Зеффикс

Зеффикс – противовирусный препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Зеффикса:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, капсуловидной формы, желтовато-коричневого цвета, с гравировкой «GX GG5» на одной стороне таблетки (14 шт. в контурной ячейковой упаковке, 1, 2 или 6 упаковок в коробке из картона);
• раствор для приема внутрь: от бесцветного до бледно-желтого цвета, прозрачный, имеет запах фруктов (во флаконах по 240 мл вместе с дозирующим шприцем и адаптером для шприца, 1 шт. в коробке).

Состав 1 таблетки Зеффикс:

• активное вещество: ламивудин – 100 мг;
• вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза – 116,55 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) – 6,75 мг, стеарат магния – 1,7 мг;
• оболочка: желто-коричневый опадрай (диоксид титана, гипромеллоза, красный и желтый оксид железа, макрогол 400, полисорбат 80) – 5,6 мг.

Состав 1 мл раствора Зеффикс:

• активное вещество: ламивудин – 5 мг;
• вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, сахароза, пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, лимонная кислота, цитрат натрия, банановый и клубничный ароматизаторы, вода очищенная.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин метаболизируется в инфицированных и в неинфицированных клетках до ламивудина трифосфата, являющегося активной формой исходного соединения. In vitro внутриклеточный период полураспада данного метаболита в гепатоцитах колеблется в пределах 17–19 ч. Для ДНК-полимеразы вируса гепатита В ламивудина трифосфат является субстратом. Он обладает высокой противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В (ВГВ). Трифосфат ламивудина является слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих, не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Значимых токсических эффектов при исследованиях выявлено не было. Ламивудин отличается слабой способностью понижать содержание митохондриальной ДНК, ненадолго включается в ее цепочку и не ингибирует γ-полимеразу митохондриальной ДНК.

Фармакокинетика

Всасывание из ЖКТ быстрое, у взрослых после приема внутрь биодоступность составляет примерно 80–85%. Максимальная концентрация ламивудина в крови достигается в течение примерно 1 часа после приема препарата в рекомендуемых дозах и составляет 1,1–1,5 мкг/мл. Степень абсорбции ламивудина не изменяется в зависимости от приема пищи, в то же время снижается C_max (на 47%) и увеличивается T_max.

Средний объем распределения – 1,3 л/кг при в/в. Степень связывания с белками плазмы незначительна, поскольку при приеме в рекомендованных дозах ламивудин имеет линейную фармакокинетику. Имеются ограниченные данные о способности ламивудина проникать в спинномозговую жидкость и ЦНС (по прошествии 2–4 часов после приема препарата соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и сыворотке – примерно 0,12).

Биотрансформация в печени незначительна. T_1/2 – около 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина – примерно 0,3 л/ч/кг. Почками, в неизменном виде, выводится большая часть (70%) ламивудина путем активной секреции с помощью транспортной системы органических катионов и клубочковой фильтрации.

Клиренс ламивудина у детей выше, чем у взрослых, в связи с чем показатель AUC у них снижен. Самый высокий клиренс ламивудина отмечается у детей в возрасте 2 лет и к 12 годам становится подобным уровню клиренса у взрослых.

У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется снижение дозы ламивудина. В ходе исследования было установлено, что у больных с почечной недостаточностью нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина из организма.

Снижение функции почек у пожилых пациентов не оказывает клинического влияния на выведение ламивудина при клиренсе креатинина меньше чем 50 мл/мин.

Ламивудин хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, и не вызывает изменений профиля нежелательных реакций ламивудина или лабораторных показателей. Фармакокинетика ламивудина не изменяется при нарушении функции печени, однако имеется ограниченная информация о том, что у больных после трансплантации печени наблюдается незначительное влияние на фармакокинетику препарата (только при отсутствии почечной недостаточности).

Показания к применению

Зеффикс применяется для лечения хронического гепатита В, включая:

• компенсированное заболевание печени с признаками активной репликации вируса, гистологическими признаками активного воспалительного процесса в печени и/или фиброза и постоянным повышением активности сывороточной аланинаминотрансферазы;
• декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым медикаментом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину.

Противопоказания

Таблетки

• высокая чувствительность к компонентам препарата;
• возраст до 18 лет.

Кроме этого, таблетки Зеффикс не назначают пациентам с c нарушением функции почек, клиренс креатина у которых менее 50 мл/мин.

Раствор для приема внутрь

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• I триместр беременности.

Заболевания/состояния, при которых принимать Зеффикс в форме раствора следует с осторожностью:

• почечная недостаточность;
• панкреатит (в том числе в анамнезе);
• периферическая нейропатия;
• II–III триместры беременности;
• период лактации;
• возраст до 2 лет.

Инструкция по применению Зеффикса: способ и дозировка

Зеффикс применяется перорально (внутрь), независимо от приема пищи.

Таблетки

Рекомендуемая доза препарата – 100 мг 1 раз в день.

Продолжительность терапии устанавливается лечащим врачом в индивидуальном порядке.

Пациентам с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В (ХГВ) без цирроза печени необходимо проводить терапию продолжительностью 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg (исчезновение ДНК HBeAg и HBV с выявлением HBeAb) для ограничения риска рецидива виремии или до сероконверсии HBsAg либо снижения эффективности. Следует регулярно мониторить сывороточную активность АЛТ и ДНК ВГВ после прекращения лечения для выявления позднего рецидива виремии.

Пациентам с HBeAg-отрицательным ХГВ (мутация в предъядерном участке) без цирроза печени необходимо проводить лечение до сероконверсии HBs или признаков снижения эффективности. При длительной терапии для подтверждения выбранного лечения необходимо проводить регулярную оценку.

Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с циррозом печени, декомпенсированным заболеванием или с трансплантатом печени. В случае прекращения приема лекарственного средства необходимо проводить систематический мониторинг пациентов на наличие признаков рецидива гепатита.

Развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного варианта ВГВ может привести к снижению терапевтического ответа на препарат Зеффикс у пациентов с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным ХГВ, о чем свидетельствует увеличение ДНК ВГВ и активности АЛТ по сравнению с показателями до начала терапии. Для снижения риска возникновения резистентности у больных, получающих монотерапию Зеффиксом, необходимо рассмотреть вопрос об изменении лечения в том случае, если содержание ДНК ВГВ в сыворотке крови сохраняется на определяемом уровне в течение 24 недель лечения или дольше. Необходимо изучить вероятность добавления альтернативного медикамента без перекрестной резистентности к ламивудину у пациентов с YMDD мутантным вариантом ВГВ. При терапии пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих в данный момент или планирующих начать лечение препаратом Зеффикс или комбинированием ламивудина и зидовудина, необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (150 мг 2 раза в сутки в сочетании с иными антиретровирусными средствами).

У пожилых пациентов обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.

Раствор для приема внутрь

• от 2 до 11 лет: 3 мг/кг 1 раз в день (не более 100 мг в сутки);
• от 12 лет и старше: 100 мг 1 раз в день.

Побочные действия

• центральная нервная система: быстрая утомляемость, головная боль;
• система кроветворения: тромбоцитопения;
• иммунная система: ангионевротический отек, инфекции дыхательных путей;
• пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, дискомфорт и боль в области живота;
• печень и желчевыводящие пути: повышение активности ферментов;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: мышечные нарушения (в том числе спазмы и миалгия), рабдомиолиз;
• аллергические реакции: сыпь, кожный зуд.

У ВИЧ инфицированных отмечались случаи развития периферической нейропатии (или парестезии) и панкреатита, взаимосвязь этих осложнений с лечением ламивудином не выявлена. Значительного различия по частоте встречаемости этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших препарат Зеффикс или плацебо, не отмечалось.

У ВИЧ инфицированных, получавших совместную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались прецеденты лактоацидоза, которые чаще всего сопровождались жировой дистрофией печени и выраженной гепатомегалией. Имеется информация о таких же нежелательных эффектах у пациентов с гепатитом В с декомпенсированной печеночной недостаточностью, однако нет сведений, подтверждающих связь этих осложнений с приемом Зеффикса.

Передозировка

На данный момент случаев передозировки Зеффикса не выявлено.

Особые указания

Относительно частыми являются спонтанные обострения хронического гепатита В, характеризующиеся транзиторным увеличением активности АЛТ в сыворотке крови. У некоторых больных в сыворотке крови после начала противовирусного лечения может увеличиться активность АЛТ при снижении концентрации ДНК ВГВ. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое увеличение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или признаками декомпенсации гепатита.

В начале и в течение терапии необходимо тщательно и регулярно мониторить состояние пациента. У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек повышается AUC в связи со сниженным почечным клиренсом, поэтому при терапии больных с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин применять Зеффикс не рекомендуется.

При продолжительном лечении были отмечены вирусные субпопуляции ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (ВГВ с мутацией YMDD). Появление ВГВ с мутацией YMDD может у некоторых больных привести к обострению гепатита, преимущественно определяемого по увеличению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГВ. У больных с мутацией YMDD ВГВ необходимо проанализировать возможность добавления или перехода на альтернативное средство при отсутствии перекрестной резистентности к ламивудину на основании терапевтических руководств.

У больных, прекративших лечение гепатита В, было отмечено обострение данного заболевания, обычно определяемое по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГВ. При исследованиях фазы III с периодом наблюдения без активной терапии частота повышения активности АЛТ после прекращения лечения (более чем в 3 раза от исходного значения) была выше у получавших ламивудин пациентов (21%) по сравнению с получавшими плацебо пациентами (8%). Доля пациентов с увеличением активности АЛТ после прекращения терапии в совмещении с повышением концентрации билирубина была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. У пациентов, получавших ламивудин, большее количество случаев повышения активности АЛТ после прекращения терапии произошло в период между 8 и 12 неделей после прекращения лечения. В большинстве случаев исход был благоприятным, но было зарегистрировано и несколько случаев со смертельным исходом. В случае прекращения лечения Зеффиксом необходимо проводить регулярный мониторинг больных с оценкой клинических признаков и функциональных проб печени (активность АЛТ и концентрация билирубина в сыворотке крови) в период как минимум четырех месяцев и далее по клиническим показаниям.

Повышен риск активной репликации вируса у больных с декомпенсированным циррозом печени/после трансплантации. В связи с минимальной функцией печени у пациентов данной категории повторная активация гепатита при прекращении лечения Зеффиксом или потере эффективности на протяжении лечения может привести к тяжелой декомпенсации или даже декомпенсации с летальным исходом. У данной категории пациентов требуется проводить мониторинг в отношении вирусологических, клинических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, функции почек и печени и противовирусного ответа в период лечения (как минимум, ежемесячно), а также после его прекращения (ввиду различных обстоятельств) еще в течение не менее 6 месяцев. Контролируемые лабораторные параметры должны включать концентрации альбумина, билирубина, азота мочевины в крови, активность АЛТ в сыворотке крови, содержание креатинина и вирусологический статус: ВГВ антигены/антитела и концентрация ДНК ВГВ в сыворотке крови при возможности. Недостаточно данных о благоприятном эффекте повторного проведения лечения Зеффиксом у больных с признаками рецидивирующего гепатита после проведения лечения.

Пациентам с сопутствующей инфекцией хронического гепатита В с дельта агентом или гепатита С необходимо с осторожностью применять препарат Зеффикс.

У HBeAg-отрицательных пациентов, а также пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, химиотерапию, данные по применению ламивудина ограничены. Пациентам данной категории применять препарат рекомендуется с осторожностью.

В период лечения Зеффиксом необходимо проводить регулярный контроль состояния пациента. Контролировать концентрацию ДНК ВГВ и активность АЛТ в сыворотке крови необходимо с интервалами в 3 месяца, а концентрацию HBeAg у HBeAg-положительных пациентов нужно оценивать каждые 6 месяцев.

У больных с сопутствующей инфекцией ВИЧ без необходимости проведения антиретровирусного лечения существует риск мутации ВИЧ при применении монотерапии Зеффиксом для лечения хронического гепатита В.

Информация о передаче вируса гепатита В от матери к плоду у беременных женщин, которые проходят курс лечения ламивудином, отсутствует. Необходимо соблюдать стандартные процедуры по иммунизации детей грудного возраста для профилактики гепатита В.

Необходимо проинформировать пациентов о соблюдении соответствующих мер предосторожности, так как уменьшение риска передачи вируса гепатита В иным лицам при проведении лечения ламивудином доказано не было.

Зеффикс не рекомендуется применять в сочетании с эмтрицитабином и кладрибином. Имеется информация о случаях появления лактатацидоза (при отсутствии гипоксемии), в отдельных случаях с летальным исходом, обычно с сопутствующей тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при применении нуклеозидных аналогов. Так как ламивудин является нуклеозидным аналогом, данный риск исключать нельзя. При стремительном увеличении активности аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или появлении метаболического ацидоза/лактатацидоза по неизвестной причине терапию нуклеозидными аналогами требуется прекратить. Умеренные симптомы нарушения пищеварения, такие как боль в животе, рвота и тошнота, могут быть признаками развития лактатацидоза. Тяжелым случаям, иногда с летальным исходом, сопутствовали жировая дистрофия печени, печеночная и почечная недостаточность, панкреатит и повышенная концентрация лактата в сыворотке крови. Нуклеозидные аналоги рекомендуется назначать с осторожностью всем пациентам (в частности женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или иными известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Больные с сопутствующей инфекцией гепатита С, принимающие рибавирин и интерферон-альфа, могут подвергаться особому риску. За состоянием таких пациентов рекомендуется наблюдать с особым вниманием.

Доказано in vitro и in vivo, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги способствуют митохондриальным повреждениям различной степени тяжести. Имеются данные о случаях митохондриальной дисфункции у детей, которые подвергались воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлипаземия, гиперлактатемия). Неврологические нарушения могут быть как постоянными, так и транзиторными. Имеется информация о поздних проявлениях неврологических нарушений (судороги, гипертонус, неадекватное поведение). Необходимо осуществлять последующее лабораторное и клиническое наблюдение за состоянием здоровья всех детей, внутриутробно подвергнутых воздействию нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, а также при проявлении характерных симптомов/признаков проводить полное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных эффектов Зеффикса при управлении автотранспортом и других потенциально опасных занятиях, которые требуют высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

В случаях наступления беременности на фоне терапии Зеффиксом при его отмене возможно обострение гепатита В.

Таблетки

Имеющаяся информация свидетельствует об отсутствии токсичности, связанной с врожденными пороками. При наличии клинических показаний допускается применять Зеффикс во время беременности.

При передаче ВГВ от матери ребенку необходимо принять во внимание вероятность прекращения грудного вскармливания, чтобы уменьшить риск возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного. Наличие гепатита В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию, если у только что родившегося ребенка существует адекватная профилактика гепатита В при рождении. Не существует доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке приводит к развитию побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, матери которых получали терапию по поводу ВИЧ-инфекции, имеют очень низкую сывороточную концентрацию ламивудина (менее 4% от сывороточной концентрации матери), которая медленно понижается до уровня, не поддающегося обнаружению уже по достижении возраста 24-х недель. Общее количество ламивудина, которое ребенок получает через грудное молоко, очень низкое, в связи с чем может возникнуть экспозиция, не оказывающая эффективного противовирусного действия.

Раствор для приема внутрь

Имеется ограниченная информация о безопасном применении ламивудина в период беременности. Ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в сыворотке новорожденных на момент рождения такие же, как в пуповинной крови и сыворотке крови матери.

Перед применением Зеффикса во время беременности необходимо соотнести потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода. После приема препарата концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с его концентрациями в сыворотке (1–8 мкг/мл).

Применение в детском возрасте

Согласно инструкции, Зеффикс в форме таблеток противопоказан детям до 18 лет.

Препарат в форме раствора детям до 2 лет назначают только по строгим показаниям врача и под тщательным медицинским наблюдением.

При нарушениях функции почек

Зеффикс в форме таблеток противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

При нарушениях функции печени

Если печеночная недостаточность не сопровождается почечной недостаточностью, коррекция дозы Зеффикса не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• сульфаметоксазол (160 мг) + триметоприм (800 мг): увеличивает экспозицию ламивудина приблизительно на 40%;
• зидовудин: увеличение C_max зидовудина;
• интерферон-альфа: фармакокинетического взаимодействия ламивудина с интерфероном-альфа при одновременном применении этих препаратов не наблюдалось;
• эмтрицитабин, кладрибин: ингибирует внутриклеточное фосфорилирование последних.

Аналоги

Аналогами Зеффикса являются: Амивирен, Виролам, Гептавир-150, Ламивудин, Ламивудин Канон, Ламивудин-ЗТС, Ламивудин-Виал, Ламивудин-Тева, Эпивир.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре, не превышающей 25 °С. Беречь от детей.

Срок хранения:

• таблетки – 3 года;
• раствор – 2 года. После вскрытия флакона использовать в течение 1 месяца.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Зеффиксе

На данный момент существуют немногочисленные отзывы о Зеффиксе, свидетельствующие об эффективности препарата.

Цена на Зеффикс в аптеках

Цена на Зеффикс в форме таблеток составляет примерно 3300 рублей, стоимость препарата в форме раствора в данной инструкции не представлена.