Бевацизумаб

Бевацизумаб – препарат с противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Бевацизумаба – концентрат для приготовления раствора для инфузий: светло-коричневый либо бесцветный, опалесцирующий или прозрачный (по 0,5; 4 или 16 мл в стеклянных флаконах/флакончиках; в картонной пачке 1 стеклянный флакон/флакончик, в контурной ячейковой упаковке или без нее).

Состав 1 мл концентрата:

• активное вещество: бевацизумаб – 25 мг;
• вспомогательные компоненты: полисорбат 20 – 0,4 мг; дигидрат α,α–трегалозы – 60 мг; гидрофосфат натрия – 1,2 мг; моногидрат дигидрофосфата натрия – 5,8 мг; вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бевацизумаб относится к числу противоопухолевых препаратов. Его активное вещество – бевацизумаб, представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются, благодаря чему происходит нейтрализация биологической активности человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР).

В бевацизумабе содержатся человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Производство бевацизумаба происходит по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Вещество состоит из 214 аминокислот, его молекулярная масса – примерно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР на поверхности эндотелиальных клеток с его рецепторами, Flt-1 и KDR. Нейтрализация биоактивности СЭФР уменьшает васкуляризацию опухоли, ингибируя, таким образом, ее рост.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры бевацизумаба (по результатам клинических исследований) линейно дозозависимые, в диапазоне доз 1–10 мг/кг.

Оценка метаболизма вещества в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового внутривенного введения бевацизумаба показала, что его метаболический профиль похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который СЭФР не связывает.

Клиренс вещества – 0,207 и 0,262 л в день для женщин и мужчин соответственно.

Показания к применению

• местно-рецидивирующий/метастатический рак молочной железы: как первая линия терапии одновременно с паклитакселом;
• метастатический колоректальный рак: одновременно с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: как первая линия терапии одновременно с интерфероном альфа-2a;
• распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: как первая линия терапии в качестве дополнения к химиотерапии (препараты платины);
• эпителиальный рак маточной трубы, яичника, первичный рак брюшины: при распространенном (по классификации FIGO – III В, III C и IV стадии) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины – как первая линия терапии одновременно с карбоплатином и паклитакселом; при рецидивирующем чувствительном к действию препаратов платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, которые раньше терапию Бевацизумабом или прочими ингибиторами VEGF не получали – одновременно с гемцитабином и карбоплатином; при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у больных, которые раньше получали до двух режимов химиотерапии – одновременно с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином;
• глиобластома (по классификации ВОЗ – глиома IV степени злокачественности): при впервые диагностированной глиобластоме – одновременно с лучевой терапией и темозоломидом; при рецидиве/прогрессировании болезни – как монотерапия или одновременно с иринотеканом.

Противопоказания

Абсолютные:

• печеночная/почечная недостаточность;
• метастатическое поражение центральной нервной системы;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного кормления;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также препаратов на основе клеток яичников китайского хомячка или прочих рекомбинантных человеческих или приближенных к человеческим антител.

Относительные (Бевацизумаб назначается под врачебным контролем):

• отягощенный анамнез по артериальной тромбоэмболии;
• врожденный геморрагический диатез и приобретенная коагулопатия;
• терапия антикоагулянтами при лечении тромбоэмболии до начала применения Бевацизумаба;
• артериальная гипертензия;
• клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе);
• венозная тромбоэмболия;
• кровотечение/кровохарканье;
• период заживления ран;
• синдром задней обратимой энцефалопатии;
• отягощенный анамнез по желудочно-кишечной перфорации;
• сахарный диабет;
• протеинурия;
• нейтропения;
• возраст старше 65 лет.

Инструкция по применению Бевацизумаба: способ и дозировка

Режим дозирования Бевацизумаба определяется индивидуально.

Побочные действия

• сердечно-сосудистая система: кровотечение, тромбоз глубоких вен, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, наджелудочковая тахикардия, артериальная тромбоэмболия;
• дыхательная система: перфорация носовой перегородки, тромбоэмболия легочной артерии, одышка, ринит, носовое кровотечение, гипоксия, диспноэ;
• пищеварительная система: стоматит, непроходимость тонкого отдела кишечника, тошнота, диарея, желудочно-кишечные расстройства, боли в животе, перфорация желудочно-кишечного тракта, запор, кровотечения из прямой кишки;
• нервная система: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, головная боль, летаргия, расстройства вкуса, ишемический инсульт, периферическая сенсорная невропатия, обморок, сонливость, гипертензивная энцефалопатия (возможен летальный исход);
• система кроветворения: фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия;
• свертывающая система крови: развитие артериальной тромбоэмболии, кровотечение (в т. ч. легочное кровохарканье/кровотечение);
• мочевыделительная система: инфекции мочевыводящих путей, протеинурия;
• дерматологические реакции: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменение цвета кожи;
• обмен веществ: анорексия, дегидратация;
• организм в целом: часто – лихорадка, боль, астения/утомляемость, абсцессы, сепсис, инфекции;
• другие: миастения, расстройства зрения.

Передозировка

Нет данных.

Особые указания

Применение препарата должно проводиться только под наблюдением врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб может нарушать заживление ран. Лечение не следует начинать раньше, чем через 28 дней после хирургического вмешательства, или до полного заживления хирургических ран. При развитии во время лечения осложнений, которые связаны с заживлением раны, Бевацизумаб должен быть временно отменен до полного заживления. Терапию также прерывают в случаях проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб может применяться только после предварительно компенсированной артериальной гипертензии и под контролем артериального давления.

При артериальной гипертензии рекомендовано временно прервать терапию, пока не будет достигнут адекватный контроль артериального давления. Нормализация показателей достигается при помощи ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов и диуретиков. Если артериальное давление не нормализовалось, а также при возникновении гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии Бевацизумаб отменяется.

Повышенный риск развития протеинурии отмечается при отягощенном анамнезе по артериальной гипертензии.

При появлении кровотечения III или IV степени тяжести Бевацизумаб отменяют.

Больным с приобретенной коагулопатией, врожденным геморрагическим диатезом или после получения полной дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии при назначении препарата требуется осторожность.

При применении Бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

Применять Бевацизумаб при отягощенном анамнезе по кровотечению/кровохарканью (больше 2,5 мл крови) не следует. Прием антикоагулянтов, противовоспалительных/противоревматических препаратов, предшествующая лучевая терапия, центральное расположение опухоли, атеросклероз, образование каверны до/во время лечения относятся к возможным факторам риска возникновения легочных кровотечений/кровохарканья. Достоверно связь этих симптомов с развитием кровотечений была доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

При колоректальном раке возможны кровотечения в желудочно-кишечном тракте, связанные с опухолью, включая ректальное кровотечение и мелену.

В 20–40% случаев отмечалось развитие слизисто-кожных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались носовые кровотечения, которые не превышали I степень тяжести, продолжительностью меньше 5 минут. Реже наблюдались вагинальные кровотечения или кровоточивость десен.

При сочетанном применении с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, в т. ч. инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Возраст старше 65 лет или артериальная тромбоэмболия в анамнезе ассоциируются с увеличенной вероятностью развития артериальной тромбоэмболии. Применение Бевацизумаба у таких больных требует особой осторожности.

При возникновении артериальной/венозной тромбоэмболии применение препарата должно быть прекращено.

В случае появления обратимой поздней лейкоэнцефалопатии должна быть назначена симптоматическая терапия. Требуется тщательный контроль артериального давления и отмена Бевацизумаба. Безопасность повторного применения препарата у таких пациентов не установлена.

Застойная сердечная недостаточность в большинстве случаев возникает у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получали терапию антрациклинами/лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с прочими факторами риска возникновения застойной сердечной недостаточности, такими как ишемическая болезнь сердца или сопутствующая терапия лекарственными средствами, обладающими кардиотоксичностью. Это относится как к бессимптомному уменьшению фракции выброса левого желудочка, так и к застойной сердечной недостаточности, потребовавшим госпитализации или терапии. При назначении Бевацизумаба больным с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием либо застойной сердечной недостаточностью в анамнезе нужно соблюдать осторожность.

Чаще всего свищи желудочно-кишечного тракта развивались при метастатическом колоректальном раке, реже – у пациентов с прочими локализациями опухоли. В редких случаях регистрируются образования свищей других локализаций (урогенитальные, бронхоплевральные, билиарные). Образование свищей более часто наблюдается в первые полгода применения Бевацизумаба, но также они могут возникать как через 7 дней, так и через 1 год и позже после начала лечения. При развитии трахеоэзофагеального свища либо свища любой локализации IV степени тяжести Бевацизумаб отменяют. Если возникает внутренний свищ, не проникающий в желудочно-кишечный тракт, вопрос об отмене терапии врач решает в индивидуальном порядке.

В случаях, когда Бевацизумаб применяется в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдается увеличение частоты возникновения фебрильной нейтропении, тяжелой нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (возможен летальный исход).

У пациентов старше 65 лет применение Бевацизумаба сопровождается увеличением риска развития артериальной тромбоэмболии (в т. ч. инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки), лейкопении III–IV степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), тошноты, диареи, астении, головной боли.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Бевацизумаб во время беременности/лактации не применяется.

Применение в детском возрасте

Терапию Бевацизумабом пациентам младше 18 лет проводить противопоказано.

При нарушениях функции почек

Бевацизумаб при нарушениях почечной функции не назначается.

При нарушениях функции печени

Бевацизумаб при нарушениях печеночной функции не назначается.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста препарат назначается с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При комбинированном применении бевацизумаба с сунитинибом (ежедневно по 50 мг) у больных с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи возникновения микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, может проявляться такими симптомами, как фрагментация эритроцитов, тромбоцитопения и анемия). В некоторых случаях также отмечаются неврологические нарушения, артериальная гипертензия (в т. ч. гипертонический криз), повышенный уровень креатинина. Симптомы носят обратимый характер (проходят самостоятельно после отмены обоих препаратов).

Аналоги

Аналогами Бевацизумаба являются: Авастин, Авегра БИОКАД.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Беречь от детей.

Срок годности – 1 год.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Бевацизумабе

Отзывы о Бевацизумабе немногочисленные, поскольку в большинстве случаев препарат применяется в сочетании с другими лекарственными средствами.

Цена на Бевацизумаб в аптеках

Примерная цена на Бевацизумаб составляет: за 1 флакон 4 мл – 8000 руб.; за 1 флакон 16 мл – 30 000–30 067 руб.