Амфолип

Амфолип – противогрибковое средство системного действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – концентрат для приготовления раствора для инфузий: суспензия желтого цвета с осадком, при встряхивании легко гомогенизируется (по 2, 10 и 20 мл в стеклянных флаконах, 1 флакон вместе с инструкцией по применению Амфолипа вкладывается в картонную пачку).

Состав 1 мл концентрата:

• действующее вещество: амфотерицин В ‒ 5 мг;
• вспомогательные компоненты: димиристоил фосфатидилглицерол, натрия хлорид, димиристоил фосфатидилхолин, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Амфолип является липидассоциированной формой амфотерицина В (АмВ).

Молекула активного вещества состоит из двух фосфолипидов и АмВ, являющегося полиеновым макроциклическим антибактериальным средством с противогрибковой активностью широкого спектра действия, продуцируемым Streptomyces nodosus.

Фосфолипиды и АмВ образуют комплекс в виде ленточных структур, которые обладают липофильными свойствами.

Механизм действия Амфолипа обусловлен его способностью селективно связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба, чувствительного к АмВ. Это приводит к нарушению проницаемости мембраны, что способствует попаданию внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство.

В зависимости от чувствительности возбудителя и концентрации в биологических жидкостях оказывает фунгицидное и/или фунгистатическое действие.

Амфолип проявляет активность в отношении большинства штаммов грибов, являющихся возбудителями микозов, включая Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Mucor spp.

Умеренно чувствительными к действию препарата являются некоторые простейшие, такие как Leishmania mexicana и Leishmania braziliensis.

Фармакокинетика

Фармакокинетика АмВ с липидным комплексом отличается от обычного АмВ.

Согласно данным исследований, максимальная плазменная концентрация (C_max) АмВ после введения Амфолипа ниже, чем после применения традиционного амфотерицина В в эквивалентной дозе.

После введения Амфолипа АмВ быстро распределяется в большинстве органов и тканей, в спинномозговой жидкости определяется в незначительном количестве.

При увеличении дозы препарата соотношение его содержания в тканях по отношению к концентрациям в крови увеличивается непропорционально. Это позволяет предположить, что препарат высвобождается из тканей замедленно, формируя депо. С белками плазмы связывается на 90%.

АмВ характеризуется большим объемом распределения и высоким уровнем клиренса из крови, что свидетельствует о его поглощении тканями. Эти же характеристики препарата объясняют его относительно низкий показатель AUC (площади под кривой «концентрация ‒ время»), что согласуется с результатами доклинических исследований, в ходе которых установлены высокие концентрации препарата в печени и селезенке.

Меньшая нефротоксичность АмВ, по сравнению с традиционным амфотерицином В, обусловлена его сниженной концентрацией в почках. Это подтверждают результаты доклинических исследований на собаках, в которых изучалась токсичность многократного применения препарата в течение 2‒4 недель: установлено, что нефротическое воздействие Амфолипа в 8‒10 раз ниже, чем традиционного амфотерицина В.

Фармакокинетика Амфолипа характеризуется нелинейной зависимостью.

Сравнение кинетических параметров препарата в цельной крови после введения Амфолипа по 5 мг/кг/сутки в течение 5‒7 дней и дезоксихолата амфотерицина В по 0,6 мг/кг/сутки в течение 42 дней:

• максимальная концентрация (мкг/мл): 1,7 ± 0,8 (n=10)¹ и 1,1 ± 0,2 (n=5)²;
• концентрация в конце интервала дозирования (мкг/мл): 0,6 ± 0,3 (n=10)¹ и 0,4 ± 0,2 (n=5)²;
• AUC (мкг×ч/мл): 14 ± 7 (n=14)^{1, 3} и 17,1 ± 5 (n=5)²;
• клиренс (мл/ч×кг): 436 ± 188,5 (n=14)^{1, 3} и 38 ± 15 (n=5)²;
• кажущийся объём распределения (V_d) (л/кг): 131 ± 57,7 (n=8)³ и 5 ± 2,8 (n=5)²;
• конечный элиминационный период полувыведения (Т_½) (ч): 173,4 ± 78 (n=8)³ и 91,1 ± 40,9 (n=5)²;
• количество, экскретированное с мочой в течение 24 ч после последней дозы (% дозы): 0,9 ± 0,4 (n=8)³ и 9,6 ± 2,5 (n=8)².

¹ Данные получены при исследовании пациентов с цитологически подтвержденным раком в процессе химиотерапии или пациентов с нейтропенией и грибковой инфекцией (предполагаемой или подтвержденной). Скорость инфузии составляла 2,5 мг/кг/ч.

²Данные получены при исследовании пациентов с американским кожно-висцеральным лейшманиозом, препарат вводили со скоростью 0,25 мг/кг/ч.

³ Данные получены у пациентов с американским кожно-висцеральным лейшманиозом. Препарат вводили со скоростью 4 мг/кг/ч.

Длительный период Т_½, вероятно, обусловлен медленным перераспределением АмВ из тканей. Несмотря на медленное выведение препарата, после повторных доз он накапливается в крови в малой степени. Фармакокинетическая кривая возрастает приблизительно на 34% с первого дня после введения Амфолипа в суточной дозе 5 мг/кг на протяжении 7 дней.

Выводится из организма очень медленно посредством почек, в активной форме – 2–5% от полученной дозы. Может обнаруживаться в моче на протяжении 7 недель после окончания терапии.

Показания к применению

Амфолип назначают для лечения следующих грибковых инфекций:

• системные и глубокие микозы у взрослых и детей (в т. ч. недоношенных новорожденных с низким весом при рождении): диссеминированные формы кандидамикоза, диссеминированный криптококкоз, криптококковый менингит, менингит, вызываемый другими грибами, кишечное кандидоносительство, хроническая мицетома, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, мукоромикоз, хромомикоз, фикомикоз, паракокцидиоидоз, диссеминированный споротрихоз, североамериканский бластомикоз, гиалогифомикоз, хроническая мицетома, плесневый микоз, инвазивный и диссеминированный аспергиллез, грибковый сепсис, эндофтальмит, эндокардит, инфекции брюшной полости (в т. ч. перитонит), грибковые инфекции мочевых путей;
• паразитарные заболевания: висцеральный лейшманиоз у взрослых и детей (в качестве первичной терапии, в т. ч. у пациентов с иммунодефицитом), североамериканский кожно-висцеральный бластомикоз, американский кожно-висцеральный лейшманиоз;
• системные микозы у пациентов с иммунодефицитом (в т. ч. развившимся на фоне противоопухолевой терапии) и больных СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у взрослых и детей, в т. ч. у пациентов с нейтропенией, которая ассоциирована со злокачественными новообразованиями или возникла вследствие пересадки паренхиматозных органов и костного мозга.

Противопоказания

Абсолютные:

• хроническая почечная недостаточность;
• заболевания кроветворной системы (анемия, агранулоцитоз);
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Амфолип с особой осторожностью применяют при агранулоцитозе, амилоидозе, гломерулонефрите, сахарном диабете (препарат содержит сахарозу), циррозе печени, гепатите, а также во время беременности.

Амфолип, инструкция по применению: способ и дозировка

Препарат вводят в виде внутривенной (в/в) инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч в течение 30–60 минут, при возникновении нежелательных реакций время введения увеличивают до 90–120 минут. Непосредственно перед введением из концентрата Амфолип готовят раствор: разводят раствором декстрозы 5% до конечной концентрации раствора 1 мг/мл, для детей до 16 лет и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями – до концентрации 2 мг/мл.

При продолжительности инфузии более 2 часов каждые 2 часа следует перемешивать содержимое инфузионного пакета путем встряхивания.

До начала лечения (прямо перед введением первой дозы) пациенту проводят тест для определения реакции чувствительности: Амфолип в дозе 1 мг вводят в/в в течение 15‒20 минут, на протяжении последующих 3 часов каждые 30 минут наблюдают клиническое состояние пациента, мониторируют температуру его тела и артериальное давление. В случае отсутствия признаков гиперчувствительности инфузию продолжают. АмВ может вызывать анафилактоидные реакции, поэтому введение тест-дозы осуществляют при наличии средств экстренной помощи (включая препараты для восстановления функции дыхания и сердечной деятельности). Требуется контроль концентрации креатинина и электролитов в сыворотке крови.

При системных микозах рекомендуемая начальная суточная доза составляет 1 мг/кг массы тела, затем ее постепенно повышают до 3 мг/кг, а в некоторых случаях – до 5 мг/кг. При необходимости лечение начинают с суточной дозы 5 мг/кг вне зависимости от возраста пациента. Курс лечения длится не менее 14 дней.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией, вызванной химиотерапией или высокими дозами глюкокортикостероидов, Амфолип назначают в суточной дозе 2 мг/кг. Лечение проводят до тех пор, пока уровень нейтрофилов не достигнет показателя 0,5 х 10⁹/л.

С целью профилактики инвазивных грибковых заболеваний при пересадке паренхиматозных органов суточная доза составляет 1 мг/кг. Продолжительность терапии – 5 дней.

При висцеральном лейшманиозе Амфолип назначают в суточной дозе 1–1,5 мг/кг в течение 21 дня или 3 мг/кг в течение 10 дней. После окончания терапевтического курса может потребоваться продолжение терапии в поддерживающей дозе или проведение повторных курсов, что обусловлено риском развития рецидивов инфекции.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, осложненной диссеминированным криптококкозом, рекомендуемая суточная доза составляет 3 мг/кг. Длительность лечения – 42 дня. В связи с риском рецидива инфекции после окончания лечебного курса может потребоваться продолжение терапии в поддерживающей дозе.

В зависимости от клинического состояния пациента доза Амфолипа может корректироваться.

Способ приготовления раствора для инфузии:

1. В течение 1‒2 часов выдержать препарат при комнатной температуре.
2. Тщательно встряхнуть флакон для перемешивания осадка.
3. Отобрать необходимую дозу с помощью шприца объемом 20 мл с иглой калибром не менее 18G.
4. Заменить игу на шпице на фильтрующую иглу 5 мкм.
5. Вставить иглу в инфузионный пакет, содержащий раствор декстрозы 5%, и ввести концентрат.
6. Встряхнуть пакет, чтобы перемешать содержимое.

При приготовлении инфузионного раствора следует соблюдать правила асептики. Нельзя использовать раствор, если в нем содержатся любые чужеродные частицы. Запрещено использовать микробные фильтры.

Амфолип рекомендуется вводить через новую капельницу. При использовании системы для в/в введения, установленной ранее для других целей, внутривенный катетер нужно промыть раствором декстрозы 5%.

Запрещено смешивать Амфолип с другими лекарственными средства и солевыми растворами, включая электролиты и раствор натрия хлорида 0,9%.

Побочные действия

На фоне противогрибковой терапии могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

• органы кроветворения: часто ‒ нормоцитарная нормохромная анемия; нечасто ‒ гемолитическая анемия, нарушение свертывания крови, лейкоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, агранулоцитоз;
• мочевыделительная система: часто – нарушение почечной функции, в т. ч. азотемия, гипостенурия, гипокалиемия, нефрокальциноз, почечный тубулярный ацидоз; нечасто ‒ анурия, олигурия, острая почечная недостаточность, нефрогенный несахарный диабет (риск развития нефротоксичности снижается при предварительном введении раствора натрия хлорида 0,9%, почечного тубулярного некроза – при введении натрия гидрокарбоната);
• пищеварительная система: часто ‒ диарея, тошнота, уменьшение аппетита, рвота, гастралгия, диспепсия, гепатотоксичность (гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов); нечасто – мелена, геморрагический гастроэнтерит, желтуха, гепатит, острая печеночная недостаточность;
• дыхательная система: часто – тахипноэ; нечасто – аллергический пневмонит, одышка, отек легких;
• сердечно-сосудистая система: часто – понижение артериального давления; нечасто – повышение артериального давления, аритмии (в т. ч. фибрилляция желудочков), изменения на электрокардиограмме, сердечная недостаточность, шок, остановка сердца;
• органы чувств: нечасто – шум в ушах, потеря слуха, диплопия, нарушение зрения;
• центральная нервная система: часто – головная боль; нечасто ‒ преходящее вертиго, периферическая нейропатия, судороги, эпилептические припадки, полиневропатия, энцефалопатия;
• аллергические реакции: часто – чихание, бронхоспазм, реакции анафилактоидного типа; нечасто ‒ кожный зуд, сыпь (наиболее часто нормохромная нормоцитарная анемия), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса ‒ Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
• лабораторные показатели: гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия;
• местные реакции: тромбофлебит в месте введения препарата, химический ожог;
• прочие: часто ‒ общая слабость, снижение массы тела, лихорадка, артралгия, миалгия.

Передозировка

Передозировка Амфолипа может вызвать остановку дыхания и сердца.

Лечение симптоматическое. В период терапии требуется мониторировать функции дыхания, сердца, почек и печени, картину периферической крови, содержание электролитов в крови. Назначают поддерживающую терапию. Возобновление применения Амфолипа возможно только после полной стабилизации состояния пациента.

Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

Амфолип предназначен для лечения преимущественно прогрессирующих и угрожающих жизни грибковых инфекций. Не следует использовать его для терапии поверхностных (неинвазивных) микозов.

Амфолип и растворы, использующиеся для его разведения, не содержат консервантов и бактериостатических агентов, поэтому разведение препарата следует производить при строгом соблюдении правил асептики.

В период лечения необходимо регулярно (не реже 1 раза в неделю) осуществлять лабораторный контроль функции системы кроветворения, почек и печени. Амфолип с особой осторожностью следует назначать больным, которые получают нефротоксические препараты.

При продолжительном лечении возрастает риск развития токсических эффектов, поэтому требуется периодически делать контрольное взвешивание пациентов, проводить общий анализ мочи и крови, а также контролировать состояние печени и почек, показатели электрокардиограммы и уровень калия в крови. У больных, получающих препараты калия, необходимо регулярно мониторировать плазменный уровень магния и калия.

При в/в введении Амфолипа может появляться боль в спине. Она проходит после прекращения инфузии и обычно не возникает вновь при уменьшении скорости последующих введений.

В случае развития анемии введение препарата прекращают.

Значительные изменения со стороны системы свертывания крови на фоне противогрибковой терапии не наблюдались. Тем не менее нельзя полностью исключить вероятность развития гемолиза.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Лечение препаратом может сопровождаться побочными эффектами, которые оказывают влияние на скорость реакций пациента и его способность к концентрации внимания.

Применение при беременности и лактации

Амфотерицин В проникает через плацентарный барьер. Адекватные и строго контролируемые исследования по его применению в период беременности не проводились. Амфолип применяют только при наличии абсолютных показаний, если польза от лечения для женщины превышает потенциальные риски для плода.

Выделяется ли препарат с грудным молоком, неизвестно, поэтому его назначение в период лактации противопоказано. Если проведение терапии необходимо, следует прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Амфолип применяется в педиатрии по показаниям, однако до настоящего времени нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность препарата у новорожденных детей в возрасте до 1 месяца.

Дозы для детей сопоставимы с таковыми для взрослых в пересчете на массу тела.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применять Амфолип при хронической почечной недостаточности.

Амфолип разрешается назначать пациентам с нефропатией, однако во время лечения рекомендуется минимум раз в неделю контролировать состояние функции почек.

Больным, получающим гемодиализ, введение препарата следует осуществлять только после процедуры диализа.

При нарушениях функции печени

Амфолип разрешен к применению у пациентов с нарушением печеночной функции и сопутствующей инвазивной грибковой инфекцией, а также у больных с состояниями иммуносупрессии с реакцией «трансплантат против хозяина».

Применение в пожилом возрасте

Дозу Амфолипа для пациентов пожилого возраста не корректируют.

Лекарственное взаимодействие

Амфолип фармацевтически несовместим с гепарином и растворами, содержащими электролиты, включая раствор натрия хлорида 0,9%. Присутствие бактериостатических добавок (в т. ч. бензилового спирта) может вызвать преципитацию препарата (помутнение, выпадение осадка).

Возможные реакции взаимодействия при одновременном применении других лекарственных средств:

• нитрофураны: отмечается синергизм действия;
• курареподобные миорелаксанты: усиливается их токсический эффект;
• теофиллин, антикоагулянты, препараты сульфонилмочевины, флуцитозин: усиливаются их эффекты, в т. ч. токсические;
• этинилэстрадиол: уменьшается его действие, что сопровождается риском развития прорывных кровотечений;
• индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин): ускоряется метаболизм амфотерицина B в печени, и снижается его эффект;
• ингибиторы микросомальных ферментов печени (например, циметидин, антидепрессанты, ненаркотические анальгетики): замедляется скорость метаболизма амфотерицина B, повышается его концентрация в сыворотке крови и, как следствие, усиливается токсичность;
• нефротоксичные лекарственные средства (в т. ч. аминогликозиды, пентамидин, циклоспорин): возрастает опасность развития нарушений почечной функции (противопоказанная комбинация);
• имидазолы (в т. ч. кетоконазол, итраконазол, миконазол, флуконазол, клотримазол): возможно развитие устойчивости организма к действию амфотерицина В (следует соблюдать особую осторожность);
• сердечные гликозиды: усиливается их токсический эффект, особенно у пациентов с исходным дефицитом ионов калия в организме;
• деполяризующие миорелаксанты: удлиняется их миорелаксирующее действие;
• адренокортикотропный гормон, ингибиторы карбоангидразы, глюкокортикостероиды: повышается опасность возникновения или усиления гипокалиемии, что может вызвать развитие аритмий (при их одновременном применении следует контролировать показатели электрокардиограммы и электролитный состав крови);
• средства, угнетающие костномозговое кроветворение, противоопухолевые препараты, лучевая терапия: повышается риск развития анемии и других гематологических нарушений (необходимо контролировать показатели электрокардиограммы и электролитный состав крови);
• противоопухолевые лекарственные средства: усиливаются такие побочные эффекты, как снижение артериального давления, бронхоспазм, нефротоксичность.

Аналоги

Аналогами Амфолипа являются: Амфотерицин В, Амфоцил, Бифлурин, Виканд, Вифенд, Гризеофульвин, Нистатин, Пимафуцин и др.

Сроки и условия хранения

Амфолип относится к препаратам списка Б. Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2–8 °С. Не допускать замораживания.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Амфолипе

Согласно отзывам, Амфолип является эффективным противогрибковым средством, которое применяется при тяжелых системных микозах. Препарат переносится преимущественно хорошо, его разрешено использовать для лечения детей.

Из побочных эффектов наиболее часто упоминают нарушение работы пищеварительной системы. Стоимость Амфолипа в основном считают высокой.

Цена на Амфолип в аптеках

Цена на Амфолип зависит от объема концентрата для приготовления раствора для инфузий (5 мг/мл) во флаконе, региона продажи и аптечной сети, реализующей препарат. Примерная стоимость 1 флакона объемом 2 мл составляет 2400–3650 руб., объемом 10 мл – 8000–11 150 руб., объемом 20 мл – 12 900–17 600 руб.