Зелдокс

Зелдокс – антипсихотический (нейролептический) препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• капсулы твердые желатиновые с «замком»: размер №4 – крышечка голубого цвета, корпус белого цвета с надписью ZDX 20, размер №4 – крышечка и корпус голубого цвета с надписью ZDX 40, размер №3 – крышечка и корпус белого цвета с надписью ZDX 60, размер №2 – крышечка голубого цвета, корпус белого цвета с надписью ZDX 80, на всех крышечках – надпись Pfizer, надписи нанесены черными чернилами; внутри капсул – кристаллический сыпучий порошок почти белого цвета с розовым оттенком [в блистере: по 20 мг или 80 мг – по 7 шт., в картонной пачке 2 или 8 блистеров; по 10 шт., в картонной пачке 2, 3, 5, 6 или 10 блистеров; по 14 шт., в картонной пачке 1, 2 или 4 блистера; по 40 мг и 60 мг – по 10 шт., в картонной пачке 3 блистера (картонные пачки с контролем первого вскрытия)];
• лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного (в/м) введения: почти белого или белого цвета, после смешивания с растворителем (бесцветная прозрачная жидкость) – бесцветный раствор с прозрачной структурой (в стеклянном бесцветном флаконе, в картонной пачке 1 флакон в комплекте с 1 ампулой растворителя).

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: зипрасидона гидрохлорида моногидрат – 22,65 мг (ZDX 20), 45,3 мг (ZDX 40), 67,95 мг (ZDX 60) или 90,6 мг (ZDX 80), что эквивалентно содержанию 20 мг, 40 мг, 60 мг или 80 мг зипрасидона;
• вспомогательные компоненты: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, лактозы моногидрат;
• состав корпуса и крышечки капсулы: желатин, титана диоксид;
• состав чернил: Tek SW-9008 – этанол, шеллак, изопропанол, калия гидроксид, пропиленгликоль, бутанол, аммиак водный, вода, краситель железа оксид черный.

Дополнительно в составе капсул:

• корпус капсулы 40 мг: индигокармин;
• крышечки капсул по 20 мг, 40 мг и 80 мг: индигокармин.

В 1 флаконе лиофилизата содержатся:

• действующее вещество: зипрасидона мезилата тригидрат – 40,93 мг, что эквивалентно содержанию 30 мг зипрасидона;
• вспомогательный компонент: циклодекстрина сульфобутилат натрия (SBECD).

Растворитель: вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Зипрасидон – антагонист серотониновых рецепторов 2А (5-НТ_2А) типа и дофаминергических рецепторов 2 типа (D₂), мощный антагонист 5-НТ_2с, 5-НT_ID и мощный агонист 5-НТ_1А рецепторов, это определяет его антипсихотическое действие.

Зипрасидон ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина в нейронах.

Антидепрессивная активность зипрасидона способствует его влиянию на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах и серотонинергической активности.

Анксиолитические эффекты препарата обусловлены наличием агонизма 5-НТ_1А рецепторов. Антипсихотическую активность связывают с выраженным антагонизмом к 5-НТ_2с рецепторам.

Зипрасидон угнетает обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина, отмечается его сродство к альфа-адренорецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам. Антагонизм к этим рецепторам определяет возможность развития ортостатической гипотензии и сонливости, соответственно.

С м₁-холинорецепторами зипрасидон почти не взаимодействует, это может являться причиной ухудшения памяти.

Через 12 часов после однократного перорального приема препарата в дозе 40 мг степень блокады aD2 рецепторов составляет 50%, серотониновых рецепторов 2_А типа – 80% (данные позитронной эмиссионной томографии).

Антипсихотическое действие при в/м введении наступает через 1/4 часа и сохраняется в течение 1–2 часов после введения 10 мг и от 0,5 до 4 часов – 20 мг раствора зипрасидона.

Фармакокинетика

Фармакокинетика зипрасидона в капсулах линейная при их приеме после еды в суточной дозе 80–160 мг.

При приеме зипрасидона внутрь во время еды его максимальная концентрация (C_max) в крови достигается в течение 6–8 часов. Абсолютная биодоступность 20 мг препарата при приеме после еды составляет 60%, натощак – всасывание понижается на 50%.

Прием препарата 2 раза в день позволяет достичь равновесного состояния в течение 3 дней. Продолжительность сохранения равновесного состояния находится в прямой зависимости от дозы. V_d (объем распределения) в равновесном состоянии составляет 1,5 л/кг.

При внутримышечном введении биодоступность зипрасидона составляет 100%.

Сывороточная концентрация препарата при однократном внутримышечном введении достигает максимума через 1 час и ранее, она увеличивается пропорционально повышению дозы, после трех дней введения кумуляция препарата незначительна.

Период полувыведения зипрасидона 2–5 часов, системный клиренс в среднем составляет 7,5 мл/мин/кг, объем распределения – 1,5 л/кг.

Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет 99%.

Зипрасидон при пероральном применении метаболизируется в значительной степени, с мочой и калом в неизмененном виде выводится менее 1% и 4% препарата соответственно. В равновесном состоянии период полувыведении (T_1/2) зипрасидона составляет 6,6 ч.

В результате биотрансформации зипрасидона образуется 4 основных метаболита: S-метилдигидрозипрасидон, бензизотиазолпиперазин (БИТП) сульфоксид, БИТП сульфон, зипрасидона сульфоксид, из которых около 20% выводится с мочой, 66% – с калом. Доля неизмененного зипрасидона составляет около 44% от его общего содержания и метаболитов в сыворотке. Окислительное превращение зипрасидона катализирует CYP3А4. Образование S-метилдигидрозипрасидона происходит в результате катализируемых альдегидоксидазой и тиометилтрансферазой реакций.

Удлинение интервала QT может быть связано со сходством свойств зипрасидона, зипрасидон сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона.

S-метилдигидрозипрасидон в основном выводится с калом, выведение зипрасидон сульфоксида производится почками, кроме этого оба вещества подвергаются дальнейшему метаболизму с участием CYP3A4.

При одновременном применении кетоконазола (ингибитора CYP3А4) в суточной дозе 400 мг уровень концентрации зипрасидона в сыворотке крови повышается приблизительно на 40%, S-метилдигидрозипрасидона – на 55%. Удлинение интервала QT_c дополнительно не происходит.

Возраст, пол, курение, тяжелые и умеренные нарушения функции почек при пероральном применении зипрасидона не влияют на фармакокинетику препарата.

Концентрация зипрасидона в сыворотке крови при легком или умеренном нарушении функции печени (класс A или B по шкале Чайлд – Пью) на фоне цирроза повышается на 30%, а терминальный период полувыведения больше примерно на 2 часа.

Показания к применению

• капсулы: профилактика и лечение психических расстройств, включая терапию негативных и продуктивных симптомов, аффективных расстройств при шизофрении;
• лиофилизат: купирование психомоторного возбуждения при шизофрении.

Противопоказания

• врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• одновременное применение антиаритмических средств IA и III класса;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью применяют Зелдокс при тяжелой форме печеночной недостаточности. Кроме этого, дополнительные противопоказания к применению капсул:

• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• удлинение интервала QT;
• состояние после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда.

Дополнительные противопоказания к назначению лиофилизата:

• стадия декомпенсации сердечной недостаточности;
• удлинение интервала QT в анамнезе;
• подострая и острая стадия инфаркта миокарда;
• сочетание с удлиняющими интервал QT лекарственными средствами: мышьяковистый ангидрид, метадон, галофантрин, мезоридазин, тиоридазин, спарфлоксацин, доласетрон, гатифлоксацин, пимозид, моксифлоксацин, сертиндол, мефлохин или цизаприд;
• психоз, обусловленный деменцией;
• возраст старше 65 лет.

Следует соблюдать осторожность при назначении лиофилизата Зелдокса при удлинении интервала QT, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, брадикардии, электролитном дисбалансе, в комбинации с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Инструкция по применению Зелдокса: способ и дозировка

Капсулы

Капсулы принимают внутрь во время еды.

Рекомендованное дозирование: начальная доза – по 40 мг 2 раза в день, затем дозу корректируют, учитывая клиническое состояние больного. Повышение дозы производится постепенно. В течение 3 дней разовая доза может быть повышена до 80 мг с кратностью приема 2 раза в день. Максимальная суточная доза – 160 мг.

При нарушении функции почек, у пациентов пожилого возраста или курящих больных снижение дозы не требуется.

При легкой или умеренной степени выраженности нарушений функции печени дозу препарата целесообразно снизить.

Лиофилизат

Нельзя вводить внутривенно!

Готовый раствор лиофилизата применяют только в виде в/м введения.

Раствор для инъекций готовится путем растворения содержимого флакона прилагаемой водой для инъекций, после соединения флакон встряхивают до полного растворения лиофилизата. Концентрация полученного раствора соответствует содержанию зипрасидона в 1 мл – 20 мг.

Нельзя использовать препарат в случае наличия в растворе видимых включений.

Раствор для каждой инъекции готовят перед непосредственным введением, остаток препарата во флаконе утилизируют.

Рекомендованное дозирование: по 10 мг через каждые 2 часа или по 20 мг с интервалом 4 часа. Максимальна суточная доза – 40 мг. Продолжительность курса терапии не более 3 дней.

Эффективность в/м введения препарата больше 3 дней не установлена, поэтому при необходимости более длительного применения Зелдокса больного переводят на прием капсул.

При нарушении функции печени дозу снижают пропорционально степени тяжести заболевания.

Коррекция дозы для курящих больных не требуется.

Побочные действия

• возможно: на фоне длительной терапии – развитие отдаленных экстрапирамидных синдромов, включая медленную (или позднюю) дискинезию;
• редко: потенциально смертельное осложнение – злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), к его клиническим проявлениям относятся мышечная ригидность, неожиданное повышение температуры тела, изменение психического статуса, аритмия, тахикардия, изменение артериального давления (АД), профузное потоотделение, нарушение ритма сердца, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, повышение в крови уровня креатинфосфокиназы.

Кроме этого, нежелательные явления на фоне приема капсул, зарегистрированные в ходе клинических исследований (> 1% пациентов):

• со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, экстрапирамидный синдром, бессонница, сонливость, нечеткость зрения, тремор, психомоторное возбуждение, дистонические реакции, акатизия; очень редко – судороги;
• со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, запоры, диспепсия, повышенное слюноотделение;
• прочие: артериальная гипертензия, повышение уровня пролактина (обычно нормализуется без отмены препарата); возможно – повышение веса тела (примерно на 0,5 кг) при продолжительности курса 4–6 недель или уменьшение веса на 1–3 кг при лечении в течение года.

В постмаркетинговых исследованиях зипрасидона в капсулах были отмечены следующие побочные действия: тахикардия (включая аритмию типа пируэт), постуральная гипотензия, аллергические реакции, бессонница, галакторея, кожная сыпь.

Дополнительные побочные действия, возникновение которых возможно на фоне применения лиофилизата:

• психические нарушения: нечасто – антисоциальное поведение, ажитация, психотическое расстройство, тики, инсомния;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль, сонливость, акатизия, дистопия, головокружение, седация; нечасто – дизартрия, постуральное головокружение, мышечная ригидность по типу «зубчатого колеса», дискинезия, диспраксия, тремор, паркинсонизм;
• со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия; нечасто – ортостатическая гипотензия, гиперемия;
• со стороны сердца: нечасто – тахикардия, брадикардия;
• со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – головокружение;
• торакальные, медиастинальные и респираторные нарушения: нечасто – ларингоспазм;
• со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота; нечасто – сухость во рту, запор, диарея;
• со стороны питания и обмена веществ: нечасто – анорексия;
• со стороны соединительной ткани и костно-мышечной системы: часто – ригидность мышц;
• дерматологические реакции: нечасто – гипергидроз;
• лабораторные исследования: нечасто – понижение АД, увеличение активности ферментов печени;
• прочие: часто – жжение и/или боль в месте инъекции, астения; нечасто – утомляемость, синдром отмены препарата, дискомфорт и/или раздражение в месте инъекции, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Симптомы: после приема внутрь максимальной подтвержденной дозы (12 800 мг) было зарегистрировано развитие седативного действия препарата, замедление речи, преходящая артериальная гипертензия. Клинически значимых нарушений сердечного ритма или функциональных изменений не отмечено.

Лечение: специфического антидота нет, следует учитывать возможное влияние сопутствующей терапии. Прежде всего, больному следует обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию легких, промывание желудка, введение активированного угля в комбинации со слабительными средствами. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную электрокардиографию для выявления возможных аритмий. Гемодиализ при передозировке зипрасидона малоэффективен.

Особые указания

Необходимо контролировать состояние пациентов с брадикардией и электролитными нарушениями. В случае если интервал QT превысит 500 мсек, Зелдокс рекомендуется отменить, поскольку существует большой риск развития пароксизмальной желудочковой тахикардии.

С осторожностью следует применять капсулы при лечении пациентов с судорожными состояниями в анамнезе.

Первичное действие зипрасидона на центральную нервную систему (ЦНС) необходимо учитывать при назначении препарата в комбинации с лекарственными средствами центрального действия.

Не рекомендуется употреблять алкоголь в период лечения.

Лиофилизат применяют только для купирования психомоторного возбуждения, затем больного следует перевести на прием капсул.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Поскольку действие препарата может вызывать у пациента сонливость, следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, включая управление транспортом.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Зелдокс противопоказано применять в период беременности, кроме тех случаев, когда, по мнению врача, предполагаемая польза от терапии для матери превышает потенциальную угрозу для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение в детском возрасте

Противопоказано назначение препарата пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность зипрасидона у данной категории больных не установлены.

При нарушении функции почек

При нарушении функции почек изменение режима дозирования для капсул не требуется.

С осторожностью следует применять в/м введение препарата из-за способности циклодекстрина выводиться путем клубочковой фильтрации.

При нарушении функции печени

При легкой или умеренной степени выраженности нарушений функции печени дозу препарата целесообразно снизить. Из-за отсутствия опыта применения зипрасидона при тяжелой степени печеночной недостаточности, у данной категории больных Зелдокс рекомендуется применять с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

В возрасте старше 65 лет эффективность и безопасность применения зипрасидона не установлены.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Зелдокса:

• антиаритмические средства IA и III класса и другие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT, повышают риск развития удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии;
• средства, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, могут вызывать взаимное усиление действия;
• лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментами CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19, клинически значимого взаимодействия не вызывают;
• препараты лития, пероральные гормональные (содержащие эстроген, или этинилэстрадиол, или прогестерон) противозачаточные препараты в значительной степени свою фармакокинетику не меняют;
• варфарин, пропранолол (средства с высокой степенью связывания с белками) не меняют свое связывание с белками плазмы и не влияют на связывание с белками плазмы зипрасидона;
• ингибиторы CYP3A4 (включая кетоконазол в суточной дозе 400 мг) клинически значимого взаимодействия не вызывают;
• индукторы CYP3A4 (включая карбамазепин в суточной дозе 400 мг) не вызывают клинически значимого взаимодействия;
• неспецифический ингибитор изоферментов – циметидин – на фармакокинетику зипрасидона значительного влияния не оказывает;
• антациды, содержащие магний и алюминий, не влияют на фармакокинетику препарата;
• бензтропин, пропранолол, лоразепам на концентрацию в сыворотке крови и фармакокинетические показатели зипрасидона влияния не оказывают.

Аналоги

Аналогами Зелдокса являются: Сердолект, Зипсила, Сульпирид, Рисперидон, Сертиндол, Рилептид.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C, лиофилизат – в защищенном от света месте.

Срок годности: капсулы – 4 года, лиофилизат – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Зелдоксе

Немногочисленные отзывы о Зелдоксе свидетельствуют об эффективности препарата, также указывается на частое развитие побочных эффектов.

Цена на Зелдокс в аптеках

Цена на Зелдокс в капсулах по 40 мг (30 шт. в упаковке) составляет от 3689 рублей, по 60 мг (30 шт. в упаковке) – от 4159 рублей.

Стоимость препарата в форме лиофилизата неизвестна.