Кадсила

Кадсила – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: уплотненная в таблетку или в виде отдельных частей таблетки пористая масса почти белого или белого цвета (по 100 и 160 мг в бесцветных стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Кадсилы).

Восстановленный из лиофилизата раствор – прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком.

Состав лиофилизата в 1 флаконе:

• активное вещество: трастузумаб эмтанзин – 100 или 160 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидроксид, янтарная кислота, сахароза, полисорбат 20.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трастузумаб эмтанзин является конъюгатом гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), которые связаны друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC [4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат]. Лекарственное вещество селективно взаимодействует с рецептором HER2.

Эмтанзин – это комплекс DM1–MCC. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1.

Трастузумаб эмтанзин, связываясь с HER2, попадает внутрь клетки и в лизосомах подвергается протеолитической деградации, вследствие чего высвобождаются DM1-содержащие цитотоксические катаболиты (преимущественно комплекс лизин–МСС–DM1). Конъюгация трастузумаба с DM1 облегчает доставку последнего внутрь опухолевых клеток, а также объясняет селективность Кадсилы в отношении опухолевых клеток, обладающих гиперэкспрессией HER2.

Таким образом, механизм действия Кадсилы является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Как и трастузумаб, трастузумаб эмтанзин связывается с рецепторами Fey, белком комплемента C1q и доменом IV внеклеточного домена HER2. Препарат подавляет передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), предотвращает слущивание внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, а также активирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках молочной железы с гиперэкспрессией HER2, пораженных раком.

Цитотоксический компонент препарата DM1 связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию. Как и DM1, трастузумаб эмтанзин благодаря действию этого компонента способствует блокаде клеточного цикла в фазе G2/M, вследствие чего развивается апоптоз (регулируемый процесс программируемой клеточной гибели).

In vitro в исследованиях цитотоксичности DM1 установлено, что активность DM1 превышает таковую алкалоидов барвинка розового (винбластин, винкристин) и алкалоидов тисового дерева, т. н. таксанов (паклитаксел, доцетаксел), в 20–200 раз.

Содержание свободного DM1 в плазме крови очень низкое. Это свидетельствует об ограниченном высвобождении DM1 и его направленной доставке внутрь клеток (обусловлено структурой линкера МСС).

Данные доклинического изучения безопасности:

• тератогенность: имеется информация, подтверждающая эмбриотоксическое действие трастузумаба, потенциальную тератогенную и эмбриотоксическую активность DM1;
• мутагенность: в доклинических исследованиях установлено наличие у трастузумаб эмтанзина кластогенной и/или анеугенной токсичности;
• влияние на фертильность: выявлен риск нарушения фертильной функции на фоне применения Кадсилы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры трастузумаб эмтанзина изучались только при внутривенном (в/в) введении.

Средняя максимальная концентрация (C_max) в сыворотке крови при введении Кадсилы каждые 3 недели по 3,6 мг/кг составляет 83,4 (± 16,5) мкг/мл.

При введении Кадсилы раз в 3 недели в дозах от 2,4 до 4,8 мг/кг фармакокинетика носит линейный характер. Объем распределения (Vd) в центральной камере примерно равен объему плазмы и составляет 3,13 л. Кумуляция трастузумаб эмтанзина при длительном лечении не наблюдается.

In vitro в исследованиях на микросомах человеческой печени показано, что низкомолекулярный компонент трастузумаб эмтанзина DM1 метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4, в меньшей степени – CYP3A5. Является субстратом гликопротеина Р.

В условиях in vitro DM1 не ингибирует основные изоферменты цитохрома CYP450. Такие катаболиты трастузумаб эмтанзина, как DM1, Lys–MCC–DM1 и MCC–DM1, в плазме человека обнаруживаются в низких концентрациях.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 после в/в введения Кадсилы клиренс трастузумаб эмтанзина – 0,68 л/сут, период полувыведения (T_1/2) – примерно 4 дня. У пациентов, получавших дозы ≤ 1,2 мг/кг, клиренс препарата был более высоким.

Статистически значимое влияние на клиренс трастузумаб эмтанзина оказывают следующие параметры пациента: масса тела, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – критерии оценки ответа при солидных опухолях), исходная концентрация трастузумаба, исходная концентрация отщепленного внеклеточного домена (ECD) HER2, концентрация альбумина в сыворотке крови, исходная активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови. Однако на экспозицию препарата влияние указанных параметров (за исключением массы тела) маловероятно.

Катаболиты DM1, MCC–DM1 и Lys-MCC-DM1 выводятся в основном c желчью, в небольшой степени – с мочой.

Фармакокинетика в особых случаях:

• раса: изменения фармакокинетики у представителей различных рас не выявлены;
• пол: влияние не изучалось;
• возраст: значительные изменения фармакокинетических характеристик Кадсилы у пациентов младше и старше 65 не выявлены;
• функция почек: данные популяционного фармакокинетического анализа клиренса креатинина (КК) свидетельствуют об отсутствии влияния почечной функции на фармакокинетику препарата. Основные характеристики при почечной недостаточности легкой (КК 60–89 мл/мин) и средней (КК 30–59 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у лиц без функциональных нарушений функции почек (КК ≥ 90 мл/мин). Данные о параметрах фармакокинетики трастузумаб эмтанзина у больных с тяжелой почечной недостаточностью, в т. ч. в терминальной стадии (КК < 30 мл/мин), ограничены, поэтому невозможно предоставить какие-либо указания по режиму дозирования Кадсилы данной категории пациентов;
• функция печени: DM1 и катаболиты, содержащие DM1, выводятся преимущественно через печень. Фармакокинетические параметры трастузумаба и DM1 (в т. ч. в составе катаболитов) изучались после введения Кадсилы в дозе 3,6 мг/кг пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную печеночную функцию (n = 10), нарушение легкой [класс А по шкале Чайлда – Пью с концентрацией общего билирубина в 1,5 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) и/или ACT (аспартатаминотрансфераза) > ВГН, но < 20 ВГН; n = 10], и умеренной (класс В по шкале Чайлда – Пью с АЛТ и/или ACT > ВГН, но < 20 ВГН; n = 8) степени тяжести. Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, его содержащих, были низкими, показатели были сопоставимы с таковыми у пациентов без функциональных нарушений печени. При легких и умеренных нарушениях системные экспозиции (AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») трастузумаб эмтанзина в первом цикле были ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно на 38% и 67%. В третьем цикле AUC препарата после повторного введения пациентам с легкими и умеренными нарушениями была примерно сопоставима с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика Кадсилы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) не исследовалась.

Показания к применению

Кадсила назначается для лечения метастатического рака молочной железы. Применяется в качестве монопрепарата в следующих случаях:

• после предшествующей терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации);
• после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после окончания адъювантной (вспомогательной) терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации);
• неоперабельный местно-распространенный или метастатический HER2-положительный рак молочной железы.

Противопоказания

Абсолютные (назначение Кадсилы строго противопоказано):

• хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;
• симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
• значение фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) < 50% перед началом лечения;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие медикаментозной терапии;
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, развивающиеся за 6 месяцев, предшествующих началу лечения;
• периферическая невропатия 3-й степени тяжести и выше, до начала лечения;
• одышка в покое, вызванная сопутствующей патологией или прогрессированием онкологического заболевания;
• диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
• узловая регенеративная гиперплазия печени;
• тяжелые функциональные нарушения печени (класс С по шкале Чайлда – Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз > 3 ВГН при концентрации общего билирубина > 2 ВГН;
• тяжелая почечная недостаточность тяжелой степени, в т. ч в терминальной стадии (КК < 30 мл/мин);
• количество тромбоцитов < 100 000/мм³ до начала лечения;
• возраст до 18 лет;
• период беременности и лактации;
• инфузионные реакции на фоне применения трастузумаба в анамнезе, приведшие к отмене терапии;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Относительные (применение Кадсилы требует особой осторожности): дисфункция левого желудочка, нарушения функции печени легкой или умеренной степени тяжести.

Кадсила, инструкция по применению: способ и дозировка

Лечение препаратом Кадсила должен проводить только врач с соответствующим опытом терапии онкологических болезней.

До начала курса проводят тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является наличие 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Применяемые методы тестирования должны быть подтверждены.

Кадсилу вводят по 3,6 мг/кг массы тела каждые 3 недели (21-дневный цикл лечения) в виде внутривенной капельной инфузии. Введение препарата осуществляют в кабинете, оснащенном специализированным оборудованием и лекарственными средствами для оказания неотложной помощи в случае развития инфузионных реакций аллергического/анафилактического типа.

В медицинской карте пациента указывают торговое наименование препарата и номер его серии. В случае замены Кадсилы аналогичным препаратом биологического происхождения требуется согласование с врачом.

Первую дозу рекомендуется вводить в течение 90 минут. Пациент в ходе проведения инфузии и минимум на протяжении 90 минут после ее окончания должен находиться под тщательным медицинским наблюдением, чтобы вовремя выявить возможные инфузионные реакции (в т. ч. лихорадку или озноб). В случае появления подобных реакций следует уменьшить скорость введения препарата или временно приостановить инфузию. Угрожающие жизни реакции являются противопоказанием к дальнейшему применению Кадсилы.

Также после введения Кадсилы требуется тщательно осмотреть место инъекции на предмет образования подкожных инфильтратов.

В случае хорошей переносимости первой инфузии последующие можно осуществлять в течение 30 минут с дальнейшим 30-минутным наблюдением пациента.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока не будут выявлены признаки прогрессирования заболевания или не возникнут симптомы неприемлемой токсичности.

Подготовка, разведение и восстановление препарата

Разрешено только капельное в/в введение Кадсилы. Струйно и болюсно вводить препарат запрещено.

Растворение и разведение препарата осуществляет только квалифицированный медицинский персонал в асептических условиях с соблюдением правил приготовления химиотерапевтических средств.

Кадсилу разводят стерильной водой для инъекций и раствором натрия хлорида 0,9% или 0,45%. Ее можно вводить с использованием инфузионных пакетов, изготовленных из полиолефина (не содержащего ПВХ или латекс) или поливинилхлорида (ПВХ).

При применении в качестве растворителя раствора натрия хлорида 0,9% обязательным является использование инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0,2–0,22 мкм (в случае применения раствора натрия хлорида 0,45% это не требуется).

Кадсилу по причине несовместимости нельзя смешивать с раствором декстрозы 5% (возможна агрегация белка). Нельзя ее смешивать/разводить с другими лекарственными препаратами.

В составе препарата отсутствуют консерванты, поэтому 1 флакон рассчитан на однократное использование.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора):

1. Набрать в стерильный шприц 5 или 8 мл стерильной воды для инъекций (для дозы трастузумаб эмтанзина 100 мг или 160 мг соответственно) и ввести ее во флакон с лиофилизатом. Концентрация раствора составит 20 мг/мл.
2. Осторожно вращательными движениями покачать флакон до полного растворения лиофилизата. Не трясти и не переворачивать флакон.
3. Осмотреть визуально концентрат на предмет изменения цвета, отсутствия помутнения или инородных включений. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или с коричневатым оттенком, без видимых включений. В случае выявления изменений концентрат использовать запрещено.

Концентрат рекомендуется сразу же использовать для приготовления раствора. Однако если растворение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях, допускается его хранение, но не более 24 ч при температуре 2–8 °С (без замораживания). Если в течение суток концентрат не был использован, его следует утилизировать.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии:

1. Определить объем концентрата, необходимый для приготовления требуемой дозы Кадсилы, по следующей формуле: объем (мл) = масса тела (кг) × доза (мг/кг) / 20 (мг/мл).
2. Отобрать требуемый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина, не содержащего ПВХ или латекс, с 250 мл раствора натрия хлорида 0,45% или 0,9%.
3. Осторожно перевернуть пакет, чтобы перемешать раствор. Не встряхивать.

Инфузионный раствор рекомендуется готовить непосредственно перед введением. Однако если он готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях, допускается его хранение в течение 24 ч при температуре 2–8 °С (без замораживания). Следует учитывать, что при хранении раствора, для приготовления которого использовался раствор натрия хлорида 0,9%, возможно образование видимых частиц.

Пропуск в плановом введении

Не нужно ожидать следующего запланированного введения, инфузию Кадсилы необходимо провести как можно раньше после пропуска. Дозировку не меняют. Скорость инфузии сохраняют такой же, как при предшествующем введении, если она переносилась пациентом хорошо.

Дальнейший график введений корректируют таким образом, чтобы между введениями были интервалы 3 недели.

Коррекция дозы

При развитии нежелательных симптомов возможно снижение дозы трастузумаб эмтанзина, временная отмена Кадсилы или полное прекращение лечения.

В случае снижения дозы при дальнейших введениях увеличивать ее нельзя. Если принято решение снизить дозу (начальная – 3,6 мг/кг), при следующем введении рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг. Пациентам, которые и эту дозу переносятся плохо, снижают до 2,4 мг/кг. Дальнейшее уменьшение дозы в случае плохой переносимости препарата нецелесообразно, Кадсилу отменяют.

Рекомендации по коррекции дозы при повышении ACT и/или АЛТ в сыворотке крови:

• степень 2 (от > 2,5 до ≤ 5 ВГН): коррекция не требуется;
• степень 3 (от > 5 до ≤ 20 ВГН): лечение временно прерывают до тех пор, пока токсичность снизится до ≤ 2-й степени. Терапию возобновляют в сниженной дозе;
• степень 4 (> 20 ВГН): Кадсилу отменяют.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии гипербилирубинемии:

• степень 2 (от > 1,5 до ≤ 3 ВГН): лечение временно прерывают до тех пор, пока токсичность снизится до ≤ 1-й степени. Терапию возобновляют в сниженной дозе;
• степень 3 (от > 3 до ≤ 10 ВГН): лечение прерывают до тех пор, пока токсичность не снизится до ≤ 1-й степени. Терапию возобновляют в сниженной дозе;
• степень 4 (> 10 ВГН): Кадсилу отменяют.

В случае развития узловой регенеративной гиперплазии, повышения активности печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови > 3 ВГН при общем билирубине > 2 ВГН терапию препаратом Кадсила прекращают полностью.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии тромбоцитопении:

• степень 3 (от 25 000 до <50 000/мм³): лечение временно прерывают до тех пор, пока токсичность не снизится до ≤ 1-й степени (≥ 75 000/мм³). Терапию возобновляют в той же дозе;
• степень 4 (< 25 000/мм³): лечение прерывают до тех пор, пока токсичность не снизится до ≤ 1-й степени (≥ 75 000/мм³). Терапию возобновляют в сниженной дозе.

Рекомендации по коррекции дозы при дисфункции левого желудочка в зависимости от ФВЛЖ:

• ФВЛЖ < 40%: Кадсилу временно отменяют. Через 3 недели проводят повторную оценку ФВЛЖ. Если этот показатель сохраняется < 40%, препарат отменяют полностью;
• ФВЛЖ 40–45%: если снижение составило < 10% по сравнению с исходным значением – терапию препаратом продолжают, через 3 недели проводят повторную оценку ФВЛЖ; если снижение составило ≥ 10% по сравнению с исходным значением – терапию прерывают, через 3 недели проводят повторную оценку ФВЛЖ, при отсутствии повышения показателя до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением препарат отменяют полностью;
• ФВЛЖ > 45%: лечение препаратом Кадсила продолжают.

Лечение полностью прекращают в случае развития симптоматической застойной сердечной недостаточности, а также интерстициальной болезни легких или пневмонита.

При развитии периферической невропатии 3-й и 4-й степени тяжести лечение временно прерывают до разрешения симптомов до уровня ≤ 2-й степени.

Побочные действия

Из серьезных побочных эффектов наиболее часто регистрировались: повышение температуры тела, тошнота, рвота, запор, диарея, боли в животе, тромбоцитопения, одышка, пневмонит.

Нежелательные реакции 1-й и 2-й степени тяжести, развивавшиеся с частотой ≥ 25%: повышенная утомляемость, головная боль, костно-мышечная боль, повышение активности печеночных аминотрансфераз, кровотечения (в т. ч. носовое кровотечение).

Нежелательные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести (по критериям токсичности, определяемой по шкале Национального института рака, версия 3.0), возникавшие с частотой > 2%: костно-мышечные боли, гипокалиемия, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, повышенная утомляемость.

Нижеперечисленные побочные эффекты классифицированы по частоте развития следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10 000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10 000, включая единичные случаи:

• со стороны обмена веществ: очень часто – гипокалиемия;
• со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, тромбоцитопения¹; часто – лейкопения, нейтропения;
• со стороны дыхательной системы: очень часто – носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто – пневмонит;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту, стоматит, запор, диарея, боль в животе, тошнота, рвота; часто – кровоточивость десен, диспепсия;
• со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности², иммуногенность³;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровотечения; часто – повышение артериального давления, дисфункция левого желудочка⁴;
• со стороны мочевыделительной системы: очень часто – инфекции мочевыводящих путей;
• со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия, артралгия, костно-мышечная боль;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – явления гепатотоксичности, портальная гипертензия, узловая регенеративная гиперплазия, печеночная недостаточность;
• со стороны нервной системы и психики: очень часто – бессонница, головокружение, головная боль, периферическая невропатия; часто – дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), нарушения памяти;
• со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – крапивница, зуд, ладонно-подошвенная эритродизестезия, нарушение структуры ногтей, алопеция;
• со стороны органа зрения: часто – повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит;
• со стороны лабораторных и инструментальных данных⁵: очень часто – повышение активности печеночных аминотрансфераз и билирубина, снижение концентрации гемоглобина и калия, числа нейтрофилов и количества тромбоцитов; часто – повышение активности щелочной фосфатазы в крови;
• общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – озноб, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения; часто – инфузионные реакции⁶, периферические отеки; нечасто – экстравазация в месте инфузии⁷.

Расшифровка примечаний:

¹ Согласно результатам исследований, тромбоцитопения возникала с частотой 31,4%. В большинстве случаев нарушение было 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥ 50 000/мм³), при этом наибольшее снижение количества тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения Кадсилы. У представителей азиатской расы отмечались более высокая частота и степень тяжести тромбоцитопении. Вне зависимости от расы частота нарушения 3-й и 4-й степени (< 50 000/мм³) составила 11,3%. Частота тяжелых (≥ 3-й степени) кровотечений составила 1,7%, у представителей азиатских стран – 1%.

² Реакции гиперчувствительности развивались с частотой 2,6%, имели преимущественно легкую и среднюю степень тяжести и разрешались после проведения соответствующего лечения. Нарушения 3-й и 4-й степени тяжести не зарегистрированы.

³ У 5,3% пациентов, получавших препарат Кадсила, обнаруживались антитела к трастузумаб эмтанзину в одной и более временных точках после введения раствора. Клиническая значимость этого явления не установлена.

⁴ Дисфункция левого желудочка в период терапии препаратом отмечалась у 2% пациентов. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени. Частота случаев дисфункции 3-й и 4-й степени составила 0,3%, развивалось нарушение обычно в начале лечения (в 1–2 цикле). У пациентов с ФВЛЖ ≤ 45% рекомендуется тщательно мониторировать фракцию выброса левого желудочка.

⁵ Повышение активности аминотрансфераз 1-4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови, наблюдавшиеся при применении Кадсилы, обычно носили обратимый характер. Максимальное повышение активности аминотрансфераз отмечалось на 8-й день после введения препарата. Как правило, этот показатель восстанавливался до 1-й степени или до нормы ко времени следующей инфузии, либо в течение 30 дней после отмены терапии.

Частота повышения активности печеночных аминотрансфераз у пациентов, получавших Кадсилу, составляла 28%. Повышение активности АЛТ и/или ACT 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось соответственно у 4,1% и 2,8% пациентов и обычно происходило в начале терапии (на 1–6 цикле). В большинстве случаев эти нарушения не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и функциональные показатели печени при последующем наблюдении постепенно улучшались до того уровня, который позволял продолжить применение Кадсилы (в обычной или сниженной дозе). Не наблюдалось закономерной зависимости повышения в сыворотке крови активности АЛТ и/или ACT от AUC, C_max и суммарной экспозиции трастузумаб эмтанзина или от C_max DM1.

Частота нарушений других лабораторных показателей:

• повышение концентрации билирубина: все степени тяжести – 21%, 3-й степени – < 1%, 4-й степени – 0%;
• повышение активности ACT: все степени тяжести – 98%, 3-й степени – 8%, 4-й степени – < 1%;
• повышение активности АЛТ: все степени тяжести – 82%, 3-й степени – 5%, 4-й степени – < 1%;
• снижение количества тромбоцитов: все степени тяжести – 85%, 3-й степени – 14%, 4-й степени – 3%;
• снижение концентрации гемоглобина: все степени тяжести – 63%, 3-й степени – 5%, 4-й степени – 1%;
• снижение числа нейтрофилов: все степени тяжести – 41%, 3-й степени – 4%, 4-й степени – < 1%;
• снижение концентрации калия: все степени тяжести – 35%, 3-й степени – 3%, 4-й степени – < 1%.

⁶ Инфузионные реакции могут проявляться следующими симптомами: повышение температуры тела, озноб, ощущение приливов, артериальная гипотензия, тахикардия, хрипы, одышка, бронхоспазм. Частота подобных реакций составила 4,5%. Реакции 3-й степени тяжести отмечены очень редко, нарушения 4-й степени тяжести не наблюдались. Как правило, симптомы разрешались в течение первых суток после окончания инфузии. Частота развития инфузионных реакций не зависела от дозы.

⁷ После инфузии Кадсилы у некоторых пациентов возникали реакции, обусловленные попаданием препарата под кожу: раздражение кожи, болезненность, эритема, отек в месте введения. Наиболее часто эти реакции возникали в течение суток после инфузии, обычно носили легкий характер. После введения препарата рекомендуется наблюдать пациента на предмет появления подкожных инфильтратов. Специфическое лечение проявлений экстравазации отсутствует.

Передозировка

В большинстве известных случаев превышения рекомендуемой дозы Кадсилы развивалась тромбоцитопения. Сообщалось о летальном исходе спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту препарата в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти и ее связь с применением трастузумаб эмтанзина не установлены.

Антидот неизвестен. Если была превышена рекомендуемая доза, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления признаков неблагоприятных реакций, при необходимости назначать симптоматическое лечение.

Особые указания

Кадсила может быть назначена только пациентам, у которых выявлена опухолевая гиперэкспрессия белка HER2, определенная методом IHC, или амплификация гена HER2, определенная методом ISH. Применяемые методы тестирования должны быть валидированы.

Клинического опыта применения Кадсилы у пациентов с ECOGPS ≥ 2 (шкала Восточной кооперативной онкологической группы по оценки общего состояния) недостаточно, безопасность и эффективность применения препарата не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста, как и пациентам мужского пола, во время лечения и в течение 7 месяцев после введения последней дозы следует пользоваться надежными методами контрацепции.

Реакции гиперчувствительности

В период терапии необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития аллергических реакций, проявления которых могут быть схожими с симптомами, обусловленными введением раствора (инфузионными реакциями).

Известны случаи возникновения тяжелых анафилактических реакций.

В помещении, в котором осуществляется введение Кадсилы, должны быть предусмотрены необходимые лекарственные средства и оборудование для оказания неотложной помощи в случае развития реакций гиперчувствительности.

Если отмечалась истинная реакция гиперчувствительности (характеризуется увеличением степени тяжести при каждой последующей инфузии) Кадсилу отменяют полностью.

Безопасность дальнейшего применения Кадсилы не установлена у пациентов, у которых при предшествующем введении трастузумаба развились реакции гиперчувствительности, потребовавшие прекращения терапии. Решение о возможности продолжения лечения препаратом принимает врач.

Инфузионные реакции

При введении Кадсилы, особенно во время первой инфузии, необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития инфузионных реакций. Они могут проявляться одним или несколькими симптомами, такими как повышение температуры тела, озноб, ощущение приливов, артериальная гипотензия, тахикардия, хрипы, бронхоспазм.

В большинстве случаев наблюдавшиеся реакции носили легкий или умеренный характер и разрешались в течение первых суток после окончания введения препарата. Если отмечается клинически значимая реакция, инфузию прерывают до полного разрешения симптомов.

В случае возобновления терапии пациенту следует обеспечить тщательное наблюдение. Если реакции носили угрожающий жизни характер, Кадсилу отменяют полностью.

Безопасность дальнейшего применения препарата не установлена у пациентов, у которых при предшествующем введении трастузумаба развились инфузионные реакции, потребовавшие прекращения терапии. После тяжелых инфузионных реакций решение о целесообразности продолжения лечения принимает врач.

Нейротоксичность

Сообщалось о случаях развития периферической невропатии (преимущественно сенсорной), в основном 1-й степени тяжести.

Эффективность и безопасность Кадсилы не установлены для пациентов, у которых на момент назначения имеется периферическая невропатия 3–4-й степени тяжести.

При тяжелых нарушениях лечение прерывают до полного разрешения симптомов и достижения состояния 1–2-й степени тяжести. Пациента следует наблюдать на предмет развития признаков нейротоксичности.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность Кадсилы проявлялась преимущественно повышением активности аминотрансфераз 1–4-й степени с эффектом накопления. Клинические симптомы при этом отсутствовали.

Известны случаи развития серьезных гепатобилиарных нарушений, таких как узловая регенеративная гиперплазия печени и фатальное лекарственно-индуцированное поражение печени. Дополнительными факторами риска могут являться сопутствующие заболевания и совместный прием препаратов с потенциальным гепатотоксическим действием.

До назначения Кадсилы и перед каждым последующим введением раствора необходимо оценивать функцию печени пациента.

У пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышается риск увеличения показателей функции печени и развития гепатотоксичности 3–5-й степени тяжести. В этом случае следует руководствоваться рекомендациями по снижению дозы или временной отмене Кадсилы, в зависимости от уровня повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина.

У пациентов, у которых до начала лечения активность аминотрансфераз составляет > 2,5 ВГН или концентрация общего билирубина > 1,5 ВГН, эффективность и безопасность трастузумаб эмтанзина не изучены.

В случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке более 3 ВГН при общем билирубине более 2 ВГН лечение препаратом следует полностью прекратить.

Вследствие портальной гипертензии нецирротического генеза возможно развитие узловатой регенеративной гиперплазии печени (УРГ) – редкого заболевания, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы образуются множественные мелкие регенераторные узлы в печени.

У всех пациентов с клиническими проявлениями портальной гипертензии и/или циррозом, выявленным при компьютерной томографии печени (при отсутствии симптомов, в т. ч повышенной активности аминотрансфераз), должна быть проведена диагностика УРГ. Если диагноз подтверждается, Кадсилу полностью отменяют.

Тромбоцитопения

Снижение количества тромбоцитов на фоне противоопухолевой терапии отмечается часто. Развитие тромбоцитопении является самой распространенной причиной полной отмены Кадсилы.

Известны случаи возникновения кровотечений, оканчивающихся летальным исходом. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, в частности внутричерепное кровоизлияние. Частота нарушений не зависит от расовой принадлежности. Некоторые пациенты с тяжелыми кровотечениями получали сопутствующую терапию антикоагулянтами.

Тщательное наблюдение в период лечения препаратом требуется больным с количеством тромбоцитов менее 100 000/мм³, а также принимающим антикоагулянты (например, гепарин или варфарин).

У пациентов, у которых до начала лечения число тромбоцитов составляло < 100 000/мм³, безопасность и эффективность трастузумаб эмтанзина не установлены.

Количество тромбоцитов рекомендуется определять перед каждой инфузией Кадсилы.

При развитии тромбоцитопении ≥ 3-й степени (< 50 000/мм³) Кадсилу отменяют до момента разрешения симптомов и достижения состояния 1-й степени тяжести (≥ 75 000/мм³).

Дисфункция левого желудочка

Кадсила повышает риск развития дисфункции левого желудочка. Известны случаи ФВЛЖ < 40%, что сопровождается вероятностью возникновения симптоматической застойной сердечной недостаточности.

В клинических исследованиях проведения адъювантной терапии трастузумабом выявлены следующие факторы риска развития нежелательных кардиологических явлений: возраст старше 50 лет, высокий индекс массы тела (> 25 кг/м²), изначально низкое значение ФВЛЖ (< 55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующая терапия антрациклинами, предшествующее или одновременное применение антигипертензивных препаратов.

До назначения Кадсилы и во время всего периода ее применения не реже одного раза в 3 месяца следует проводить стандартное кардиологическое обследование пациента, включающее радиоизотопную вентрикулографию или эхокардиографию.

В случае развития дисфункции левого желудочка снижают дозу Кадсилы, временно приостанавливают введение или полностью прекращают терапию (соответствующие рекомендации указаны в разделе «Способ применения и дозировка»).

Безопасность и эффективность Кадсилы не изучались в следующих случаях: ФВЛЖ < 50% до начала лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная сопутствующей патологией или прогрессированием злокачественного заболевания; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие проведения медикаментозной терапии; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, возникшие в течение 6 месяцев до начала терапевтического курса.

Нарушения со стороны легких

Сообщалось о развитии в период лечения препаратом диффузной интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. В некоторых случаях заболевание приводило к развитию острого респираторного дистресс-синдрома и летальному исходу. ИБЛ может проявляться следующими симптомами: одышка, кашель, повышенная утомляемость, инфильтраты в легких. В случае подтверждения диагноза Кадсилу полностью отменяют.

Риск нарушений со стороны легких повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной сопутствующей патологией или прогрессированием злокачественного заболевания.

Инструкции по уничтожению препарата

Нельзя допускать попадания в окружающую среду неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности. Его не следует утилизировать с бытовыми отходами или посредством сточных вод.

Уничтожение препарата необходимо проводить в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Кадсилы на скорость реакций и способность к концентрации внимания не изучалось. Однако известно о случаях возникновения некоторых негативных эффектов, таких как головокружение, затуманивание зрения, повышенная утомляемость, инфузионные реакции. При их развитии пациентам рекомендовано воздерживаться от вождения автотранспорта и выполнения потенциально опасных работ.

Применение при беременности и лактации

Кадсила противопоказана во время беременности и лактации.

Если беременность наступила в период противоопухолевой терапии, пациентке следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу. Она должна быть проинформирована о вероятности негативного влияния на развитие плода. В случае продолжения терапии препаратом требуется тщательный врачебный контроль.

Применение в детском возрасте

Кадсила противопоказана в детском и юношеском возрасте (до 18 лет), поскольку ее эффективность и безопасность у педиатрических пациентов не установлена.

При нарушениях функции почек

При легкой (КК 60–89 мл/мин) и умеренной (КК 30–59 мл/мин) степени почечной недостаточности не требуется корректировать схему лечения.

Информация о применении Кадсилы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в т. ч. в терминальной стадии (КК < 30 мл/мин), отсутствует.

При нарушениях функции печени

При легких и умеренных функциональных нарушениях печеночной функции начальную дозу Кадсилы не корректируют, однако лечение проводят под тщательным врачебным контролем, поскольку противоопухолевое средство обладает известной гепатотоксичностью.

Информация о применении Кадсилы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам в возрасте 65–75 лет начальную дозу Кадсилы корректировать нет необходимости. Безопасность и эффективность терапии у пациентов от 75 лет неизвестны, поскольку клинический опыт лечения лиц этой возрастной категории очень ограничен.

Лекарственное взаимодействие

Специальные исследования по взаимодействию трастузумаб эмтанзина с другими лекарственными средствами не проводились.

Необходимо избегать совместного назначения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как нелфинавир, телитромицин, саквинавир, ритонавир, нефазодон, атазанавир, кларитромицин, кетоконазол, индинавир, вориконазол, итраконазол), поскольку при такой комбинации возможно увеличение экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонента трастузумаб эмтанзина). Рекомендуется подобрать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным ингибирующим влиянием на изофермент CYP3A4.

Если избежать применения мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 не удается, врач должен рассмотреть возможность переноса инфузии Кадсилы до тех пор, пока ингибитор изофермента CYP3A4 не выведется из кровотока (примерно 3 его периода полувыведения). В случае невозможности переноса терапии трастузумаб эмтанзином следует обеспечить пациенту тщательное наблюдение на предмет развития возможных побочных эффектов.

Аналоги

Аналогами Кадсилы являются Авастин, Арзерра, Бевацизумаб, Блинцито, Вектибикс, Гертикад, Китруда, Мабтера, Опдиво, Перьета, Ремоваб, Тецентрик, Цирамза, Эрбитукс и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2–8 °С (в холодильнике, без замораживания).

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Кадсиле

Сообщений о препарате немного, поскольку применять его начали сравнительно недавно. Однако многие уже называют Кадсилу, представляющую собой комбинацию гуманизированных моноклональных антител (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1, настоящим прорывом в лечении рака молочной железы.

На специализированных форумах и сайтах отзывы о Кадсиле от пациентов также положительные. Они отмечают большую противоопухолевую эффективность препарата и вполне приемлемую переносимость. Из побочных эффектов упоминают озноб, повышение температуры тела, боли в позвоночнике и костях, однако эти реакции обычно проходили в течение нескольких дней после инфузии. Стоимость лекарственного средства оценивают как очень высокую.

Цена на Кадсилу в аптеках

В зависимости от региона продажи и аптечной сети цена на Кадсилу за 1 флакон может составлять: дозировка 100 мг – 63 500–96 200 руб., дозировка 160 мг – 105 300–158 000 руб.