Детрузитол

Детрузитол – конкурентный блокатор м-холинорецепторов, препарат, снижающий тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Детрузитола:

• Капсулы пролонгированного действия: размер №4, твердые желатиновые, с корпусом и крышечной сине-зеленого цвета, на корпусе белыми чернилами нанесена цифра «2», на крышке – символ в виде человечка; содержимое – микросферы диаметром около 1 мм белого с желтоватым оттенком цвета (по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 4, 7, 12 или 40 блистеров);
• Капсулы пролонгированного действия: размер №3, твердые желатиновые, с корпусом и крышечной синего цвета, на корпусе белыми чернилами нанесена цифра «4», на крышке – символ в виде человечка; содержимое – микросферы диаметром около 1 мм белого с желтоватым оттенком цвета (по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 4, 7, 12 или 40 блистеров);
• Таблетки, покрытые оболочкой: круглые, выпуклые с двух сторон, белого цвета, на одной из сторон выгравированы буквы «ТО», над и под ними – дуги (по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 2 или 4 блистера; по 60 шт. во флаконах, в картонной пачке 1 флакон);
• Таблетки, покрытые оболочкой: круглые, выпуклые с двух сторон, белого цвета, на одной из сторон выгравированы буквы «DТ», над и под ними – дуги (по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 2 или 4 блистера; по 60 шт. во флаконах, в картонной пачке 1 флакон).

Действующее вещество Детрузитола – толтеродина гидротартрат:

• 1 капсула размер №4 – 2 мг, что соответствует содержанию толтеродина – 1,37 мг;
• 1 капсула размер №3 – 4 мг, что соответствует содержанию толтеродина – 2,74 мг;
• 1 таблетка с гравировкой «ТО» – 1 мг, что соответствует содержанию толтеродина – 0,68 мг;
• 1 таблетка с гравировкой «DТ» – 2 мг, что соответствует содержанию толтеродина – 1,37 мг.

Дополнительные компоненты капсул:

• Вспомогательные вещества: гипромеллоза, сахарные гранулы (крахмал кукурузный и сахароза), Surelease E-7-19010 прозрачный (олеиновая кислота, триглицериды среднецепочные, этилцеллюлоза);
• Состав оболочки: индигокармин, желатин, титана диоксид, чернила белые Opacode White S-1-7085 (титана диоксид, шеллак, симетикон, пропиленгликоль), а также краситель железа оксид желтый – в капсулах №4.

Вспомогательные вещества таблеток: натрия крахмала гликолат, кальция гидрофосфата дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота, гипромеллоза, титана диоксид, кремния диоксид коллоидный безводный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество Детрузитола – толтеродин, конкурентный антагонист холинергических мускариновых рецепторов, проявляющий наибольшую селективность по отношению к рецепторам мочевого пузыря; 5-гидроксиметильное производное толтеродина также имеет высокую специфичность в отношении мускариновых рецепторов и существенного влияния на прочие рецепторы не оказывает.

Благодаря терапии толтеродином снижается сократительная активность детрузора, а также уменьшается слюноотделение. Применение Детрузитола в превышающих рекомендуемые дозах приводит к увеличению количества остаточной мочи и вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря.

Развитие эффекта отмечается через 4 недели лечения.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2С19, 1А2 либо 3А4.

Фармакокинетика

Толтеродин в виде таблеток из желудочно-кишечного тракта всасывается быстрее, чем в форме капсул пролонгированного действия. После приема Детрузитола в таблетках или капсулах сывороточная концентрация вещества достигает максимума за 1–2 или 2–6 часов соответственно.

В диапазоне терапевтических доз (от 1 до 4 мг) отмечается линейная зависимость между дозой вещества и значением пиковой сывороточной концентрации в крови.

После перорального приема толтеродин метаболизируется преимущественно в печени при помощи полиморфного фермента CYP2D6. В результате образуется фармакологически активный 5-гидроксиметильный метаболит, который в дальнейшем метаболизируется до N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты и 5-карбоновой кислоты; 5-гидроксиметильный метаболит обладает близкими к толтеродину фармакологическими свойствами и в большинстве случаев существенно усиливает действие Детрузитола.

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства больных составляет примерно 30 л/час, терминальный Т_1/2 (период полувыведения) после приема Детрузитола в таблетках находится в диапазоне от 2 до 3 часов, значение Т_1/2 5-гидроксиметильного метаболита – 3 часа. Т_1/2 толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита после приема препарата в капсулах составляет приблизительно 6 часов.

У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4, впоследствии образуется N-дезалкилированный толтеродин (фармакологической активностью не обладает). Т_1/2 вещества у таких пациентов после приема Детрузитола в любой форме выпуска составляет примерно 10 часов.

Снижение клиренса исходного соединения при недостаточности CYP2D6 приводит к значимому увеличению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Из-за различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита значение AUC (площади под кривой «концентрация – время») несвязанного толтеродина у пациентов с недостаточностью CYP2D6 приблизительно равно сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства больных при одинаковой дозировке.

Переносимость, безопасность и терапевтическая эффективность Детрузитола от активности CYP2D6 не зависят. Стационарные концентрации после приема препарата в таблетках или капсулах достигаются за 2 или 4 дня соответственно.

Абсолютная биологическая доступность толтеродина составляет: большинство пациентов – 17%, пациенты с недостаточностью CYP2D6 – 65%. Пища на биодоступность препарата не влияет, хотя концентрация вещества после приема Детрузитола во время еды возрастает.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются главным образом с орозомукоидом. Доля несвязанных фракций составляют 3,7 и 36% соответственно. V_d (объем распределения) толтеродина – 113 л. Около 17% толтеродина выводится с калом, 77% – с мочой. В неизмененном виде выводится до 1% дозы, примерно 4% – в виде 5-гидроксиметильного метаболита. N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота и 5-карбоновая кислота составляют около 29 и 51% от объема, который выводится с мочой, соответственно.

У больных циррозом печени AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита выше приблизительно в 2 раза.

При тяжелых нарушениях функции почек (при скорости клубочковой фильтрации инсулина 30 мл/мин) среднее значение AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита возрастает в 2 раза. Плазменное содержание прочих метаболитов у этих пациентов значительно выше (примерно в 12 раз). Клиническое значение повышения показателя AUC этих метаболитов не изучено.

Показания к применению

Согласно инструкции, Детрузитол – препарат для лечения гиперактивности мочевого пузыря, проявляющейся учащением мочеиспускания, частыми и императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи.

Противопоказания

• Частые и императивные позывы к мочеиспусканию, вызванные органическими причинами;
• Задержка мочеиспускания;
• Тяжелый язвенный колит;
• Myasthenia gravis;
• Мегаколон;
• Замедление опорожнения желудка;
• Неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• Глюкозо-галактозная мальабсорбция, редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы (для капсул);
• Возраст до 18 лет;
• Лактация;
• Гиперчувствительность к препарату.

С осторожностью Детрузитол назначают в следующих случаях:

• Выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей;
• Риск замедления опорожнения желудка, в том числе обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта (например, стеноз привратника);
• Почечная или печеночная недостаточность (суточная доза Детрузитола не должна превышать 2 мг);
• Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;
• Невропатия;
• Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• Одновременный прием антиаритмических препаратов класса IА (прокаинамид, хинидин) или класса III (соталол, амиодарон).

Во время беременности Детрузитол может быть назначен только по жизненным показаниям, если предполагаемая польза превосходит возможные риски.

Инструкция по применению Детрузитола: способ и дозировка

Детрузитол принимают внутрь, без привязки к приемам пищи.

Суточная доза препарата составляет 4 мг: капсулы пролонгированного действия – по 4 мг 1 раз в сутки, покрытые оболочкой таблетки – по 2 мг 2 раза в сутки.

В зависимости от переносимости Детрузитола суточная доза может быть уменьшена до 2 мг.

Рекомендуемая суточная доза для больных с нарушениями функции почек и/или печени, пациентов, получающих кетоконазол или другие сильные ингибиторы CYP3A4, составляет 2 мг: капсулы – по 2 мг 1 раз в сутки, таблетки – по 1 мг 2 раза в сутки.

Побочные действия

Классификация побочных эффектов: часто – более 10% случаев, иногда – от 1 до 10%, редко – менее 1%:

• Пищеварительная система: иногда – боли в животе, запор, рвота, метеоризм, диспепсия; редко – гастроэзофагеальный рефлюкс;
• Центральная и периферическая нервная система: иногда – вертиго, сонливость, головная боль, нарушения зрения, нервозность, слабость, усталость; редко – галлюцинации, спутанность сознания;
• Мочевыделительная система: иногда – дизурия;
• Сердечно-сосудистая система: редко – приливы крови к коже, ощущение сильного сердцебиения, тахикардия, периферические отеки;
• Аллергические реакции: редко – анафилактические реакции, в т.ч. ангионевротический отек;
• Побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием: часто – сухость слизистой оболочки ротовой полости; иногда – ксерофтальмия (снижение слезоотделения), нарушения аккомодации; редко – задержка мочеиспускания;
• Побочные эффекты, обусловленные приемом Детрузитола в таблетках: иногда – увеличение массы тела, сухость кожи, боль в груди, бронхит;
• Побочные эффекты, обусловленные приемом Детрузитола в капсулах: иногда – синусит.

Передозировка

Основные симптомы: затрудненное мочеиспускание и нарушение аккомодации, также возможно сильное возбуждение, галлюцинации, судороги, задержка мочеиспускания, расширение зрачков, нарушение дыхания, тахикардия.

Терапия: промывание желудка, прием активированного угля, мероприятия, направленные на удлинение интервала QT.

Симптоматическое лечение:

• задержка мочеиспускания: катетеризация мочевого пузыря;
• галлюцинации, сильное возбуждение: физостигмин;
• мидриаз: пилокарпин (в виде глазных капель) и/или перевод пациента в темное помещение;
• судороги или выраженное возбуждение: анксиолитики бензодиазепиновой структуры;
• тахикардия: β-адреноблокаторы;
• дыхательная недостаточность: искусственное дыхание.

Особые указания

Перед назначением Детрузитола необходимо провести обследование пациента, чтобы исключить наличие органических причин частых и императивных позывов к мочеиспусканию.

Суточную дозу препарата следует снизить до 2 мг при необходимости одновременного применения ингибиторов CYP3А4, таких как антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин), противогрибковые средства (итраконазол, миконазол, кетоконазол).

Детрузитол не рекомендуется назначать детям, поскольку безопасность его применения у этой возрастной группы пациентов не изучена.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Детрузитол может снижать скорость психофизических реакций и вызывать нарушения аккомодации, в связи с чем во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов работ, требующих повышенного внимания и быстроты реакций.

Применение при беременности и лактации

• беременность: Детрузитол можно применять только по жизненным показаниям после оценки соотношения польза/риск (профиль безопасности не изучался);
• период лактации: терапия противопоказана.

Применение в детском возрасте

Препарат не зарегистрирован для применения в педиатрии. Терапия Детрузитолом пациентам младше 18 лет не назначается, поскольку данные о безопасности/эффективности применения лекарственного средства у данной категории пациентов отсутствуют.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности терапия должна проводиться под врачебным наблюдением в сниженной дозе (не более 2 мг/сутки).

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности терапия должна проводиться под врачебным наблюдением в сниженной дозе (не более 2 мг/сутки).

Лекарственное взаимодействие

• Антихолинергические препараты: усиливается терапевтическое действие Детрузитола и его нежелательных эффектов;
• М-холиномиметики: снижается терапевтическое действие Детрузитола;
• Метоклопрамид, цизаприд: ослабляется их действие;
• Флуоксетин: незначительно увеличение общей концентрации толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита (клинически значимыми реакциями не сопровождается).

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами 2D6 или 3А4 системы цитохрома Р450 либо являющимися индукторами или ингибиторами этих изоферментов.

Пациентам с недостаточностью CYP2D6 следует избегать одновременного применения Детрузитола с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (кларитромицин и эритромицин), противогрибковые средства (миконазол, итраконазол, кетоконазол), т.к. возможно увеличение концентрации толтеродина в сыворотке крови и повышение риска передозировки.

Толтеродин не взаимодействует с комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими левоноргестрел или этинилэстрадиол) и варфарином.

Аналоги

Аналогами Детрузитола являются: Ролитен, Уротол, Урофлекс.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 ºС в месте, защищенном от света и недоступном для детей.

Срок годности капсул – 2 года, таблеток – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Детрузитоле

Отзывы о Детрузитоле немногочисленные. Большинство из них свидетельствует об эффективности препарата. Отмечают, что при применении капсул пролонгированного действия в сравнении с терапией таблетками терапевтическое действие более выраженное. О развитии побочных действий сообщают редко. Сухость во рту (наиболее часто встречающееся нарушение во время терапии) обычно носит невыраженный характер.

Цена на Детрузитол в аптеках

Цена на Детрузитол неизвестна, поскольку в аптеках препарат отсутствует.

Примерная стоимость аналогов: Уротол – 531–666 рублей (56 таблеток по 1 мг) или 647–723 рубля (56 таблеток по 2 мг), Ролитен (30 таблеток по 2 мг) – 447–485 рублей.