Тизабри

Тизабри – медицинский иммунобиологический препарат (МИБП) иммунодепрессивного действия, применяемый при рассеянном склерозе.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – концентрат для приготовления раствора для инфузий: бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость (по 15 мл во флаконах из стекла, в пачке картонной 1 флакон и инструкция по применению Тизабри).

Состав 1 мл концентрата:

• активный компонент: натализумаб – 20 мг;
• вспомогательные ингредиенты: дигидрофосфата натрия моногидрат, гидрофосфата натрия гептагидрат, хлорид натрия, полисорбат 80, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Натализумаб – активное вещество в составе Тизабри, селективно ингибирует молекулы адгезии, связывается с α4-субъединицей человеческого интегрина, экспрессирующегося в большом количестве на поверхности всех типов лейкоцитов, кроме нейтрофилов. Вещество специфически связывается с α4β1-интегрином, при этом блокирует взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, сформировавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Натализумаб также блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние вещества на молекулярном уровне на эти взаимные реакции препятствует распространению через эндотелий мононуклеарных лейкоцитов в воспалительные очаги паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба, возможно, обусловлен ингибированием воспалительных процессов в пораженных тканях путем угнетения во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами. Тизабри способен подавлять в пораженных тканях воспалительную активность и снижать в дальнейшем привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Следствием PC (рассеянного склероза) является повреждение тканей головного мозга, происходящее при переходе активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). В результате миграции лейкоцитов через ГЭБ молекулы адгезии на поверхности активированных лейкоцитов взаимодействуют с эндотелием кровеносных сосудов. Связь между α4β1-интегрином и его мишенями – это важный компонент патогенеза формирования воспалительных очагов в головном мозге. Вследствие нарушения этих связей снижается активность воспаления. В нормальном состоянии VCAM-1 в паренхиме головного мозга не экспрессируется. Однако провоспалительные цитокины активируют в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, выработку VCAM-1, корригирующую по принципу ПОС (положительной обратной связи). В условиях воспалительных заболеваний ЦНС (центральной нервной системы) пациентов с PC α4β1 при взаимодействии с остеопонтином, VCAM-1 и CS-1 опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге, а также может усиливать в тканях ЦНС воспалительный каскад. При блокаде молекулярных взаимодействий α4β1 и его мишеней у пациентов с РС уменьшается воспалительная активность в паренхиме головного мозга и подавляется дальнейшее притягивание иммунных клеток в очаги воспаления. Это снижает образование или угнетает рост объема поражения при PC.

Результаты доклинического исследования безопасности:

• многократные доклинические исследования: не выявлены какие-либо особые факторы генотоксичности и риска для здоровья человека;
• исследования in vivo: в большинстве случаев отмечалось изменение миграции лимфоцитов, что соответствует фармакологической активности натализумаба; был зафиксирован рост количества лейкоцитов и увеличение массы селезенки. Изменения носили обратимый характер и не вызывали видимых токсикологических последствий;
• опыты на мышах: вследствие введения натализумаба не наблюдалось ускорения деления клеток меланомы, а также лимфобластного лейкоза;
• исследование методом Эймса или анализ на хромосомные аберрации: не выявлен мутагенный эффект при применении натализумаба у человека;
• исследование пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих α4-интегрин, in vitro: признаков цитотоксичности не выявлено;
• опыты на морских свинках: при применении доз, превышающих рекомендованные для человека, влияние натализумаба на репродуктивную способность самцов не отмечалось, но в одном исследовании отмечалось снижение фертильности у самок.

Оценка влияния Тизабри на репродуктивную функцию проводилась по результатам пяти исследований, из них три – на морских свинках, и два – на макаках Cynomolgus. Эти исследования тератогенности или влияния препарата на рост потомства не показали. В одном из опытов на морских свинках отмечалось небольшое снижение выживаемости детенышей. В группе обезьян, получивших 30 мг/кг натализумаба, вдвое по сравнению с контрольной группой увеличилась частота самопроизвольных абортов. В другом изыскании влияния на частоту самопроизвольных абортов не было выявлено. Изучение беременных самок макак Cynomolgus показало действие натализумаба на плод, включавшее снижение уровня тромбоцитов, полную анемию, уменьшение массы печени и тимуса и повышение массы селезенки. Такие изменения были вызваны усилением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и угнетением кроветворения в печени. Снижение уровня тромбоцитов отмечалось также у потомства самок, которые получали натализумаб до родов, но признаков анемии у детенышей не наблюдалось. Все патологии регистрировались при дозах, превышающих рекомендованную для человека, и после прекращения терапии приходили в норму.

У некоторых из самок обезьян Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, в молоке было выявлено его незначительное количество, что свидетельствует о возможности выделения натализумаба при лактации у женщин.

Фармакокинетика

У пациентов с РС в результате повторного внутривенного (в/в) введения натализумаба в дозе 300 мг его C_max (средняя максимальная сывороточная концентрация) составляла 110 ± 52 мкг/мл, C_ss (средняя стационарная концентрация) вещества в период введения – 23–29 мкг/мл, T_Css (прогнозируемое время достижения равновесной концентрации) – примерно 36 недель.

При проведении фармакокинетического анализа использовали результаты наблюдений за более 1100 пациентами с PC, получавшими натализумаб в дозе 3–6 мг/кг (581 из них фиксированную дозу 300 мг натализумаба получали в качестве монотерапии). Среднее значение ± SD (стандартное отклонение) времени клиренса при стационарном состоянии – 13,1 ± 5 мл/ч, среднее ± SD время полувыведения – 16 ± 4 дня. Анализ учитывал влияние на фармакокинетику выборочных переменных, в т. ч. пол, возраст, массу тела, функцию печени/почек и наличие антител к натализумабу. Было установлено, что на распределение препарата оказывают влияние только масса тела пациента и наличие антител к натализумабу. Выявлено, что влияние массы тела на клиренс натализумаба меньше пропорционального, например, при 43% изменения массы тела клиренс изменяется на 31–34%. Клинического значения такое варьирование не имеет. Циркулирующие в организме антитела к натализумабу увеличивают его клиренс примерно в три раза, что отвечает наблюдаемому снижению уровня натализумаба у пациентов с циркулирующими антителами.

Фармакокинетика натализумаба у пациентов детского возраста с PC или у больных с печеночной/почечной недостаточностью не изучена.

Эффективность плазмафереза для снижения уровня натализумаба в крови оценивалась по результатам исследований с участием 12 пациентов с PC. Выведение препарата после 3 процедур плазмафереза (с интервалом более чем 5–8 дней) оценивалось на уровне 70–80%, что сопоставимо с 40%, выявленными в предыдущем исследовании за аналогичный период времени после отмены препарата.

Оценка влияния плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и в конечном итоге на его клиническое использование не проводилась.

Показания к применению

Тизабри показано применять у следующих групп взрослых пациентов в качестве препарата, способного изменять течение рассеянного склероза, как средство монотерапии высокоактивных форм РРС (ремиттирующего рассеянного склероза):

• группа пациентов, не поддающихся терапии полным и адекватным курсом, минимум на протяжении одного года и по меньшей мере одним препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза (интерферон β): у больных должно регистрироваться не меньше одного рецидива за предыдущий год лечения и выявляться не менее девяти Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ (магнитно-резонансной томографии) головного мозга, либо не менее одного очага, видимого при использовании контрастных средств для МРТ, включающих гадолиний. Пациентами без ответа на проводимое лечение считаются больные с неизменной или увеличенной частотой обострений в сравнении с предыдущим годом, либо с текущими тяжелыми обострениями, несмотря на терапию продолжительностью менее года;
• группа пациентов с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом: больные, перенесшие два или более инвалидизирующих обострения в течение года и имеющие по данным МРТ головного мозга один очаг и более, накапливающий контрастные средства для МРТ, включающие гадолиний, или значительный рост объема поражения в режиме Т2 в сравнении с результатами предыдущей МРТ.

Противопоказания

• ПМЛ (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия);
• повышенный риск инфицирования условно-патогенными микроорганизмами, включая иммунодефицитные состояния (например, при терапии в настоящее время или в прошлом иммунодепрессантами, такими как митоксантрон, циклофосфамид);
• применение одновременно с интерфероном β или глатирамера ацетатом;
• злокачественные опухоли, кроме базальноклеточного рака кожи;
• детский и подростковый возраст;
• период лактации (грудное вскармливание при необходимости применения Тизабри необходимо прекратить);
• повышенная индивидуальная чувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Тизабри, инструкция по применению: способ и дозировка

Лечение препаратом Тизабри должно проводиться под постоянным наблюдением врачей, специализирующихся на диагностике и терапии неврологических заболеваний, в специально предназначенных учреждениях с возможностью проведения МРТ.

Получающих Тизабри больных необходимо информировать о рисках данного препарата и выдать специальную карточку пациента. После двух лет лечения их следует повторно уведомить о рисках применения Тизабри, особенно об увеличении вероятности развития ПМЛ. Лица, осуществляющие уход за пациентами, также должны быть осведомлены о ранних признаках и симптомах ПМЛ.

Лечебные учреждения должны иметь все необходимое оборудование на случай развития реакций гиперчувствительности, а также для проведения МРТ.

После приготовления раствора он вводится в форме инфузий примерно в течение 1 часа. Во время проведения инфузии и в течение 1 часа после нее больным необходимо оставаться под врачебным наблюдением в связи с возможностью проявления аллергических реакций.

Тизабри нельзя вводить в/в болюсно.

В случае отсутствия нарушений, связанных с терапией, таких как нейтропения, получавших интерферон β или глатирамера ацетат пациентов можно перевести непосредственно на натализумаб. При регистрации нарушений лечение натализумабом начинают только после нормализации показателей.

У пациентов, получавших ранее иммунодепрессанты (азатиоприн, митоксантрон, циклофосфамид), следует исключить иммунодефицит, поскольку эти лекарственные препараты способны вызывать длительное иммунодепрессивное состояние, наблюдающееся даже после их отмены.

В случае отсутствия признаков улучшения спустя 6 месяцев терапии следует тщательно оценить целесообразность ее продолжения.

Сведения о безопасности и эффективности применения Тизабри в течение 2 лет были получены по результатам контролируемых двойных слепых исследований. В случае необходимости продлении курса более 2 лет требуется оценить соотношение возможного риска и пользы.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых пациентов: 1 раз в 4 недели по 300 мг раствора, приготовленного из концентрата, в виде в/в инфузии.

При повторном введении эффективность и безопасность Тизабри не определялись.

Приготовление, введение, хранение и утилизация препарата:

1. До разведения и введения осмотреть препарат и убедиться в отсутствии твердых примесей. Концентрат, содержащий твердые частицы, либо не соответствующий описанию «бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость», использовать нельзя.
2. В асептических условиях снять с флакона верхнюю крышку, иглой шприца проколоть пробку в центре и отобрать 15 мл концентрата для приготовления раствора для в/в введения.
3. Добавить 15 мл концентрата к 100 мл 0,9% раствора NaCl. Чтобы перемешать содержимое флакона, следует осторожно перевернуть его несколько раз. Не встряхивать.
4. Нельзя смешивать Тизабри с другими препаратами и/или растворителями.
5. Необходимо осмотреть разведенный раствор перед введением на наличие твердых частиц/изменения цвета. Препарат с инородными примесями или измененным цветом для использования непригоден.
6. Приготовленный раствор следует использовать как можно скорее, но не позже чем спустя 8 часов после разведения, при условии, что он хранился при температуре от 2 до 8 °С и не был заморожен. Перед инфузией раствор должен нагреться до комнатной температуры.
7. Вводится приготовленный из концентрата раствор путем в/в инфузии на протяжении приблизительно 1 часа со скоростью ~ 2 мл/мин.
8. По завершении процедуры требуется промыть систему 0,9% раствором NaCl.
9. Каждый флакон Тизабри предназначен для одноразового использования.
10. Неиспользованное средство либо отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

В плацебо-контролируемых исследованиях принимали участие 1617 больных PC, в течение 2 лет получавших натализумаб; группа плацебо включала 1135 добровольцев. Нежелательные побочные реакции, приведшие к досрочному завершению курса, наблюдались в 5,8% случаев при терапии натализумабом в сравнении с 4,8% в группе плацебо. За два года исследований нежелательные реакции, которые расценивались лечащим врачом как связанные с терапией, отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% в группе плацебо.

По результатам плацебо-контролируемых исследований применения натализумаба в рекомендуемых дозах у пациентов с РС на фоне инфузий препарата следующие нежелательные действия регистрировались с максимальной частотой: головокружение, тошнота, крапивница, озноб.

Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо.

Реакции, обозначенные предпочтительными терминами, используемыми в MedDRA (медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности), в соответствии с системно-органными классами и частотой [часто (≥ 0,01 и < 0,1), нечасто (≥ 0,001 и < 0,01)]:

• инфекции и инвазии: часто – инфекции мочевыводящих путей, назофарингит;
• со стороны иммунной системы: часто – крапивница; нечасто – гиперчувствительность;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – ПМЛ;
• желудочно-кишечные нарушения: часто – рвота, тошнота;
• костно-мышечные нарушения и патологии соединительной ткани: часто – боль в суставах;
• общие нарушения и реакции в месте введения: часто – озноб, лихорадка, утомляемость.

Реакции на инфузию

В 2-летнем контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с PC реакциями на инфузию считали побочные эффекты, появляющиеся во время введения препарата или в течение 1 ч после завершения процедуры. Их наблюдали у 23,1% пациентов в группе, получавшей препарат, и у 18,7% в группе плацебо. Чаще всего в группе натализумаба наблюдались такие побочные действия как головокружение, тошнота, крапивница и озноб.

Аллергические реакции

По результатам 2-летнего контролируемого клинического исследования с участием пациентов с PC, частота реакций гиперчувствительности достигала 4%, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, которые отмечались меньше чем у 1% больных, получающих Тизабри.

Обычно реакции гиперчувствительности проявляются во время проведения инфузии либо в течение 1 часа после нее. По данным пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы сообщения об аллергических реакциях, при которых кроме более типичных симптомов (сыпь, крапивница) отмечалось как минимум одно из следующих клинических проявлений: одышка, артериальная гипотензия/гипертензия, дискомфорт в области грудной клетки, боль в грудной клетке, ангионевротический отек.

Иммуногенность

В ходе 2-летнего контролируемого клинического исследования с участием пациентов с РС антитела к натализумабу были выявлены у 10% больных. Двукратный положительный результат – циркулирующие антитела к натализумабу – обнаружены в ~ 6% случаев. Однократный положительный ответ отмечен в ~ 4% случаев. Циркулирующие антитела снижают эффективность Тизабри и увеличивают частоту аллергических реакций. Другие реакции на в/в введение препарата, обусловленные циркулирующими антителами, включали тошноту, рвоту, озноб, приливы крови.

В случае подозрения на циркулирующие антитела спустя полгода терапии, либо при снижении эффективности Тизабри, либо при появлении реакции на инфузию, необходимо сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая вероятность ухудшения эффективности или роста частоты аллергических реакций при циркулирующих антителах, лечение Тизабри следует прекратить.

Инфекции (в т. ч. ПМЛ) и инфицирование условно-патогенными микроорганизмами

По данным 2-летнего контролируемого клинического исследования с участием пациентов с PC, частота инфицирования в группе натализумаба и в группе плацебо составляла приблизительно 1,5 на пациенто-год. Природа инфекций была примерно сходной в обеих группах. Фиксировали случаи диареи, обусловленной Cryptosporidium. При других клинических исследованиях наблюдались другие условно-патогенные инфекции, включая заболевания с летальным исходом. В большинстве случаев во время инфекций пациентам не потребовалось прерывать терапию Тизабри, а при надлежащем лечении было достигнуто разрешение инфекционного процесса.

В группе, получавшей натализумаб, при клинических исследованиях отмечали немного большую частоту появления у пациентов герпесвирусной инфекции (опоясывающий герпес, простой герпес), чем в группе плацебо. В процессе пострегистрационного наблюдения у больных с рассеянным склерозом, получающих Тизабри, были зафиксированы серьезные, угрожающие жизни и порой приводящие к смертельному исходу случаи менингита и энцефалита, вызванные вирусом простого или опоясывающего герпеса, т. н. ветряной оспы. Продолжительность курса терапии до развития этих явлений варьировала в пределах от нескольких месяцев до нескольких лет. При пострегистрационном наблюдении пациентов, получавших Тизабри, отмечались редкие эпизоды острого некроза сетчатки, в ряде которых были зарегистрированы герпетические инфекции ЦНС (герпетический менингит и энцефалит). У небольшого числа пациентов результатом тяжелого течения острого некроза сетчатки с сопутствующим поражением одного или обоих глаз являлась слепота. В таких случаях проводили противовирусную терапию, иногда требовалось оперативное вмешательство.

В ходе клинических исследований, пострегистрационных обсервационных исследований и при пострегистрационном пассивном наблюдении зарегистрированы случаи ПМЛ, приводившие обычно к серьезной инвалидности или смерти. Помимо этого, в результате пострегистрационного применения Тизабри регистрировались случаи JC-вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии, которая по симптоматике схожа с ПМЛ.

Реакции со стороны печени

В ходе постмаркетингового наблюдения поступали спонтанные сообщения об эпизодах серьезного нарушения печеночной функции, роста активности печеночных ферментов и повышения концентрации билирубина.

Анемия (включая гемолитическую)

В ходе пострегистрационных наблюдений пациентов, получавших терапию препаратом Тизабри, были отмечены редкие случаи серьезных проявлений анемии (в т. ч. гемолитической).

Злокачественные опухоли

За более чем 2 года терапии не было отмечено особых различий в частоте появления злокачественных новообразований у пациентов, применявших натализумаб, и в группе плацебо. Вместе с тем, для обоснованного исключения влияния натализумаба на частоту образования злокачественных опухолей требуются более продолжительные исследования.

Изменение лабораторных показателей

В ходе 2-летних контролируемых клинических исследований с участием пациентов с PC лечение Тизабри сопровождалось ростом уровня лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов, а также ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Увеличение концентрации нейтрофилов не отмечалось. Повышение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов варьировало в пределах от 35 до 140% в сравнении с исходными показаниями, но общее количество клеток сохранялось в нормальных пределах. При терапии Тизабри отмечалось небольшое снижение уровня гемоглобина (в среднем на 0,6 г/дл), гематокрита (в среднем на 2%) и эритроцитов (в среднем на 0,1 × 10⁶/л). Обычно такие изменения не сопровождались клиническими симптомами, и на протяжении 16 недель после последней дозы Тизабри все гематологические характеристики возвращались к исходным значениям. По данным пострегистрационного наблюдения также отмечались эпизоды бессимптомной эозинофилии с увеличением количества эозинофилов более 1500/мм³. После отмены терапии эти явления разрешались самостоятельно.

Передозировка

О случаях передозировки натализумаба не сообщалось.

Особые указания

Врач обязан обсудить с пациентом преимущества и риски терапии Тизабри и выдать ему специальную карту, содержащую основную информацию о безопасности. Нужно проинструктировать больных, что при развитии любой инфекции важно предупредить медицинского специалиста об использовании Тизабри.

Врач должен довести до пациента важность непрерывной терапии, особенно в первые месяцы применения препарата.

Пациентам, придерживающимся диеты, ограничивающей потребление натрия, следует принять во внимание, что содержание натрия в 1 флаконе препарата Тизабри составляет 2,3 ммоль (52 мг).

После разведения концентрата в 100 мл 0,9% раствора NaCl в готовом к введению средстве содержится 17,7 ммоль (406 мг) натрия на 1 дозу.

ПМЛ (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия)

В результате применения натализумаба возможно увеличение риска развития ПМЛ, следствием чего может быть смертельный исход или тяжелая инвалидизация.

Вероятность образования ПМЛ повышается по мере увеличения продолжительности терапии, особенно при использовании препарата более 2 лет. Сведения о пациентах, получающих Тизабри свыше 3 лет, на данный момент ограничены, в связи с чем невозможно оценить риск появления у них ПМЛ в настоящее время.

У пациентов, получавших лечение иммунодепрессантами до терапии натализумабом, риск возникновения ПМЛ увеличивается, при чем независимо от длительности применения Тизабри.

Учитывая повышение вероятности развития ПМЛ, как врачу, так и пациенту требуется в индивидуальном порядке оценить соотношение пользы и риска от лечения. До начала работы с препаратом врач должен пройти специальное обучение по программе «Применение препарата Тизабри и наблюдение за пациентами, проходящими лечение».

Спустя 2 года пациентов снова следует проинформировать о рисках использования Тизабри, особенно об увеличении риска ПМЛ. О ранних признаках и симптомах данного заболевания важно проинформировать не только пациентов, но и лиц, осуществляющих уход за ними.

Начинать применение Тизабри можно только при наличии данных МРТ, проведенной не ранее чем за три месяца до начала лечения. Такая МРТ является базовой.

Требуется регулярный мониторинг состояния пациента на протяжении всего терапевтического курса с целью своевременного выявления появляющихся новых неврологических симптомов, присущих ПМЛ, или ухудшения существующих.

Появление новых неврологических симптомов требует приостановления терапии до исключения диагноза ПМЛ.

С целью выявления возможных симптомов неврологической дисфункции, а при их наличии – определения, насколько они типичны для PC и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ, лечащий врач обязан продолжать наблюдение за пациентом. В любых сомнительных случаях требуется дальнейшая диагностика, в т. ч. МРТ, результаты которой нужно сравнить с результатами базовой МРТ, полученной до начала лечения натализумабом. Также надо провести исследование СМЖ (спинномозговой жидкости) на наличие ДНК вируса JC (полиомавируса человека 2) и повторное неврологическое обследование. Если диагноз ПМЛ не подтверждается, то курс терапии можно возобновить.

Лечащий врач особенно внимательно должен относиться к симптомам ПМЛ, которые может не заметить сам больной (например, признаки когнитивных/психиатрических нарушений). Пациенту следует посоветовать, чтобы он предупредил близких родственников, либо ухаживающих за ним лиц, что он проходит терапию; вероятно, они смогут увидеть симптомы, которые не заметил пациент.

Развитие ПМЛ требует полного прекращения курса терапии Тизабри.

При ПМЛ на фоне иммунодепрессии улучшение клинических исходов отмечается после восстановления иммунитета.

ПМЛ и ВСВИ (воспалительный синдром восстановления иммунитета)

Почти у всех больных, применявших Тизабри, с развитием ПМЛ и последующей отменой натализумаба отмечался ВСВИ. С целью ускорения снижения уровня натализумаба в случае диагностирования ПМЛ используют плазмаферез.

ВСВИ – это результат восстановления иммунитета у больных с ПМЛ, который способен привести к тяжелым неврологическим осложнениям, вплоть до летального исхода.

Требуется тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, развивающегося обычно в течение нескольких дней либо недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, которые получали Тизабри, и соответствующая противовоспалительная терапия при восстановлении от ПМЛ.

Инфицирование иными условно-патогенными микроорганизмами (в т. ч. оппортунистическими)

Описано инфицирование другими условно-патогенными микроорганизмами в ходе применения Тизабри, главным образом при болезни Крона, прочих иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях. Но такие инфекции способны развиться и при отсутствии сопутствующих заболеваний. Заражения условно-патогенной микрофлорой наблюдались также у пациентов с PC, которые получали монотерапию натализумабом.

При назначении Тизабри следует помнить о вероятном развитии инфицирования условно-патогенными микроорганизмами, что следует включить в перечень дифференциальных диагнозов. В случае подозрения на заражение условно-патогенными микроорганизмами курс терапии приостанавливают до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.

Развитие инфицирования условно-патогенными микроорганизмами требует полного прекращения терапии Тизабри.

Аллергические реакции

Тизабри способен вызывать реакции гиперчувствительности, включая серьезные системные реакции, которые обычно развиваются во время введения раствора или в течение часа после инфузии. Риск проявления гиперчувствительности более высок в начале инфузии и при повторном введении Тизабри после продолжительного перерыва (от трех месяцев или более), последовавшего за кратковременным курсом в одну-две инфузии. Однако риск развития аллергических реакций нужно учитывать при любой инфузии.

Пациентов наблюдают во время проведения процедуры и в течение часа после окончания инфузии. Лечебное учреждение должно быть оснащено всем необходимым для терапии реакций гиперчувствительности.

Первые признаки реакций гиперчувствительности требуют прекращения введения раствора и немедленного начала лечебных мероприятий.

Больным, у которых развились реакции гиперчувствительности, терапию Тизабри необходимо незамедлительно прекратить.

Сопутствующее либо предшествующее лечение иммунодепрессантами

Безопасность и эффективность применения натализумаба в комбинации с прочими иммунодепрессантами либо противоопухолевыми средствами до настоящего времени установлены недостаточно. Сопутствующий прием таких препаратов способен увеличить риск инфицирования, в т. ч. условно-патогенными микроорганизмами, поэтому такой комбинации следует избегать.

У получавших иммунодепрессанты пациентов возрастает риск развития ПМЛ. Назначение Тизабри больным, получавшим ранее терапию иммунодепрессантами, требует осторожности; рекомендуется дождаться возобновления функции иммунной системы. До назначения Тизабри лечащий врач обязан оценить каждый отдельный эпизод, чтобы обнаружить возможные признаки иммунодефицита.

В ходе 3-й фазы клинических исследований, проводимых с участием больных PC, было выяснено, что сопутствующая терапия рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов учащением случаев инфекций не сопровождалась. Следовательно, глюкокортикостероиды можно кратковременно принимать параллельно с терапией Тизабри.

Иммуногенность

Ухудшение симптомов заболевания либо развитие нежелательных реакций на введение Тизабри могут свидетельствовать о синтезе антител к натализумабу. В таком случае следует провести анализ на антитела к натализумабу два раза, с интервалом 6 недель. При повторном положительном результате терапию прекращают, поскольку постоянное присутствие антител уменьшает эффективность Тизабри и увеличивает вероятность развития реакций гиперчувствительности.

Долгий перерыв в лечении после краткого курса терапии Тизабри также способствует росту риска развития реакций гиперчувствительности при повторном введении препарата, что требует проведения исследований на антитела. Если результат подтверждающего анализа спустя 6 недель остается положительным, терапию возобновлять не следует.

Реакции со стороны печени

Во время проведения постмаркетинговых наблюдений регистрировались серьезные спонтанные нежелательные реакции со стороны печени. Поражение печеночной функции возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения первой дозы натализумаба. В отдельных случаях при возобновлении терапии Тизабри реакция возникала снова.

У некоторых пациентов с заболеваниями печени в анамнезе отмечалось ухудшение печеночных показателей при терапии Тизабри. Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов для выявления возможных нарушений печеночной функции. Больных следует предупредить о необходимости обращения в медицинское учреждение при появлении любых симптомов поражения печени, к примеру, желтухи или рвоты.

Значительные поражения печени требуют прекращения терапии Тизабри.

Отмена препарата

Когда лечащий врач принимает решение о прекращении терапии натализумабом, ему необходимо помнить, что препарат присутствует в циркулирующей крови и продолжает проявлять фармакодинамическое действие (к примеру, приводя к лимфоцитозу) приблизительно на протяжении 12 недель после последней инфузии. Другие лекарственные средства, назначенные в этот период, могут проявлять лекарственное взаимодействие с натализумабом. Одновременное применение интерферона β и глатирамера ацетата, по данным клинических исследований, представляет угрозу безопасности пациентов. Нет подтвержденной информации о безопасности введения Тизабри больным PC одновременно с приемом иммунодепрессантов. Применение этих лекарственных средств вскоре после завершения терапии натализумабом способно вызвать дополнительное иммунодепрессивное действие, что важно тщательно учитывать в каждом индивидуальном случае. По данным клинических наблюдений, глюкокортикостероиды, принимаемые кратковременно с целью лечения рецидивов PC, риск развития инфекций не увеличивают.

После завершения курса Тизабри необходим определенный период времени для вымывания натализумаба из системного кровотока.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Тизабри на способность пациента управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Исходя из механизма действия натализумаба, вероятность воздействия препарата на данные способности невелика. Однако при терапии часто отмечаются случаи головокружения, и пациентам с такой нежелательной реакцией следует воздержаться от выполнения видов работ, требующих усиленной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Данные о применении натализумаба во время беременности ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Возможный риск для человека неизвестен. Назначать Тизабри без крайней необходимости во время беременности не следует. В случае наступления беременности во время использования Тизабри лечение нужно прекратить.

Натализумаб при лактации выделяется с грудным молоком, его влияние на новорожденных или младенцев неизвестно. В связи с этим применение Тизабри требует прекращения грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Тизабри не применяют в педиатрии.

При нарушениях функции почек

Исследования эффективности Тизабри у пациентов с нарушенной функцией почек не проводились.

Механизм экскреции и результаты изучения фармакокинетических характеристик позволяют предположить, что Тизабри допустимо назначать пациентам с нарушенной почечной функцией без коррекции дозы.

При нарушениях функции печени

Исследования эффективности Тизабри у пациентов с нарушенной функцией печени не проводились.

Механизм экскреции и результаты изучения фармакокинетических характеристик позволяют предположить, что Тизабри допустимо назначать пациентам с нарушенной печеночной функцией без коррекции дозы.

Применение в пожилом возрасте

Назначать Тизабри пациентам старше 65 лет не рекомендуется в связи с отсутствием данных о его безопасности для этой возрастной категории.

Лекарственное взаимодействие

Безопасность/эффективность натализумаба в комплексном применении с другими иммунодепрессантами либо противоопухолевыми препаратами на данный момент установлена в недостаточной степени. Сопутствующий прием этих лекарственных средств может увеличить риск инфекции, включая инфицирование условно-патогенными микроорганизмами, поэтому такая комбинация препаратов противопоказана.

У ранее получавших терапию иммунодепрессантами пациентов повышен риск развития ПМЛ, назначать им натализумаб следует с осторожностью. Рекомендуется подождать, пока восстановится функция иммунной системы. Лечащий врач при назначении Тизабри обязан в каждом отдельном случае провести оценку состояния пациента, чтобы выявить потенциальные признаки иммунодефицита.

Сопутствующее лечение рецидива РС кратковременным курсом глюкокортикостероидов учащением случаев инфекций не сопровождалось. Можно проводить кратковременную терапию глюкокортикостероидами параллельно с применением Тизабри.

Тизабри противопоказано применять в сочетании с другими лекарственными средствами, изменяющими течение рассеянного склероза.

Концентрат Тизабри не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или растворами, за исключением 0,9% раствора NaCl.

В открытых рандомизированных исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом значимых отклонений в иммунном ответе на введенный антиген выявлено не было. Сравнение проводилось в группе пациентов, проходивших лечение препаратом Тизабри на протяжении 6 месяцев, и в контрольной группе, получавшей плацебо.

Аналоги

Аналогами Тизабри являются Лемтрада, Кэмпас и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить концентрат и раствор, готовый к применению, следует при температуре от 2 до 8 °С, в месте, защищенном от света. Не замораживать.

Раствор, готовый к применению, хранится не более 8 часов.

Срок годности концентрата – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тизабри

Натализумаб является относительно новым лекарственным средством второй линии терапии РС, поэтому отзывов о Тизабри от пациентов в настоящее время недостаточно для получения достоверной картины эффективности препарата.

Поскольку рассеянный склероз является серьезным заболеванием, отягощенным значительными клиническими и социальными последствиями, всегда имеется особая необходимость в поиске новых препаратов для более результативного его лечения. Специалисты утверждают, что высокая эффективность натализумаба обеспечивает снижение таких показателей активности болезни, как клиническая частота рецидивов и частота прогрессирования болезни по шкале EDSS, существенно улучшает связанное с состоянием здоровья качество жизни, а также физические и когнитивные функции пациентов. Было установлено, что применение натализумаба приводит к стойкому снижению инвалидизации и отсутствию активности болезни.

В связи с тем, что преимущества натализумаба сбалансированы с рисками его применения (возможно развитие ПМЛ и других оппортунистических инфекций), для ранней диагностики ПМЛ очень важно умение как врачей, так и пациентов отслеживать симптоматику заболевания, поскольку своевременное прекращение применения натализумаба при подозрении на ПМЛ способно значительно улучшить наблюдаемые исходы.

Цена на Тизабри в аптеках

Ориентировочная цена Тизабри, концентрата для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл, по 15 мл во флаконе (флакончике) варьирует от 103 500 до 121 696 рублей за 1 флакон.