Ульцернил

Ульцернил – ингибитор протонного насоса (ИПН), эффективно снижающий секреторную функцию желез желудка.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой: желтые, двояковыпуклые, круглые, гладкие с одной стороны; дозировка 10 мг – на другой стороне нанесена надпечатка «R»; дозировка 20 мг – «RА» (по 7 шт. в блистерах; в пачке из картона 2 или 4 блистера и инструкция по применению Ульцернила).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: рабепразол натрия – 10 или 20 мг;
• вспомогательные компоненты (интрагранулярный слой): гипролоза, гипролоза низкозамещенная, магния оксид тяжелый, маннитол;
• вспомогательные компоненты (экстрагранулярный слой): магния стеарат, маннитол, гипролоза низкозамещенная;
• оболочка ядра: гипролоза, магния оксид легкий, этилцеллюлоза;
• кишечнорастворимая оболочка: титана диоксид, тальк, диацетилированный моноглицерид, гипромеллозы фталат, краситель оксид железа (желтый);
• чернила красные: Opacode S-l-1666 Red [SDA 3А спирт 27CFR, титана диоксид, пропиленгликоль, н-бутиловый спирт, краситель красный очаровательный АС, глазированный шеллак (20% этерефицированный) в этаноле].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рабепразол натрия относится к числу антисекреторных веществ (группа производных бензимидазола). Через специфическое ингибирование фермента водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (H⁺/K⁺-АТФ-азы) на секреторной поверхности париетальных клеток желудка, вещество подавляет секрецию желудочного сока. Поскольку фермент H⁺/K⁺-АТФ-аза является белковым комплексом, функционирующим в качестве протонной помпы, Ульцернил представляет собой ингибитор протонной помпы (ИПП) и блокирует последнюю стадию продукции кислоты. Данный эффект зависит от дозы лекарственного средства и служит подавлению базальной и стимулированной секреции кислоты вне зависимости от раздражителя. К числу свойств рабепразола натрия антихолинергическое действие не относится.

После приема внутрь таблетки по 20 мг развитие антисекреторного эффекта отмечается на протяжении 1 ч. Спустя 23 ч после приема первой дозы ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты соответственно составляет 69% и 82%, оно продолжается до 48 ч. Такая длительность фармакодинамического действия выше предсказуемого по периоду полувыведения (около 1 ч). Этот эффект может быть объяснен продолжительным связыванием вещества с H⁺/K⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Спустя 3 суток приема лекарственного средства величина его ингибирующего действия на секрецию кислоты достигает плато. Секреторная активность при отмене терапии восстанавливается на протяжении 1–2 суток.

В проводимых клинических исследованиях больные получали таблетки по 10 или 20 мг каждый день на протяжении периода до 43 месяцев. В диапазоне первых 2–8 недель отмечалось повышение уровня гастрина в плазме крови, что отражает ингибирующий эффект на секрецию кислоты. Содержание гастрина возвращалось к исходным значениям в большинстве случаев в течение 1–2 недель после отмены Ульцернила.

Получаемые образцы исследования биопсии желудка из области дна и антрума от 500 пациентов, принимающих рабепразол натрия или препарат сравнения на протяжении 8 недель, не показали устойчивых изменений в распространении инфекции Helicobacter pylori, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии, степени выраженности гастрита и морфологической структуре энтерохромаффиноподобных клеток.

У 400 добровольцев, получавших лекарственное средство в дозе 10 или 20 мг в сутки в течение периода до 1 года, частота развития гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг на 1 кг массы тела). Случаев карциноидных новообразований или аденоматозных изменений, отмечаемых у крыс, зарегистрировано не было.

В настоящее время системных эффектов Ульцернила в отношении дыхательной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы не зафиксировано. Пероральный прием таблеток по 20 мг в сутки на протяжении 2 недель не приводит к изменению уровня паратиреоидного, соматотропного, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, альдостерона, ренина, глюкагона, пролактина, тестостерона, эстрогенов и кортизола, а также углеводного обмена и функции щитовидной железы.

Фармакокинетика

Рабепразол характеризуется быстрой скоростью всасывания из кишечника. Максимальная плазменная концентрация (C_max) отмечается спустя 3,5 ч после перорального приема 20 мг вещества. Изменения его максимального содержания в плазме крови и значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC) имеют линейных характер в диапазоне доз 10–40 мг. Абсолютная биологическая доступность после приема 20 мг препарата внутрь в сравнении с его внутривенным введением приблизительно составляет 52%. При многократном приеме Ульцернила показатель не изменяется.

Период полувыведения из плазмы крови у здоровых лиц составляет около 1 ч (варьирует в пределах от 0,7 до 1,5 ч), а общий клиренс – 3,8 мл в 1 мин на 1 кг массы тела. На фоне хронического поражения печени AUC увеличивается в 2 раза в сравнении с этим показателем у здоровых добровольцев, что указывает на понижение метаболизма первого прохождения, период полувыведения из плазмы крови увеличен в 2–3 раза.

Абсорбирование лекарственного средства не зависит от времени применения в течение суток и антацидов. Одновременный прием жирной пищи замедляет его абсорбцию на 4 ч и более, но ни степень абсорбирования, ни C_max не изменяются.

Степень связывания вещества с белками плазмы крови у человека приблизительно составляет 97%.

После однократного перорального приема 20 мг препарата у здоровых людей ¹⁴С-меченый рабепразол натрия в неизмененном виде в моче не отмечался. Вещество почти на 90% выводится с мочой по большей части в виде двух метаболитов – конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, которые были выявлены в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятой дозы выводится с каловыми массами.

Общая экскреция составляет 99,8%, что свидетельствует о небольшом выведении метаболитов лекарственного средства с желчью. Основным метаболитом рабепразола натрия является тиоэфир (M1), единственным активным – десметил (М3), который, однако, выявлялся в низкой концентрации лишь у одного добровольца после применения 80 мг препарата.

На фоне стабильной почечной недостаточности в терминальной стадии, при которой необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина < 5 мл в 1 мин на 1,73 м²), выведение вещества было аналогично таковому у здоровых лиц. Период его полувыведения в среднем достигал значения 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 во время гемодиализа и 3,6 ч после гемодиализа. Клиренс рабепразола натрия при патологиях почек, в связи с которыми необходим гемодиализ, был почти в 2 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев.

Больные с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в суточной дозе 20 мг, однако у них C_max и AUC удвоены на 50% в сравнении со здоровыми лицами соответствующего пола.

Элиминация Ульцернила у пациентов пожилого возраста несколько замедлена. Спустя 7 дней применения таблеток в суточной дозе 20 мг AUC у пожилых больных была почти в 2 раза больше, а Cmax на 60% повышена в сравнении с молодыми здоровыми добровольцами. Признаков кумуляции вещества при этом не наблюдалось.

При замедленном метаболизме CYP2C19 спустя 1 неделю применения рабепразола в суточной дозе 20 мг AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раз по сравнению с теми же параметрами у быстрых метаболизаторов, в то время как C_max повышается на 40%.

Показания к применению

Таблетки Ульцернил в дозировке 10 мг назначают для терапии проявлений диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, включая симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (кислая отрыжка, изжога).

Таблетки Ульцернил 20 мг применяют для лечения следующих состояний/заболеваний:

• обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки;
• обострение язвенной болезни желудка, язва анастомоза;
• рефлюкс-эзофагит, язвенная и эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• ГЭРБ (для поддерживающего лечения);
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (НЭРБ);
• синдром Золлингера – Эллисона или иные состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• язвенная болезнь (для эрадикации Helicobacter pylori в сочетании с соответствующей антибактериальной терапией).

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 12 и 18 лет (для таблеток 20 и 10 мг соответственно);
• установленная гиперчувствительность к компонентам препарата.

Относительные (прием Ульцернила требует особой осторожности и тщательного врачебного наблюдения): тяжелая почечная/печеночная недостаточность; детский возраст (для таблеток 10 мг).

Ульцернил, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Ульцернил предназначены для перорального применения.

Разовую дозу следует принимать в утреннее время, перед едой, целиком, не измельчая и не разжевывая таблетки. Установлено, что на активность рабепразола натрия пища и время суток влияния не оказывают, однако рекомендуемое время применения препарата (утро) способствует лучшему соблюдению больными схемы терапии.

Таблетки Ульцернил 10 мг принимают по 1 шт. в день. Если в течение первых 3 суток лечения отсутствует эффект, необходим осмотр у специалиста. Максимальная продолжительность терапии без консультации врача не должна превышать 14 суток.

Рекомендованный режим дозирования для таблеток Ульцернил 20 мг в зависимости от показаний:

• обострение язвенной болезни желудка, язва анастомоза: по 1 шт. в день. В большинстве случаев достаточно 42 суток лечения, однако длительность приема препарата при необходимости может быть увеличена еще на 42 суток;
• обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: по 1 шт. в день на протяжении периода от 14 до 28 суток. При необходимости допускается увеличение продолжительности приема лекарственного средства еще на 28 суток;
• ГЭРБ, рефлюкс-эзофагит: по 1 шт. в день на протяжении 28–56 суток, с возможным увеличением длительности приема Ульцернила еще на 56 суток (если необходимо);
• поддерживающее лечение при ГЭРБ: по 1 шт. в день. Продолжительность терапии устанавливают в индивидуальном порядке в зависимости от состояния больного;
• НЭРБ без эзофагита: по 1 шт. в день. Длительность применения Ульцернила зависит от состояния пациента. В случаях, когда после 28 суток лечения проявления патологии не исчезают, должно быть проведено дополнительное исследование больного. После исчезновения симптомов с целью предупреждения их последующего развития лекарственное средство должно приниматься по требованию 1 раз в день;
• синдром Золлингера – Эллисона и иные состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией: доза рабепразола подбирается в индивидуальном порядке. Начальная доза – 3 шт. в день, в дальнейшем ее увеличивают до 5 шт. в день в один прием либо по 3 шт. 2 раза в день. В некоторых случаях дробное дозирование предпочтительнее. Прием Ульцернила продолжается по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов продолжительность терапии составляла до 1 года;
• эрадикация Helicobacter pylori: по 1 шт. 2 раза в день согласно определенной схеме с соответствующей комбинацией антибактериальных средств. Продолжительность лечения – 7 суток.

При почечной/печеночной недостаточности коррекции доз Ульцернила не требуется. Содержание рабепразола натрия в крови у больных с легкой/умеренной степенью печеночной недостаточности обычно выше по сравнению со здоровыми лицами. С особой осторожностью лекарственное средство должно назначаться при тяжелой степени печеночной недостаточности.

Для пациентов пожилого возраста коррекции доз не проводят.

Эффективность и безопасность применения таблеток Ульцернил 20 мг у детей в возрасте 12 лет и старше для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих терапевтическую эффективность Ульцернила для взрослых, и исследованиями безопасности и фармакокинетики для детей. У пациентов в возрасте 12 лет и старше лекарственное средство применяют в суточной дозе 20 мг на протяжении периода до 8 недель. Профиль безопасности и эффективности рабепразола натрия для лечения ГЭРБ и других состояний/заболеваний у детей в возрасте младше 12 лет не установлен.

Побочные действия

Ульцернил обычно хорошо переносится пациентами, о чем свидетельствует опыт клинических исследований. Нежелательные явления в целом слабовыраженные или умеренные, носят преходящий характер.

В ходе клинических испытаний отмечались побочные эффекты в виде периферического отека, сыпи, головокружения, головной боли, сухости во рту, запора, метеоризма, диареи, боли в животе.

Возможные нежелательные явления Ульцернила [> 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01% – очень редко; частоту по имеющимся данным установить невозможно – с неустановленной частотой]:

• иммунная система: редко – острые системные аллергические реакции;
• кровь и лимфатическая система: редко – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• обмен веществ и питания: редко – гипомагниемия;
• печень и желчевыводящие пути: повышение активности печеночных ферментов; редко – печеночная энцефалопатия, желтуха, гепатит;
• почки и мочевыводящие пути: очень редко – интерстициальный нефрит;
• кожа и подкожные ткани: редко – крапивница, буллезные высыпания; очень редко – синдром Стивена – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема;
• костно-мышечная система: редко – артралгия, миалгия;
• репродуктивная система: очень редко – гинекомастия.

Изменений со стороны лабораторных показателей не отмечалось. Исходя из имеющихся данных пострегистрационных исследований применение ИПН сопровождается повышенным риском развития переломов.

Передозировка

Имеются немногочисленные сведения о намеренной или случайной передозировке рабепразола. Случаи сильной передозировки не зафиксированы.

Терапия: симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот неизвестен. Поскольку Ульцернил хорошо связывается с белками плазмы крови, посредством диализа он не выводится.

Особые указания

Положительный ответ больного на лечение Ульцернилом не исключает наличие злокачественных опухолей в желудке.

Следует учитывать, что таблетки нужно глотать целиком, не измельчать и не разжевывать. Установлено, что активность препарата не зависит от режима и рациона питания, а также времени суток.

Проводимым исследованием назначения Ульцернила при легких или умеренных нарушениях функции печени не было обнаружено особых отличий частоты нежелательных явлений от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых добровольцев. Однако, несмотря на это, важно соблюдать осторожность при первом назначении рабепразола натрия больным с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC вещества в таких случаях приблизительно в 2 раза выше, нежели у здоровых лиц.

Коррекцию режима дозирования Ульцернила при нарушениях функции почек или печени не проводят.

Применение ИПП в течение, по крайней мере, 3 месяцев редко сопровождается асимптоматической и симптоматической гипомагниемией. Обычно сообщения о развитии этого состояния поступали спустя 1 год после проведения лечения. К числу серьезных нежелательных эффектов относились судороги, аритмия и тетания. В большинстве случаев требовалась терапия гипомагниемии, включавшей замещение магния и отмену ИПП. У больных, которые планируют принимать Ульцернил длительно, а также принимающих ИПП сочетано с дигоксином или средствами, способными вызывать гипомагниемию (к примеру, диуретики), медицинский персонал должен держать под контролем содержание магния до начала использования ИПП и в период лечения.

Ульцернил нельзя принимать в комбинации с другими препаратами, понижающими кислотность (к примеру, ИПН или блокаторы Н2-рецепторов).

Данные наблюдательных исследований показывают, что применение ИПП может приводить к росту риска, связанного с остеопорозом переломов позвоночника, запястья или бедра. Вероятность переломов была повышена при длительном получении высоких доз ИПП (1 год и более).

Сочетанный прием ИПП с метотрексатом, в особенности в высоких дозах, согласно литературным данным может приводить к увеличению содержания последнего и/или его метаболита (гидроксиметотрексата) и периода полувыведения, что иногда сопровождается проявлениями токсичности. Если необходимо использование высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временной отмены ИПП.

Применение ИПП способно послужить возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, в том числе Clostridium difficile.

При кратковременном симптоматическом использовании Ульцернила для терапии симптомов НЭРБ и ГЭРБ (к примеру, изжога) без рецепта, пациенту следует обратиться за врачебной помощью в следующих случаях:

• применение препаратов для снятия проявлений изжоги и нарушения пищеварения на протяжении 28 суток и более;
• появление новых или изменение ранее отмечаемых признаков у больных в возрасте от 55 лет;
• наличие язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (включая нарушение функции печени и почек);
• ненамеренное снижение веса, постоянная рвота или рвота с кровью и содержимым желудка, боль при глотании, дисфагия, кровотечения в желудочно-кишечном тракте, анемия.

Пациентам, длительное время страдающим от повторяющихся проявлений нарушения пищеварения или изжоги, необходимо находится под регулярным врачебным наблюдением. Больные в возрасте старше 55 лет, которые ежедневно получают лекарственные средства для снятия симптомов нарушения пищеварения и изжоги, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Сочетано с Ульцернилом нельзя принимать иные препараты, понижающие кислотность, к примеру, ИПП или блокаторы Н2-рецепторов.

При лечении другими лекарственными средствами пациентам рекомендуется проконсультироваться с фармацевтом либо врачом до начала приема рабепразола натрия, отпускаемого без рецепта.

До начала терапии препаратом Ульцернил больные должны проинформировать своего врача, если им назначено эндоскопическое исследование.

Перед проведением мочевинного дыхательного теста применения лекарственного средства следует избегать.

При тяжелых нарушениях функции печени до начала применения таблеток, отпускаемых без рецепта, пациентам важно обратиться к врачу для кратковременной симптоматической терапии признаков НЭРБ и ГЭРБ (к примеру, изжоги).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Если в период терапии Ульцернилом отмечается сонливость, управлять автотранспортными средствами, а также выполнять другие работы, связанные с повышенным вниманием, следует с осторожностью.

Применение при беременности и лактации

Ульцернил при беременности и в период грудного вскармливания не назначают, так как данных по безопасности его применения в этих случаях нет.

Проводимые исследования репродуктивности на кроликах и крысах проявлений нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных препаратом Ульцернил, не выявили. Однако в небольших количествах у крыс рабепразол проникал сквозь плацентарный барьер. Лекарственное средство не должно применяться при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемый терапевтический эффект для матери выше потенциального вреда для плода.

Не установлено, выделяется ли вещество с грудным молоком, поскольку соответствующие исследования у женщин не проводились. Однако рабепразол был обнаружен в молоке лактирующих крыс, из-за чего его не рекомендуется применять в период лактации у женщин.

Применение в детском возрасте

Применение Ульцернила в виде таблеток по 10 и 20 мг у детей в возрасте до 18 и 12 лет (соответственно) противопоказано.

Детям и подросткам старшего возраста таблетки по 20 мг следует назначать с осторожностью, поскольку профиль безопасности и эффективности изучен недостаточно.

При нарушениях функции почек

Тяжелая почечная недостаточность является относительным противопоказанием к применению Ульцернила.

При нарушениях функции печени

Тяжелая печеночная недостаточность является относительным противопоказанием к применению Ульцернила.

Лекарственное взаимодействие

Как у других ИПН, метаболизм рабепразола проходит в печени при участии системы цитохрома Р450 (CYP450). Исследованиями in vitro на микросомах печени человека было установлено, что вещество метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP2C19. При этом у здоровых лиц не наблюдалось фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с иными лекарственными средствами, метаболизирующимися этой системой, таких как диазепам, теофиллин, фенитоин и варфарин.

Было проведено четырехстороннее перекрестное исследование комбинированного лечения рабепразолом с антибиотиками, в котором принимало участие 16 здоровых добровольцев. Они получали ежедневно 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина, либо сочетание этих трех лекарственных средств. AUC и C_max кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированного лечения с монотерапией. Эти показатели для Ульцернила повысились соответственно на 11% и 34%, а для активного метаболита кларитромицина (14-гидроксикларитромицина) увеличились соответственно на 42% и 46%, для комбинированного использования в сравнении с монотерапией. Клинически значимым это повышение показателей для рабепразола и кларитромицина не является.

Рабепразол натрия вызывает устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Так может происходить взаимодействие с веществами, абсорбирование которых зависит от pH. В случаях одновременного применения с кетоконазолом/дигоксином абсорбция каждого из них соответственно снижается на 30% / увеличивается на 22%. Исходя из этого за некоторыми больными должно быть установлено наблюдение для принятия решения о необходимости корректировки дозы при сочетанном использовании Ульцернила с рассматриваемыми веществами или иными препаратами, абсорбирование которых зависит от рН.

При сочетанном лечении атазанавиром (300 мг) / ритонавиром (100 мг) с омепразолом (40 мг 1 раз в сутки) или с атазанавира (400 мг) с лансопразолом (60 мг 1 раз в сутки) у здоровых лиц отмечалось существенное уменьшение воздействия атазанавира. Его абсорбирование имеет зависимость от pH. Хотя комбинированное использование с рабепразолом не изучалось, схожие результаты ожидаются также и для иных ИПН. Таким образом, противопоказан одновременный прием атазанавира с ИПН, включая Ульцернил.

Не отмечено клинически значимых взаимодействий рабепразола натрия с гидроксидом алюминия или магния в виде геля, а также с обедненной жирами пищей. Применение Ульцернила с пищей, обогащенной жирами, может замедлить его всасывание до 4 ч и более, однако C_max и AUC при этом не изменяются.

Согласно данным эксперимента in vitro с использованием микросом печени человека, рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, то есть в концентрации в 50 раз превышающей C_max для здоровых лиц спустя 20 суток приема 20 мг препарата. Степень ингибирования аналогична таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.

Имеющиеся сообщения о побочных действиях, данные опубликованных фармакокинетических исследований и ретроспективного анализа позволяют предположить, что применение комбинации ИПН и метотрексата, в особенности в высоких дозах, может сопровождаться увеличением содержания последнего и/или его метаболита в плазме крови и повышать период полувыведения. Однако, специальных исследований взаимодействия ИПН и метотрексата не проводилось.

Аналоги

Аналогами Ульцернила являются Хайрабезол, Рабелок, Зульбекс, Рабепразол-СЗ, Рабепразол, Рабепразол-ВЕРТЕКС, Ульблок, Берета, Париет, Разо, Нофлюкс, Онтайм, Рабиет.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Таблетки 10 мг отпускаются без рецепта, таблетки 20 мг – по рецепту.

Отзывы об Ульцерниле

Имеются немногочисленные отзывы об Ульцерниле, подтверждающие эффективность препарата.

В одном из случаев применение таблеток в дозировке 10 мг сопровождалось развитием побочных эффектов со стороны желудка. Среди недостатков также отмечают редкое наличие препарата в аптечной сети.

Цена на Ульцернил в аптеках

Примерная цена на Ульцернил за упаковку, содержащую 28 таблеток, составляет: дозировка 10 мг – 326 руб.; дозировка 20 мг – 436 руб.