Диротон Плюс

Диротон Плюс – комбинированный гипотензивный препарат (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента + диуретик).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – капсулы с модифицированным высвобождением: твердые желатиновые, размер №1, светло-розовые (дозировка 1,5 мг + 5 мг), розовые (дозировка 1,5 мг + 10 мг) или красно-коричневые (дозировка 1,5 мг + 20 мг) (в картонной пачке 1, 2, 4 или 8 блистеров по 14 капсул и инструкция по применению Диротона Плюс).

Состав капсул с содержанием активных веществ:

• дозировка 1,5 мг + 5 мг: одна белая двояковыпуклая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «СР3» на одной стороне и с риской на другой, содержащая индапамид в количестве 1,5 мг, и одна белая круглая двояковыпуклая таблетка с гравировкой «CN3» на одной стороне, содержащая лизиноприл в количестве 5 мг (в виде дигидрата лизиноприла – 5,444 мг);
• дозировка 1,5 мг + 10 мг: одна белая двояковыпуклая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «СР3» на одной стороне и с риской на другой, содержащая индапамид в количестве 1,5 мг, и одна белая круглая двояковыпуклая таблетка с гравировкой «CN4» на одной стороне, содержащая лизиноприл в количестве 10 мг (в виде дигидрата лизиноприла – 10,888 мг);
• дозировка 1,5 мг + 20 мг: одна белая двояковыпуклая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «СР3» на одной стороне и с риской на другой, содержащая индапамид в количестве 1,5 мг, и две белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «CN4» на одной стороне, содержащие лизиноприл в количестве 20 мг (в виде дигидрата лизиноприла – 21,776 мг).

Вспомогательные компоненты (1,5 мг + 5 мг/1,5 мг + 10 мг/1,5 мг + 20 мг соответственно):

• таблетки: микрокристаллическая целлюлоза PH 102 – 9/9/9 мг; моногидрат лактозы – 84/84/84 мг; тальк – 2,5/2,5/5 мг; коллоидный диоксид кремния – 0,75/0,75/0,75 мг; стеарат магния – 2,42/2,42/4,09 мг; дигидрат гидрофосфата кальция – 58,566/53,122/106,244 мг; маннитол – 16,67/16,67/33,34 мг; гипромеллоза (тип 2208) – 49,5/49,5/49,5 мг; кукурузный крахмал – 12,15/12,15/24,3 мг; кроскармеллоза натрия – 3/3/6 мг;
• капсула (желатин – 83,16/83,12/83,98%; краситель пунцовый Понсо 4R – 0/0,383 2/0,215 6%; краситель оксид железа красный – 0,118/0/0,5%; диоксид титана – 2,226 3/2/0,8%; вода – 14,5/14,5/14,5%) – 76/76/76 мг;
• оболочка: Opadry II белый (макрогол-3350 – 20,2/20,2/20,2%; диоксид титана – 25/25/25%; поливиниловый спирт – 40/40/40%; тальк – 14,8/14,8/14,8%) – 4,5/4,5/4,5 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Диротон Плюс является комбинированным препаратом, имеющим фиксированные дозы индапамида и лизиноприла.

Индапамид

Индапамид – производное сульфонамида, содержащее индольное кольцо. По фармакологическим свойствам вещество близко к тиазидоподобным диуретикам, ингибирующим в кортикальном сегменте петли Генле реабсорбцию ионов натрия. Это сопровождается увеличением экскреции ионов натрия, калия и хлоридов, а также в меньшей степени ионов магния, благодаря чему происходит усиление диуреза и оказывается антигипертензивный эффект. При проведении клинических исследований II и III фаз монотерапии индапамидом в дозах, не приводящих к выраженному диуретическому эффекту, вещество вызывало антигипертензивный эффект на протяжении 24 часов.

Благодаря антигипертензивной активности индапамида происходит улучшение индекса эластичности крупных артерий и снижение общего периферического и артериолярного сопротивления.

Применение индапамида способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка.

При терапии в определенных дозах можно достичь оптимального терапевтического эффекта тиазидоподобных и тиазидных диуретиков, однако если продолжать увеличивать дозу, частота побочных эффектов возрастает. Таким образом, если при применении препарата в рекомендованной терапевтической дозе достижение эффекта не отмечается, увеличивать дозу не следует.

При проведении краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследований, в которых принимали участие больные с артериальной гипертензией, было установлено, что индапамид не оказывает влияния на липидный (в т. ч. на концентрацию холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности) и углеводный обмен (в т. ч. на фоне сахарного диабета).

Лизиноприл

Лизиноприл относится к числу ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Его действие направлено на подавление превращения ангиотензина I в ангиотензин II. При снижении концентрации ангиотензина II отмечается прямое снижение секреции альдостерона. Лизиноприл обеспечивает подавление деградации брадикинина и увеличивает биосинтез простагландинов. Также вещество уменьшает артериальное давление, общее периферическое сосудистое сопротивление, преднагрузку и давление в легочных капиллярах.

При хронической сердечной недостаточности лизиноприл способствует увеличению минутного объема крови и толерантности миокарда к нагрузкам. Расширение артерий происходит в большей степени, чем вен. Некоторые эффекты лизиноприла могут быть объяснены влиянием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При продолжительном применении наблюдается уменьшение гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Благодаря применению лизиноприла улучшается кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ на фоне хронической сердечной недостаточности увеличивают ожидаемую продолжительность жизни. Лизиноприл при отягощенном анамнезе по инфаркту миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности способствует замедлению прогрессирования дисфункции левого желудочка.

После приема внутрь лизиноприл начинает воздействовать в течение одного часа. Максимальный эффект развивается за 6–7 часов, длительность терапевтического действия – 24 часа. Эффект от проведения терапии у больных с артериальной гипертензией проявляется в течение первых дней после начала лечения, стабильный эффект развивается за 1–2 месяца ежедневной терапии. После резкой отмены лизиноприла случаи выраженного повышения АД (артериального давления) не зарегистрированы. Кроме АД препарат понижает и альбуминурию. У пациентов с нарушенной функцией гломерулярного эндотелия на фоне гипергликемии лизиноприл способствует ее восстановлению.

У пациентов с сахарным диабетом препарат на концентрацию глюкозы в плазме крови влияния не оказывает, прием лизиноприла с увеличением риска гипогликемии не ассоциирован.

Фармакокинетика

Индапамид

Активный компонент нанесен на специальный матрикс-носитель, обеспечивающий в желудочно-кишечном тракте медленное контролируемое высвобождение индапамида.

Высвобожденный индапамид полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При одновременном применении с пищей время всасывания индапамида незначительно возрастает, при этом величина абсорбции не изменяется.

Время достижения С_mах (максимальной концентрации вещества) после однократного приема – 12 часов. При многократном применении препарата изменения плазменной концентрации в крови между приемами индапамида сглаживаются.

Степень абсорбции имеет индивидуальную вариативность.

С белками плазмы крови связывается примерно 79% дозы. Средний Т_1/2 (период полувыведения) составляет 18 часов (от 14 до 24 часов). Равновесные концентрации после начала терапии достигаются за 7 дней. Многократный прием к кумуляции препарата не приводит.

Выведение индапамида осуществляется преимущественно в виде неактивного метаболита почками и через кишечник (70 и 22% соответственно).

Лизиноприл

После перорального приема лизиноприла в желудочно-кишечном тракте всасывается примерно 25% дозы. Прием пищи на абсорбцию не влияет. Средний уровень всасывания – 30%, биологическая доступность – 29%.

С_mах в плазме крови после приема внутрь достигается за 6–8 часов. Вещество имеет низкую степень связывания с белками плазмы. Через гематоэнцефалический барьер лизиноприл проникает плохо.

Лизиноприл в организме человека биотрансформации не подвергается. Т_1/2 составляет 12 часов.

Показания к применению

Диротон Плюс назначают для лечения эссенциальной артериальной гипертензии пациентам, которым показана комбинированная терапия.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• комбинированная терапия с содержащими алискирен препаратами у пациентов с нарушениями почечной функции (при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) или сахарным диабетом;
• отягощенный анамнез по ангионевротическому отеку (включая отек Квинке), связанному с применением ингибиторов АПФ;
• идиопатический или наследственный ангионевротический отек;
• галактоземия, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции галактозы и глюкозы;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также других ингибиторов АПФ и производных сульфонамида.

Относительные (капсулы Диротон Плюс применяют под тщательным врачебным контролем):

• печеночная/почечная недостаточность;
• стеноз почечной артерии при наличии единственной почки, двусторонний стеноз почечных артерий;
• состояние после трансплантации почки;
• тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т. ч. системная красная волчанка, склеродермия);
• стеноз аорты;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• цереброваскулярные болезни (в т. ч. недостаточность мозгового кровообращения);
• коронарная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца;
• миелосупрессия;
• сахарный диабет;
• азотемия;
• гиперкалиемия;
• соблюдение диеты с ограничением соли;
• первичный альдостеронизм;
• удлинение на ЭКГ (электрокардиограмме) интервала QT;
• состояния, которые связаны со снижением объема циркулирующей крови (в т. ч. рвота и диарея);
• нарушения водно-электролитного баланса;
• гиперпаратиреоз;
• высокая сывороточная концентрация мочевой кислоты в крови;
• ослабленное состояние у больных или пациентов, которые получают комбинированное лечение иными антиаритмическими средствами;
• пожилой возраст.

Диротон Плюс, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Диротон Плюс принимают внутрь, независимо от приема пищи, ежедневно, желательно в одно и то же время утром.

Комбинированные препараты, имеющие фиксированные дозы, для начальной терапии, как правило, применять не следует. Диротон Плюс должен назначаться больным, у которых был достигнут адекватный контроль артериальной гипертензии при применении лизиноприла и индапамида в дозах, присутствующих в комбинированном препарате.

Рекомендованная доза – 1 капсула в день (максимально).

При необходимости подбора дозы индапамид и лизиноприл следует применять раздельно.

При нарушениях функции почек в период терапии нужно контролировать их функцию, а также плазменное содержание натрия и калия в крови. При ухудшении почечной функции Диротон Плюс отменяют и заменяют его индивидуально подобранными препаратами.

У пациентов пожилого возраста нужно контролировать плазменную концентрацию креатинина в крови и оценивать ее соответствие возрасту, полу и весу.

Побочные действия

Описанные ниже нежелательные явления были зарегистрированы при применении лизиноприла и индапамида в качестве монотерапии и классифицируются согласно частоте развития: > 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко; с неустановленной частотой – на основании доступных данных оценить частоту возникновения побочных реакций не представляется возможным.

Нежелательные явления, связанные с применением индапамида

• нервная система: редко – головная боль, астения, парестезия, головокружение; с неустановленной частотой – обмороки;
• кровь и лимфатическая система: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая и апластическая анемия;
• желудочно-кишечный тракт: нечасто – рвота; редко – запор, тошнота, ксеростомия; очень редко – панкреатит;
• сердечно-сосудистая система: очень редко – выраженная артериальная гипотензия, аритмия; с неустановленной частотой – желудочковая тахикардия типа пируэт (носит жизнеугрожающий характер);
• почки и мочевыводящие пути: очень редко – почечная недостаточность;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – реакции гиперчувствительности (преимущественно дерматологические, возникают у пациентов, имеющих предрасположенность к астматическим и аллергическим реакциям); часто – макулопапулезная сыпь; нечасто – геморрагический васкулит; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, крапивница и/или ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона; с неустановленной частотой – ухудшение состояния при острой системной красной волчанке; есть сведения о случаях реакций фоточувствительности;
• печень и желчевыводящие пути: очень редко – нарушение печеночной функции; с неустановленной частотой – печеночная энцефалопатия (на фоне печеночной недостаточности), гепатит;
• лабораторные и инструментальные исследования: с неустановленной частотой – удлинение на ЭКГ интервала QT, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы (у больных с сахарным диабетом и подагрой тиазидоподобные и тиазидные диуретики должны применяться с осторожностью), повышение активности печеночных ферментов.

При проведении клинических исследований у 10% больных наблюдалась гипокалиемия с плазменным содержанием калия в крови < 3,4 ммоль/л, у 4% больных снижение уровня калия до 3,2 ммоль/л отмечалось спустя 4–6 недель терапии. Содержание калия в плазме крови через 12 недель уменьшалось в среднем на 0,23 ммоль/л. В очень редких случаях развивалась гиперкальциемия. С неустановленной частотой отмечалось возникновение гипокалиемии и снижение содержания калия (имеет особенное значение для пациентов группы риска), развитие гипонатриемии, сопровождающейся гиповолемией, ортостатической гипотензией и обезвоживанием. Возможно появление компенсаторного метаболического алкалоза по причине сопутствующего понижения хлоридов, однако его тяжесть и частота незначительны.

Большая часть побочных эффектов (клинические и лабораторные изменения) имеют дозозависимый характер.

Нежелательные явления, связанные с применением лизиноприла

Наиболее распространенные нежелательные реакции: головная боль, головокружение, диарея, утомляемость, тошнота и сухой кашель.

Возможные побочные эффекты:

• иммунная система: нечасто – зуд, кожная сыпь; редко – ангионевротический отек лицевой области, конечностей, языка, губ, гортани и/или надгортанника; очень редко – интерстициальный ангионевротический отек; с неустановленной частотой – положительный результат теста на антинуклеарные антитела, лихорадка, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз;
• кровь и лимфатическая система: редко – понижение содержания гематокрита и гемоглобина; очень редко – тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз; с неустановленной частотой – эритроцитопения;
• нервная система: нечасто – сонливость, парестезии; редко – астенический синдром; с неустановленной частотой – подергивание мышц лица и конечностей;
• психика: нечасто – эмоциональная лабильность; редко – спутанность сознания;
• сердце: нечасто – боли в грудной клетке; редко – брадикардия, тахикардия, усиление симптомов сердечной недостаточности, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, нарушения атриовентрикулярной проводимости;
• сосуды: часто – выраженное понижение АД; редко – ортостатическая гипотензия; с неустановленной частотой – васкулит;
• дыхательная система: очень редко – бронхоспазм; с неустановленной частотой – одышка;
• печень и желчевыводящие пути: очень редко – гепатит, холестатическая и почечноклеточная желтуха;
• желудочно-кишечный тракт: нечасто – дисгевзия, диспепсия, боли в животе; редко – ксеростомия; очень редко – панкреатит; с неустановленной частотой – понижение аппетита;
• половые органы и молочная железа: нечасто – снижение потенции;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожный зуд; редко – алопеция, крапивница; очень редко – потливость; с неустановленной частотой – фотосенсибилизация;
• почки и мочевыводящие пути: часто – нарушение почечной функции; редко – уремия, острая почечная недостаточность; очень редко – анурия, олигурия; с неустановленной частотой – протеинурия;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: с неустановленной частотой – артрит/артралгия, миалгия;
• лабораторные и инструментальные исследования: нечасто – гипонатриемия, гиперкалиемия; редко – гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации мочевины и креатинина.

Передозировка

Индапамид

Токсические эффекты препарата при применении в очень высоких дозах (до 40 мг, т. е. выше терапевтической дозы в 27 раз) не отмечены.

Основные симптомы интоксикации индапамидом определяются, прежде всего, водно-электролитным дисбалансом (гипонатриемией, гипокалиемией). Клинические проявления передозировки: тошнота, рвота, снижение АД, головокружение, судороги, спутанность сознания, сонливость, полиурия или олигурия, приводящая к анурии (из-за гиповолемии).

Неотложная помощь: выведение индапамида из организма, прием активированного угля и/или промывание желудка с восстановлением водно-электролитного баланса.

Лизиноприл

Основные симптомы передозировки лизиноприла: раздражительность, тревожность, сонливость, выраженное снижение АД, ксеростомия, запор, задержка мочи.

Терапия: симптоматическая, показано введение внутривенно 0,9% раствора хлорида натрия и вазопрессоров (если отсутствуют противопоказания), контроль водно-электролитного баланса и АД. Может назначаться гемодиализ.

Особые указания

При госпитализации о приеме Диротона Плюс необходимо сообщить лечащему врачу.

При пропуске приема дозы нужно подождать до приема следующей дозы в обычное время. Для возмещения пропущенной дозы принимать две капсулы не следует.

Индапамид

При назначении тиазидоподобных и тиазидных диуретиков у пациентов с нарушением печеночной функции может развиваться печеночная энцефалопатия, особенно это относится к пациентам с электролитным дисбалансом. В таких случаях применение диуретиков необходимо прекратить.

Есть сведения о развитии на фоне терапии тиазидными/тиазидоподобными диуретиками фотосенсибилизации, что требует отмены препарата. При необходимости продолжения лечения рекомендуется защищать кожу от искусственного УФ-излучения или солнечных лучей.

До начала приема Диротона Плюс необходимо определить плазменное содержание натрия в крови. В течение всего срока лечения этот параметр следует регулярно контролировать. Все диуретики могут приводить к гипонатриемии, что иногда может вызывать очень тяжелые последствия. Требуется постоянный мониторинг плазменного содержания натрия в крови, поскольку в начале приема препарата подобное понижение появлением патологических симптомов может не сопровождаться. Особенно тщательный мониторинг содержания натрия нужно проводить при циррозе печени и у пациентов пожилого возраста.

В период терапии содержание калия в плазме крови может резко снижаться, также возможно появление гипокалиемии. К группе риска относятся ослабленные и пожилые пациенты, больные, получающие комбинированное лечение иными противоаритмическими средствами и препаратами, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также пациенты с коронарной и сердечной недостаточностью, циррозом печени, асцитом и периферическими отеками. Таким больным нужно максимально уменьшать вероятность развития гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л).

Гипокалиемия у этих пациентов повышает риск аритмий и усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. Также больных с удлиненным интервалом QT, независимо от наличия у них указанных выше состояний или влияния лекарственных средств, нужно относить к группе высокого риска. Гипокалиемия и брадикардия являются состояниями, которые способствуют появлению тяжелых аритмий и, в частности, нарушению сердечного ритма, что может привести к летальному исходу. Начиная с первой недели лечения, у этих групп пациентов необходимо регулярно контролировать плазменное содержание калия в крови. В случае выявления гипокалиемии назначается соответствующая терапия.

Есть сведения о том, что тиазидоподобные/тиазидные диуретики способствуют снижению выведения почками кальция и, как следствие, приводят к временному незначимому увеличению плазменного содержания кальция в крови. Гиперкальциемия в сочетании с клиническими проявлениями может представлять собой результат ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях до исследования функции паращитовидных желез показана отмена диуретиков.

В период применения Диротона Плюс у пациентов с сахарным диабетом необходимо контролировать концентрации глюкозы, в особенности при гипокалиемии.

На фоне подагры может отмечаться обострение течения болезни, или увеличиваться частота приступов.

Наиболее эффективны тиазидные/тиазидоподобные диуретики у пациентов с нормальной или несколько сниженной почечной функцией (креатинин плазмы крови у взрослых 220 мкмоль/л или < 25 мг/л). У пожилых пациентов плазменную концентрацию креатинина в крови следует оценивать в зависимости от возраста, пола и веса.

В начале терапии из-за гиповолемии у пациентов наблюдается понижение скорости клубочковой фильтрации, что может быть связано с потерей ионов натрия и воды, связанной с воздействием диуретиков. Из-за этого возможно увеличение плазменной концентрации мочевой кислоты и креатинина в крови. При отсутствии нарушений почечной функции подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность обычно проходит без осложнений, однако при наличии нарушений функции почек общее состояние больных может ухудшаться.

Необходимо принимать во внимание, что на фоне применения индапамида у спортсменов возможен положительный результат допинг-теста.

Лизиноприл

Значимое снижение АД наиболее часто связано с гиповолемией, которая вызвана приемом диуретиков, снижением количества в пище соли, диализом, рвотой или диареей. При хронической сердечной недостаточности, вне зависимости от того, связана ли она с почечной недостаточностью или нет, может возникать артериальная гипотензия. Выявлено, что на фоне тяжелой сердечной недостаточности такое состояние возникает чаще, и связано это с применением высоких доз диуретиков, нарушением функции почек или гипонатриемией. Этой группе больных необходимо обеспечить врачебный контроль (тщательно подбирать дозы диуретиков и лизиноприла). Такие же указания актуальны для пациентов с цереброваскулярной недостаточностью и ишемической болезнью сердца, у которых резкое понижение АД может стать причиной инфаркта миокарда или инсульта.

В случае значимого снижения АД пациент должен принять горизонтальное положение, возможно введение внутривенно 0,9% раствора хлорида натрия. Транзиторные гипотензивные реакции противопоказанием к приему следующей дозы лизиноприла не являются.

Применение лизиноприла при хронической сердечной недостаточности с нормальным/сниженным АД может привести к снижению АД, чаще всего основанием для отмены Диротона Плюс это нарушение не служит. В случаях, когда артериальная гипотензия сопровождается клиническими проявлениями, должен быть рассмотрен вопрос об уменьшении дозы или отмене лизиноприла.

При риске развития симптоматической артериальной гипотензии (на фоне соблюдения низкосолевой/бессолевой диеты), вне зависимости от наличия гипонатриемии, а также у больных, получающих высокие дозы диуретиков, до начала лечения следует достичь компенсации этих состояний (недостаток натрия или гиповолемия).

Необходимо контролировать влияние начальной дозы лизиноприла на АД.

Пациентам с острым инфарктом миокарда показана стандартная терапия, включающая тромболитики, бета-адреноблокаторы, ацетилсалициловую кислоту.

Лизиноприл может применяться одновременно с нитроглицерином (внутривенно или трансдермально).

Начинать терапию лизиноприлом на фоне острого инфаркта миокарда и риска дальнейшего ухудшения гемодинамики, ухудшения симптоматики после назначения вазодилататоров не следует. К этой группе больных относят пациентов с систолическим АД ≤ 100 мм рт. ст. и пациентов с кардиогенным шоком. В течение первых трех дней после инфаркта миокарда при систолическом АД ≤ 120 мм рт. ст. показано снижение дозы. При систолическом АД ≤ 100 мм рт. ст. поддерживающую дозу снижают до 5 мг (либо временно до 2,5 мг). Если отмечается стойкая артериальная гипотензия (при систолическом АД < 90 мм рт. ст. на протяжении 1 часа или дольше), лизиноприл отменяют.

При хронической сердечной недостаточности значимое снижение АД на фоне применения препарата может приводить к усугублению нарушений почечной функции. Есть данные о случаях острой почечной недостаточности.

На фоне применения ингибиторов АПФ у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки наблюдалось увеличение сывороточной концентрации мочевины и креатинина в крови, чаще всего такие нарушения имели временный характер и после отмены терапии прекращались. В большинстве случаев они развивались на фоне почечной недостаточности.

При остром инфаркте миокарда и выраженном нарушении функции почек (при концентрации креатинина в сыворотке крови > 177 мкмоль/л и/или протеинурии > 500 мг/сут) назначение лизиноприла противопоказано. Если в период лечения развивается нарушение функции почек (удвоение концентрации креатинина в сыворотке крови в сравнении с исходным показателем или значение показателя > 265 мкмоль/л), Диротон Плюс отменяют.

В период применения лизиноприла зарегистрированы редкие случаи развития ангионевротического отека лица, конечностей, языка, губ, гортани и/или надгортанника, что требует немедленной отмены лизиноприла. До полного разрешения симптоматики показан контроль состояния пациента. Чаще всего ангионевротический отек губ и лица носит временный характер и лечения не требует, однако некоторым пациентам необходимо назначение препаратов с антигистаминным действием.

Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Отек языка, гортани или надгортанника может стать причиной вторичной обструкции дыхательных путей. В этих случаях показано немедленное введение раствора адреналина 1:1000 в дозе 0,3–0,5 мл подкожно, также нужно обеспечить проходимость дыхательных путей. Есть данные, что у пациентов негроидной расы, получавших ингибиторы АПФ, в сравнении с пациентами других этнических групп, отек Квинке возникал чаще.

При отягощенном анамнезе по отеку Квинке, не связанному с применением ингибиторов АПФ, вероятность развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ выше.

В очень редких случаях у больных, принимающих лизиноприл, при проведении десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых развиваются жизнеугрожающие анафилактические реакции, поэтому перед проведением десенсибилизации применение Диротона Плюс отменяют.

Также анафилактические реакции возникали у больных на гемодиализе, для которого использовались диализные мембраны с высокой проницаемостью (в частности, AN69). Таким пациентам следует использовать другие диализные мембраны или иные гипотензивные препараты.

На фоне применения лизиноприла может развиваться кашель, что должно быть учтено при проведении дифференциальной диагностики. Длительный сухой кашель после отмены ингибиторов АПФ обычно прекращается.

Применение препаратов с гипотензивным действием при объемных оперативных вмешательствах или во время проведения общей анестезии может приводить к угнетению образования ангиотензина II, что связано с компенсаторной секрецией ренина. Значимое понижение АД, которое ассоциируется с этим эффектом, может быть предотвращено путем увеличения объема циркулирующей крови.

До проведения оперативного вмешательства (в т. ч. стоматологических процедур) пациенты, принимающие лизиноприл, должны уведомить об этом хирурга/анестезиолога.

Есть сведения о случаях гиперкалиемии. Основные факторы риска ее развития: сахарный диабет, почечная недостаточность, применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена и амилорида), заменителей соли на основе калия и препаратов калия, в особенности на фоне нарушений почечной функции. В случаях необходимости одновременного применения лизиноприла с этими лекарственными средствами необходимо регулярно контролировать плазменное содержание калия в крови.

При проведении клинических исследований было показано, что при двойной блокаде РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) на фоне комбинированной терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II, алискиреном или ингибиторами АПФ, в сравнении с применением только одного препарата, оказывающего влияние на РААС, отмечается увеличение частоты развития таких нежелательных явлений, как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и снижение почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Если имеются абсолютные показания к проведению двойной блокады РААС, то ее следует проводить под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем функции почек, АД и содержания электролитов.

У пациентов с диабетической нефропатией применять одновременно ингибиторы АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II не следует.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период терапии необходимо принимать во внимание вероятность развития нежелательных явлений, включая головокружение, и управлять автотранспортными средствами с осторожностью. Также следует учитывать, что у некоторых пациентов при снижении АД возможно развитие разных индивидуальных реакций, в особенности в начале лечения или при назначении к основной схеме лечения дополнительного гипотензивного препарата.

Применение при беременности и лактации

Диротон Плюс во время беременности/лактации применять противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования на предмет применения Диротона Плюс у беременных не проводились. В случае наступления беременности прием препарата нужно немедленно отменить. При планировании беременности терапию следует прервать и обратиться к врачу для назначения другого гипотензивного средства, которое имеет установленный профиль безопасности при беременности.

Индапамид

Диуретики, как правило, противопоказаны во время беременности. С целью снижения физиологического отека во время беременности применять эти препараты запрещено. Индапамид может стать причиной фетоплацентарной недостаточности и нарушения внутриутробного развития.

Индапамид проникает в грудное молоко.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может привести к смерти плода или новорожденного. За состоянием новорожденных и детей грудного возраста, матери которых в пренатальный период принимали ингибиторы АПФ, должен быть установлен тщательный контроль, направленный на выявление возможного значимого понижения АД, развития гиперкалиемии и олигурии. Другие возможные нарушения: маловодие; у новорожденных – гипоплазия лицевых костей, деформация костей черепа и лица, нарушение развития почек и гипоплазия легких.

Лизиноприл может проникать через плацентарный барьер. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Начинать применение лизиноприла во время беременности не следует.

Нет сведений о проникновении лизиноприла в грудное молоко. При необходимости применения препарата грудное вскармливание требуется прервать.

Применение в детском возрасте

Профиль безопасности у пациентов младше 18 лет не изучался, поэтому этой группе больных препарат не назначается.

При нарушениях функции почек

• тяжелая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин): терапия противопоказана;
• почечная недостаточность, стеноз почечной артерии при наличии единственной почки, двусторонний стеноз почечных артерий, состояние после трансплантации почки: Диротон Плюс должен применяться с осторожностью.

При нарушениях функции печени

• тяжелые нарушения функции печени или печеночная энцефалопатия: терапия противопоказана;
• печеночная недостаточность: Диротон Плюс должен применяться с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Диротон Плюс пациентам пожилого возраста назначается с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Индапамид

Нежелательные комбинации

При одновременном применении индапамида с препаратами лития плазменное содержания лития в крови может возрастать (связано со снижением выведения), что может вызывать интоксикацию. Комбинированное применение диуретиков с препаратами лития возможно по показаниям, однако должна быть тщательно подобрана доза препаратов. Необходимо регулярно контролировать плазменное содержание лития в крови.

Сочетания, требующие особого внимания

К числу препаратов, которые могут приводить к развитию аритмии типа пируэт (основной фактор риска – гипокалиемия), относятся:

• некоторые нейролептические препараты: фенотиазины (тиоридазин, циамемазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), бензамиды (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд);
• антиаритмические средства IA и III класса, включая гидрохинидин, хинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, соталол, ибутилид;
• другие лекарственные средства: бепридил, дифеманил, цизаприд, астемизол, галофантрин, моксифлоксацин, мизоластин, спарфлоксацин, пентамидин, эритромицин и винкамин (при внутривенном введении).

До начала комбинированной терапии индапамидом и вышеуказанными препаратами показано определение плазменного содержания калия в крови и в случае необходимости его коррекция. Нужно контролировать содержание электролитов в плазме крови и ЭКГ, клиническое состояние больного.

Пациентам с гипокалиемией должны назначаться препараты, которые нарушения сердечного ритма не вызывают.

У пациентов со сниженным плазменным содержанием натрия в крови (в особенности у больных со стенозом почечной артерии) применение ингибиторов АПФ может приводить к острой почечной недостаточности и/или резкой артериальной гипотензии. При артериальной гипертензии и возможном снижении плазменного содержания натрия в крови в связи с назначением диуретиков рекомендуется придерживаться одной из следующих рекомендаций:

• отмена диуретиков за три дня до начала терапии ингибиторами АПФ. В дальнейшем, по показаниям, прием диуретиков может быть возобновлен;
• назначение ингибиторов АПФ в меньшей дозе. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы.

При хронической сердечной недостаточности ингибиторы АПФ должны назначаться в более низкой дозе с возможным предварительным уменьшением дозы диуретиков. Во всех случаях в первую неделю после начала применения ингибитора АПФ необходимо контролировать функцию почек (плазменную концентрацию креатинина в крови).

Другие возможные взаимодействия:

• нестероидные противовоспалительные препараты (в случае системного применения), в т. ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2), салицилаты в высоких дозах (от 3000 мг в день): гипотензивный эффект индапамида может снижаться; на фоне существенной потери жидкости может развиваться острая почечная недостаточность (из-за понижения клубочковой фильтрации); показаны мероприятия, направленные на восполнение потери жидкости под тщательным контролем почечной функции в начале терапии;
• глюко- и минералокортикостероиды (в случае системного применения), амфотерицин В (внутривенное введение), тетракозактид, препараты со слабительным действием, стимулирующие моторику кишечника: вероятность развития гипокалиемии возрастает;
• баклофен: есть сведения об усилении антигипертензивного действия; в начале лечения следует проводить восполнение потери жидкости и контролировать функцию почек;
• сердечные гликозиды: гипокалиемия может усиливать токсические эффекты сердечных гликозидов; необходимо контролировать плазменное содержание калия в крови, а также ЭКГ. В случаях необходимости проводится коррекция терапии.

Сочетания, требующие внимания

• метформин: на фоне функциональной почечной недостаточности, которая может развиваться при применении диуретиков, в особенности петлевых, возрастает вероятность возникновения молочнокислого ацидоза; применять метформин при концентрации креатинина > 15 мг/л у мужчин и 12 мг/л у женщин (135 и 110 мкмоль/л соответственно) не следует;
• спиронолактон, амилорид, триамтерен (калийсберегающие диуретики): у некоторых больных сочетанное применение этих препаратов может быть эффективным, при этом нужно принимать во внимание вероятность возникновения гиперкалиемии или гипокалиемии (в особенности при сахарном диабете и почечной недостаточности); необходимо контролировать и при необходимости корректировать плазменное содержание калия в крови, а также ЭКГ;
• нейролептики, трициклические антидепрессанты: на фоне комбинированного применения усиливается антигипертензивный эффект индапамида, и возрастает вероятность ортостатической гипотензии (из-за аддитивного эффекта);
• йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты: из-за дегидратации, связанной с применением диуретиков, может повышаться риск острой почечной недостаточности, в особенности при применении высоких доз йодсодержащих препаратов; до назначения этих средств должна быть восполнена потеря жидкости;
• такролимус, циклоспорин: при неизмененной концентрации циркулирующего циклоспорина возможно увеличение плазменной концентрации креатинина в крови, даже при нормальном содержании натрия в плазме крови и объеме циркулирующей крови;
• соли кальция: риск гиперкальциемии возрастает, что связано со снижением выведения почками кальция;
• тетракозактид, кортикостероидные препараты (в случае системного применения): антигипертензивное действие снижается (связано с задержкой натрия и жидкости, вызванной кортикостероидами).

Лизиноприл

• диуретики: при комбинированном применении лизиноприла с другими диуретиками отмечается значимое снижение АД;
• калийсберегающие диуретики (триамтерен, спиронолактон, амилорид), препараты калия, калийсодержащие заменители соли: вероятность развития гиперкалиемии возрастает, в особенности на фоне нарушенной почечной функции;
• этанол: эффект лизиноприла усиливается;
• нестероидные противовоспалительные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе более 3000 мг, эстрогены и стимуляторы надпочечников: антигипертензивный эффект лизиноприла снижается;
• прочие лекарственные средства с гипотензивным действием: наблюдается аддитивный эффект;
• холестирамин и антациды: желудочно-кишечная абсорбция подавляется;
• литий: на фоне одновременного применения с Диротоном Плюс выведение лития замедляется.

Комбинированное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена для двойной блокады РААС не рекомендуется, поскольку в этом случае повышается риск развития гиперкалиемии, артериальной гипотензии и нарушений почечной функции (включая острую почечную недостаточность).

Аналоги

Аналогами Диротона Плюс являются: Гидрохлоротиазид + Лизиноприл-Акрихин, Ирузид, Ко-Диротон, Лизиноприл НЛ-КРКА, Лизоретик, Лизинотон Н, Скоприл плюс, Листрил Плюс, Литэн Н и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Диротоне Плюс

Отзывы о Диротоне Плюс немногочисленные, обычно его рекомендуют как эффективный препарат тем, кому показана комбинированная терапия в установленных дозах.

Цена на Диротон Плюс в аптеках

Примерная цена на Диротон Плюс за упаковку из 28 капсул составляет:

• дозировка 1,5 мг + 5 мг – 162–242 руб.;
• дозировка 1,5 мг + 10 мг – 295–330 руб.;
• дозировка 1,5 мг + 20 мг – 428–460 руб.