Золерикс

Золерикс – бисфосфонат, ингибитор костной резорбции при метастазах в кости.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость (по 5 или 6,25 мл в пластиковых или стеклянных флаконах, картонной пачке 1 или 5 флаконов и инструкция по применению Золерикса).

В 1 мл концентрата содержатся:

• действующее вещество: золедроновой кислоты моногидрат (в пересчете на сухое вещество) – 0,8 мг;
• вспомогательные компоненты: маннитол, натрия цитрата дигидрат, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золерикс – препарат, предотвращающий потерю костной массы (бисфосфонат). Его действующее вещество – золедроновая кислота, оказывает селективное ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемую остеокластами. Предполагается, что избирательное ингибирование активности остеокластов связано с высоким сродством бисфосфонатов к минерализованной костной ткани. Кроме этого, наличие у золедроновой кислоты других противоопухолевых свойств обеспечивает терапевтический эффект препарата при костных метастазах.

Результаты исследований в условиях in vivo подтверждают, что вследствие изменения микросреды костного мозга на фоне ингибирования остеокластической резорбции костной ткани происходит снижение роста опухолевых клеток. Препарату свойственна антиангиогенная активность, клинически выраженное снижение болевых ощущений, сопровождающее подавление костной резорбции.

Исследования in vitro указывают на ингибирование пролиферации остеобластов, прямую цитотоксическую и проапоптическую активность, антиадгезивное или инвазивное действие. Установлен синергизм цитостатического эффекта с противоопухолевыми средствами сопутствующей терапии.

Угнетая пролиферацию и индуцируя апоптоз, золедроновая кислота оказывает противоопухолевое действие непосредственно в отношении клеток миеломы человека и раковых новообразований молочной железы. Свидетельством наличия у Золерикса антиметастатических свойств является снижение способности клеток раковой опухоли молочной железы к преодолению экстрацеллюлярного матрикса. Кроме этого, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия, вызывает антиангиогенное действие.

При обусловленной опухолью гиперкальциемии действие золедроновой кислоты способствует понижению концентрации кальция в сыворотке и уменьшению его экскреции с мочой.

Фармакокинетика

Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от ее дозы.

После начала внутривенного (в/в) введения максимальная концентрация (C_max) золедроновой кислоты в плазме достигается к концу инфузии. Затем следует быстрое снижение ее уровня, через 4 часа концентрация золедроновой кислоты в плазме уменьшается на 10% и через 24 часа – на менее чем 1%. Последовательно пролонгированный период низких концентраций позволяет сохранить до проведения повторной инфузии через 27 дней концентрацию активного вещества в плазме на уровне до 0,1% от C_max.

Золедроновая кислота имеет низкое сродство к компонентам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (доля несвязанной фракции – 60–77%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

При повторных введениях с интервалом 28 дней кумуляции не отмечено.

Системному метаболизму золедроновая кислота не подвергается. Она выводится из системной циркуляции через почки в неизмененном виде в 3 этапа. Первые два этапа проходят быстро, их период полувыведения (T_1/2) составляет 0,24 часа и 1,87 часа, затем следует фаза конечного T_1/2, которая длится 146 часов.

В моче в течение первых 24 часов обнаруживается в среднем 39% введенной дозы, остальная часть в основном связывается с костной тканью. Затем следует медленное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани обратно в системный кровоток с последующим выведением почками. Общий плазменный клиренс в среднем составляет 5,04 л/ч.

К концу инфузии длительностью 1/4 часа концентрация золедроновой кислоты в плазме уменьшается на 30% от уровня, достигнутого при в/в ведении Золерикса в течение 1/12 часа, AUC (площадь под кривой «концентрация – время») при этом не меняется.

Через кишечник выводится до 3% дозы.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и равен 75 ± 33% от КК, показатель которого находится в диапазоне от 22 до 143 мл/мин.

При легкой (КК 50–80 мл/мин) и умеренной (КК 30–50 мл/мин) степени нарушений функции почек коррекция дозы золедроновой кислоты не требуется.

При тяжелой степени нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение Золерикса противопоказано в связи с повышенным риском развития почечной недостаточности.

Сведения о фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с нарушенной функцией печени отсутствуют. Но учитывая, что золедроновая кислота не подвергается биотрансформации и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀ человека, не ожидается существенного влияния состояния функции печени на ее фармакокинетику. Поэтому не требуется коррекция дозы Золерикса у пациентов с нарушением функции печени.

Показания к применению

• метастазы в кости при раке молочной железы, раке предстательной железы и других солидных злокачественных опухолях, остеолитические очаги при множественной миеломе, в том числе с целью уменьшения риска компрессии спинного мозга, патологических переломов, развития на фоне опухоли гиперкальциемии и для снижения потребности в проведении лучевой терапии или хирургической операции на кости;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями [уровень концентрации сывороточного кальция, скорректированного по альбумину, составляет более 12 мг/дл (3 ммоль/л)].

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая степень нарушения функции почек с КК менее 30 мл/мин (для назначения по онкологическим показаниям);
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет;
• установленная гиперчувствительность к другим бисфосфонатам;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью рекомендуется назначать Золерикс при легкой и умеренной степени нарушения функции почек, тяжелой степени нарушения функции печени, сопутствующей терапии аминогликозидами, диуретиками, кальцитонином и другими лекарственными средствами, которые могут потенцировать развитие гипокальциемии, а также при одновременном применении препаратов с нефротоксическим действием и сочетании с антиангиогенными средствами.

Золерикс, инструкция по применению: способ и дозировка

Готовый раствор концентрата Золерикс применяют в/в капельно, используя клапанную инфузионную систему, которая обеспечивает постоянную скорость введения в течение не менее 1/4 часа.

Требуется соблюдение правил асептики в период подготовки инфузии и ее проведения. Для приготовления инфузионного раствора содержимое одного флакона (4 или 5 мг) или другую дозу золедроновой кислоты следует смешать со 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Необходимо визуально убедиться в том, что готовый раствор не содержит не растворившихся частиц и не изменил цвет. Если отклонений нет, следует приступить к процедуре введения.

Процедуру должны проводить только квалифицированные специалисты с опытом введения бисфосфонатов.

Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2–8 °C. Перед введением его следует заранее вынуть из холодильника, чтобы он смог приобрести комнатную температуру. Раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов, отсчет времени начинается с момента разведения концентрата в инфузионном растворе и завершается окончанием процедуры, включая его хранение в холодильнике и период проведения инфузии.

Остатки концентрата во флаконе подлежат утилизации.

Для в/в введения препарата следует использовать отдельную инфузионную систему. Нельзя смешивать раствор Золерикса с другими лекарственными средствами, раствором Рингера лактат или другими растворами, содержащими двухвалентные катионы (включая кальций).

До введения золедроновой кислоты следует убедиться в нормальной гидратации организма больного, особенно пациентов в возрасте старше 65 лет или принимающих диуретики. С целью адекватной гидратации показано применение 0,9% раствора натрия хлорида.

Рекомендованное дозирование Золерикса:

• метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях, множественная миелома: по 4 мг с интервалом между инфузиями 21–28 дней. Комбинированная терапия включает одновременное применение кальция внутрь в суточной дозе 500 мг и витамина D в суточной дозе 400 ME (международных единиц);
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями: однократно не более 4 мг.

Принимать решение о назначении золедроновой кислоты при выраженных нарушениях функции почек у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями, следует только в тех случаях, когда ожидаемый эффект от терапии превышает существующие риски. Коррекция режима дозирования не требуется, если уровень креатинина в сыворотке крови меньше 400 мкмоль/л (4,5 мг/дл).

При легкой или умеренной степени нарушения функции почек (КК 30–60 мл/мин) у пациентов с метастатическим поражением костей при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе дозу Золерикса назначают с учетом исходного показателя КК, который затем следует определять перед каждой следующей инфузией.

Рекомендованное дозирование Золерикса с учетом КК пациента:

• КК более 60 мл/мин: 4 мг, что соответствует 5 мл концентрата;
• КК 50–60 мл/мин: 3,5 мг, что соответствует 4,4 мл концентрата;
• КК 40–49 мл/мин: 3,3 мг, что соответствует 4,1 мл концентрата;
• КК 30–39 мл/мин: 3 мг, что соответствует 3,8 мл концентрата.

Очередное введение золедроновой кислоты необходимо отложить, если обнаружится следующее ухудшение функции почек:

• уровень креатинина превышен на 0,5 мг/дл у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 1,4 мг/дл;
• уровень креатинина превышен более чем на 1 мг/дл у пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови более 1,4 мг/дл.

После восстановления значений уровня концентрации креатинина в пределах ± 10% от исходного показателя терапию препаратом можно возобновить в дозе, используемой до прерывания лечения.

При нарушении функции печени и у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекция дозы Золерикса не требуется.

Побочные действия

Критерии оценки встречаемости: очень часто – ≥ 10%; часто – от ≥ 1% до < 10%; нечасто – от ≥ 0,1% до < 1%; редко – от ≥ 0,01% до < 0,1%; очень редко – < 0,01%; частота не установлена – по данным сообщений нет возможности установить частоту возникновения нежелательных реакций:

• со стороны лимфатической системы и крови: часто – анемия; нечасто – лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – снижение аппетита, тошнота, запор, рвота; нечасто – сухость во рту, стоматит, диарея, диспепсия, боль в животе;
• со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек; частота не установлена – анафилактическая реакция, шок;
• со стороны нервной системы: часто – парестезии, головная боль; нечасто – дисгевзия, гиперестезия, гипестезия, тремор, головокружение; очень редко – судороги, на фоне гипокальциемии – тетания и гипестезия; частота не установлена – сонливость;
• со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления (АД); нечасто – понижение АД; частота не установлена – понижение АД, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу (чаще возникает у пациентов с факторами риска);
• со стороны сердца: редко – брадикардия; частота не установлена – фибрилляция предсердий;
• со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; нечасто – нечеткость зрения; редко – увеит; частота не установлена – склерит, эписклерит, воспалительные заболевания орбиты;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель, одышка; редко – интерстициальная болезнь легких; частота не установлена – бронхоспазм;
• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – тугоподвижность суставов, миалгия, артралгия, боль в костях, генерализованные боли; нечасто – мышечные судороги, некроз нижней челюсти; очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода; частота не установлена – боль в костях, суставах и/или мышцах, ограничивающая трудоспособность, внезапное значительное ограничение подвижности суставов, атипичные диафизарные и подвертельные переломы бедренной кости;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушения функции почек; нечасто – гематурия, протеинурия, острая почечная недостаточность;
• нарушения психики: часто – нарушение сна; нечасто – тревога; редко – спутанность сознания;
• дерматологические реакции: часто – повышенная потливость; нечасто – зуд, кожная сыпь (в том числе эритематозная, макулезная); частота не установлена – крапивница;
• общие расстройства: часто – лихорадка, реакция острой фазы, гриппоподобное состояние (включая общее недомогание, озноб, приливы), астения, периферические отеки; нечасто – увеличение веса тела, боль в грудной клетке;
• местные реакции: нечасто – реакции в месте введения (раздражение, боль, отечность, покраснение, уплотнение);
• лабораторные показатели: очень часто – гипофосфатемия; часто – гипокальциемия, увеличение уровня креатинина и мочевины в крови; нечасто – гипокалиемия, гипомагниемия; редко – гипернатриемия, гиперкалиемия.

Передозировка

Симптомы: имеются ограниченные данные, что при острой передозировке Золерикса могут отмечаться нарушения функции почек, включая изменения электролитного состава (в том числе снижение содержания в плазме крови фосфатов, кальция, магния), почечную недостаточность.

Лечение: при появлении клинических проявлений гипокальциемии – онемения, ощущения покалывания (особенно в области рта), мышечных спазмов – необходимо назначение в/в ведения растворов, содержащих ионы магния, кальция и фосфатов. За состоянием пациента следует установить тщательное наблюдение.

Особые указания

Начинать инфузию золедроновой кислоты следует при подтверждении адекватной гидратации пациента. При необходимости показано введение 0,9% раствора натрия хлорида до, одновременно или после введения Золерикса. Нельзя допускать гипергидратации пациента в связи с риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После инфузии Золерикса требуется регулярный контроль уровня концентрации креатинина, кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. Если у пациента обнаружится гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, показано кратковременное дополнительное введение соответствующих средств. При нелеченой гиперкальциемии необходимо регулярно проверять состояние функции почек.

При назначении Золерикса пациентам с костными метастазами с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, обусловленной опухолью гиперкальциемии или потребности в проведении хирургических вмешательств на кости или лучевой терапии следует учитывать, что клинический эффект после начала лечения золедроновой кислотой наступает только через 2–3 месяца.

На фоне применения бисфосфонатов существует риск нарушения функции почек при многократном или быстром их введении, дегидратации, при предшествующей почечной недостаточности, при сопутствующей терапии нефротоксичными лекарственными средствами. Вероятность нарушения функции почек сохраняется и при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 1/4 часа. Известны случаи нарушения функции почек и прогрессирования почечной недостаточности (в том числе с возникновением необходимости в применении гемодиализа) при однократном или первом введении золедроновой кислоты. У некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови при длительном применении Золерикса в рекомендуемых дозах. При назначении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и сопутствующим нарушением функции почек следует дать оценку клинического состояния пациента и сравнить ожидаемую потенциальную пользу от терапии и возможные риски.

Результаты клинических наблюдений указывают на то, что остеонекроз челюсти наиболее часто возникает при распространенном раке молочной железы и миеломной болезни, при наличии у пациента стоматологических патологий (включая удаление зуба, заболевания пародонта, плохую фиксацию зубных протезов). К известным факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся: онкологическое заболевание, сопутствующее применение глюкокортикостероидов, антиангиогенных препаратов, химиотерапии или лучевой терапии, наличие у пациента предшествующего заболевания полости рта, анемии, коагулопатии, инфекции.

Применение бисфосфонатов при онкологических заболеваниях можно начинать только после проведения стоматологического обследования и выполнения всех необходимых профилактических процедур. В период лечения золедроновой кислотой рекомендуется строго соблюдать гигиену полости рта и избегать стоматологических операций.

Остеонекроз наружного слухового канала чаще возникает на фоне длительного применения Золерикса. Риск его развития повышается при химиотерапии, приеме глюкокортикостероидов, инфекциях, местных травмах, а также наличии у больных хронических инфекций уха.

При длительном применении бисфосфонатов по поводу остеопороза могут возникать атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Размещение поперечных или коротких косых переломов возможно на любом участке бедренной кости от надмыщелковой ямки до малого вертела, для них характерно самопроизвольное появление или возникновение на фоне минимальной травмы и медленное заживление. До полного (завершенного) перелома бедренной кости в течение нескольких месяцев пациент может испытывать боли в бедре или в паху, которые в большинстве случаев сопровождаются визуальными симптомами стрессовых переломов. В связи с этим пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при любых болях в бедре или паховой области для установления их причины. Часто перелом происходит с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома одной бедренной кости необходимо провести обследование контралатеральной бедренной кости. Причинно-следственная связь терапии золедроновой кислотой с подобными переломами не установлена. Поэтому, если возникает подозрение атипичного перелома бедренной кости, следует рассмотреть вопрос об отмене Золерикса на основе индивидуальной оценки соотношения риска и пользы лечения.

На фоне однократного введения золедроновой кислоты или ее применения в течение нескольких месяцев возможно появление сильной боли в суставах, мышцах и костях. В большинстве случаев отмена Золерикса приводила к их прекращению.

Развитие тяжелой гипокальциемии у пациентов, получающих золедроновую кислоту, может представлять угрозу для жизни и сопровождаться появлением таких нежелательных явлений со стороны нервной системы, как судороги, онемение, тетания, сердечная аритмия.

Перед началом применения Золерикса следует определить уровень кальция в плазме крови и при необходимости скорректировать гипокальциемию, назначив лечение препаратами кальция и витамина D.

При наличии у пациента нарушений минерального обмена следует провести их терапию.

С осторожностью рекомендуется применять Золерикс у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой из-за риска возникновения бронхоконстрикции.

Противопоказано одновременное применение препарата с другими бисфосфонатами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние золедроновой кислоты на способность пациента к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами не установлено, поэтому из-за существующего риска развития побочных явлений в виде головокружения или сонливости рекомендуется соблюдать осторожность при тех видах деятельности, выполнение которых требует концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Золерикса в период вынашивания и кормления грудью.

В период лечения женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Зачатие на фоне терапии золедроновой кислотой может вызвать внутриутробные пороки развития плода.

Планирование беременности после терапии бисфосфонатами следует согласовать со специалистом.

Влияние золедроновой кислоты на фертильность не установлено.

Применение в детском возрасте

Отсутствуют сведения об эффективности и безопасности применения золедроновой кислоты в педиатрической практике, поэтому противопоказано назначение препарата Золерикс пациентам младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение Золерикса для лечения пациентов с онкологическими патологиями при наличии у них тяжелых нарушений функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Дозу Золерикса при легкой и средней степени нарушения функции почек назначают с учетом КК, который определяют перед каждой инфузией.

При нарушениях функции печени

С осторожностью рекомендуется применять Золерикс при тяжелой степени нарушения функции печени, коррекция дозы препарата не требуется.

Применение в пожилом возрасте

При назначении препарата Золерикс пациентам в возрасте старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Золерикса с аминогликозидами, петлевыми диуретиками, кальцитонином повышает риск более продолжительного снижения уровня концентрации кальция в плазме крови и возникновения гипокальциемии. Поэтому при необходимости данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.

При нарушении функции почек сочетание золедроновой кислоты с лекарственными средствами, которые экскретируются преимущественно почками, может повышать их системное действие. С осторожностью необходимо применять золедроновую кислоту с препаратами, которые потенциально обладают нефротоксическим эффектом.

Существует риск развития остеонекроза нижней челюсти при совместной терапии ингибиторами ангиогенеза.

При одновременном применении Золерикса с противоопухолевыми, антибактериальными и/или анальгезирующими средствами, не петлевыми диуретиками какого-либо клинически значимого взаимодействия не установлено.

Комбинированная терапия множественной миеломы золедроновой кислотой и талидомидом (в суточной дозе 100–200 мг) у пациентов с нормальной функцией почек на фармакокинетику препарата и клиренс креатинина существенно не влияет. Коррекция дозы золедроновой кислоты может потребоваться при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек.

Аналоги

Аналогами Золерикса являются: Золедроновая кислота, Золедрэкс, Золендроник-Рус 4, Акласта, Золедронат-Тева, Зомета, Резорба, Блазтера, Верокласт, Резокластин.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C, не допускать замораживания.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Золериксе

Отзывы о Золериксе встречаются нечасто. Имеются сообщения о том, что появление после инфузии золедроновой кислоты сильной слабости, озноба, головокружения, головной боли, одышки является причиной отказа некоторых пациентов от повторных процедур. У тех, кто продолжает терапию препаратом, несмотря на побочные явления, отмечается улучшение состояния.

Цена на Золерикс в аптеках

Примерная цена на Золерикс за упаковку, содержащую 1 флакон концентрата 5 мл, может составлять 2200–3500 руб., 1 флакон концентрата по 6,25 мл – 8200–9900 руб., 5 флаконов концентрата по 5 мл – 3500–8200 руб.