоровых добровольцев выявлено, что совместное применение напроксена и клопидогрела приводило к увеличению скрытых потерь крови через ЖКТ. Поскольку исследования по взаимодействию клопидогрела и других нестероидных противовоспалительных препаратов отсутствуют, неизвестно, имеется ли при приеме такого сочетания повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому совместное назначение клопидогрела и нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2, необходимо проводить с осторожностью.

Поскольку имеются данные о влиянии селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на активацию тромбоцитов с повышением риска развития кровотечений, одновременно с клопидогрелом данные препараты следует назначать с осторожностью.

Образование активного метаболита клопидогрела частично происходит с помощью системы CYP2C19, поэтому применение средств, ингибирующих указанную систему, может приводить к уменьшению содержания активного метаболита в плазме крови с уменьшением клинической эффективности клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна. Из соображений предосторожности необходимо избегать одновременного приема умеренных и сильных ингибиторов изофермента CYP2C19.

К ингибирующим изофермент CYP2C19 лекарственным препаратам относятся эзомепразол, омепразол, флуоксетин, флувоксамин, вориконазол, моклобемид, тиклопидин, флуконазол, циметидин, ципрофлоксацин, окскарбамазепин, хлорамфеникол, карбамазепин.

Прием клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг в сутки либо их совместный прием менее 12 часов приводил к снижению на 45% экспозиции активного метаболита при нагрузочной дозе и на 40% – при поддерживающей дозе. Такое изменение значений связано с уменьшением на 39% ингибирования агрегации тромбоцитов при нагрузочной дозе и на 21% – в случае приема поддерживающей дозы. Аналогичный эффект ожидается при взаимодействии клопидогрела и эзомепразола.

В ходе наблюдательных и клинических исследований была получена противоречивая информация о клинической значимости влияния указанных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий на тяжелые сердечно-сосудистые осложнения. Одновременный прием омепразола или эзомепразола с клопидогрелом не рекомендуется из соображений безопасности.

При применении лансопразола или пантопразола наблюдалось менее выраженное понижение экспозиции метаболита.

При одновременном применении пантопразола (разовая суточная доза – 80 мг) и клопидогрела концентрация активного метаболита уменьшалась на 20% при нагрузочной дозе и на 14% – при поддерживающей дозе. Такая терапия приводила к уменьшению средней величины ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Указанные данные свидетельствуют о том, что клопидогрел и пантопразол можно применять одновременно.

Данные о том, что прочие лекарственные препараты, понижающие кислотность желудочного сока (антациды или Н₂-блокаторы, исключая циметидин – ингибитор изофермента CYP2C19), изменяют антиагрегантные свойства клопидогрела, отсутствуют.

В ходе ряда клинических исследований по приему клопидогрела и других одновременно назначаемых препаратов получены данные о незначительном изменении фармакодинамической активности клопидогрела при одновременном приеме эстрогенов или фенобарбитала. Клинически значимое фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела с нифедипином, атенололом или их комбинацией не зафиксировано.

Фармакокинетические показатели теофиллина и дигоксина при совместном использовании с клопидогрелом не изменялись.

Антацидные препараты не снижают абсорбцию клопидогрела.

Согласно данным исследования CAPRIE, толбутамид и фенитоин можно назначать вместе с клопидогрелом, несмотря на то, что карбоксильный метаболит клопидогрела ингибирует активность изофермента 2С9 цитохрома Р₄₅₀ (данные получены в ходе исследования микросом печени человека). Это явление, в свою очередь, может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся при помощи изофермента 2С9 цитохрома Р₄₅₀ (толбутамида, фенитоина, некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов).

Клинические исследования не выявили клинически значимые нежелательные взаимодействия клопидогрела и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов, диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов, коронарных вазодилататоров, гиполипидемических препаратов, гипогликемических средств (включая инсулин), гормонозаместительной терапии, противоэпилептических средств, блокаторов IIb/IIIa-рецепторов.

Аналоги

Аналогами Лопирела являются: Агрегаль, Деплатт-75, Детромб, Зилт, Кардогрель, Кардутол, Клапитакс, Клопигрант, Клопидекс, Клопидогрел, Клопилет, Лирта, Листаб, Плавикс, Плагрил, Плогрель, Таргетек, Трокен, Тромборель, Эгитромб.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре до 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лопиреле

Отзывы о Лопиреле свидетельствуют об эффективности данного препарата и сравнительно редком развитии побочных явлений в период его приема. Некоторые пользователи считают основным недостатком Лопирела его относительно высокую стоимость.

Цена на Лопирел в аптеках

Цена на Лопирел 75 мг составляет: 14 таблеток – примерно 300 рублей, 28 таблеток – примерно 580 рублей, 100 таблеток – примерно 1300 рублей.