Мекинист

Мекинист – препарат с противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Мекиниста – таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

• дозировка 0,5 мг: двояковыпуклые, овальной формы, оболочка желтого цвета, на одной стороне гравировка GS, на другой стороне – TFC;
• дозировка 2 мг: двояковыпуклые, круглой формы, оболочка розового цвета, на одной стороне гравировкаэ GS, на другой стороне – HMJ.

Упаковка: в картонной пачке 1 флакон по 7 или 30 таблеток и инструкция по применению Мекиниста.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: траметиниб – 0,5 или 2 мг (в виде диметилсульфоксид траметиниба – 0,563 5 или 2,254 мг);
• вспомогательные компоненты (0,5/2 мг): гипромеллоза 2910 – 7,25/8,25 мг; маннитол – 95,47/106,95 мг; стеарат магния – 1,09/1,24 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 36,25/41,25 мг; кроскармеллоза натрия – 4,35/4,95 мг; коллоидный диоксид кремния – 0,01/0,04 мг; сульфат лаурил натрия – 0,017/0,068 мг;
• пленочная оболочка (0,5/2 мг): Opadry желтый 03В120006 (диоксид титана – 28%; макрогол-400 – 7%; гипромеллоза – 63%; краситель желтый оксид железа – 2%) – 4,35/0 мг; Opadry розовый YS-1-14762-A (полисорбат-80 – 1%; диоксид титана – 31,04 %; гипромеллоза – 59%; макрогол-400 – 8%; краситель красный оксид железа – 0,96%) – 0/4,95 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия траметиниба при монотерапии

Траметиниб – активное вещество Мекиниста – высокоселективный аллостерический ингибитор активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 и 2 (МЕК1 и МЕК2), они относятся к числу важнейших компонентов сигнального пути ERK (киназы, которая регулируется внеклеточным сигналом). У пациентов с меланомой и другими видами рака этот путь обычно активируют мутированные формы гена BRAF (человеческий ген, который кодирует белок B-Raf), это в свою очередь приводит к активации МЕК и стимулированию роста опухолевых клеток.

Действие траметиниба направлено на ингибирование киназной активности МЕК и роста клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600. Вещество демонстрирует противоопухолевый эффект в ксенотрансплантатах моделях меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Мутации гена BRAF отмечаются при немелкоклеточном раке легкого (в 2% случаев) и аденокарциномах (наиболее часто). Вид мутации V600E составляет примерно 50% от числа всех мутаций указанного гена при немелкоклеточном раке легкого, также встречаются иные мутации, например, V600K, что также приводит к развитию конститутивной активации BRAF и проявляет чувствительность к ингибиторам BRAF.

Механизм действия траметиниба при комбинации с дабрафенибом

Дабрафениб относится к числу мощных, конкурирующих с аденозинтрифосфатами (АТФ), селективных ингибиторов киназ, которые образуются как результат мутации гена BRAF (дикого типа и V600), а также киназ С-Raf дикого типа. При онкогенных мутациях гена BRAF происходит конститутивная активация пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляция роста опухолевых клеток.

Сочетанная терапия с дабрафенибом в этом сигнальном пути обеспечивает ингибирование двух киназ – МЕК и B-Raf, при комбинированном применении, в сравнении с монотерапией каждым компонентом, обеспечивается более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.

Одновременное применение дабрафениба и траметиниба оказывает аддитивное/синергическое воздействие в клеточных линиях немелкоклеточного рака легких и меланомы с мутацией гена BRAF V600 и задерживает возникновение резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамические процессы

Траметиниб способствует уменьшению активности фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600, а также в моделях ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легких и меланомы.

Применение траметиниба у больных с меланомой с мутациями генов NRAS и BRAF, приводит к дозозависимому изменению опухолевых биомаркеров, включая увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза) и ингибирование фосфорилированной ERK и Ki-67 (маркера пролиферации опухолевых клеток).

После многократного применения траметиниба 1 раз в день в дозе 2 мг средние значения концентрации вещества превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового перерыва между применениями препарата. Благодаря этому обеспечивается стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Фармакокинетика

После перорального приема траметиниба C_max (максимальная концентрация) достигается за 1,5 часа. После однократного приема внутрь дозы Мекиниста 2 мг средняя абсолютная биологическая доступность составляет 72% в сравнении с таковой после введения внутривенно. После повторного применения происходит пропорциональное дозе увеличение C_max и AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время»).

В результате повторного применения Мекиниста в суточной дозе 2 мг средние геометрические значения C_max и AUC (экспозиции траметиниба), а также концентрации перед применением очередной дозы составляли соответственно 22,2 нг/мл, 370 нг × ч/мл и 12,1 нг/мл, при этом наблюдалось низкое отношение C_max к минимальной концентрации (1,8).

Вариабельность между разными пациентами небольшая (менее 28%). После применения однократной дозы Мекиниста одновременно с высококалорийной пищей, содержащей большое количество жиров, отмечается уменьшение значений AUC и C_max на 10 и 70% соответственно, в сравнении с этими показателями, наблюдающимися после приема траметиниба натощак.

Степень связывания с белками плазмы крови высокая (на уровне 97,4%). V_d (объем распределения) после введения вещества внутривенно в микродозе 0,005 мг составляет 1060 л.

Процесс метаболизма траметиниба происходит главным образом только посредством деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. В дальнейшем деацитилированный метаболит продолжает метаболизироваться глюкуронированием. Деацетилирование обусловлено карбоксилэстеразами и, возможно, прочими гидролитическими изоферментами.

При продолжительном применении 1 раз в день (ежедневно) по 2 мг траметиниб накапливается, среднее отношение накопления – 6,0. Средний показатель конечного Т_1/2 (периода полувыведения) после приема однократной дозы составляет 127 часов (5,3 дня). Достижение равновесной концентрации происходит к пятнадцатому дню. Плазменный клиренс траметиниба – 3,21 л/ч.

После перорального приема дозы [¹⁴С]-меченного траметиниба однократно в форме раствора после десятидневного периода сбора общая выделенная доза невысокая (до 50%), что связано с продолжительным Т_1/2.

Выведение продуктов метаболизма траметиниба осуществляется главным образом через кишечник (больше 80% радиоактивности обнаруживается в кале), небольшая часть дозы выводится почками (до 19%). Исходное вещество составляет меньше 0,1% выведенного почками траметиниба.

Многократное сочетанное применение траметиниба (1 раз в день по 2 мг) и дабрафениба (2 раза в день по 150 мг) приводит к увеличению значения AUC и C_max дабрафениба на 23 и 16% соответственно. Согласно сведениям популяционного фармакокинетического анализа, расчетным путем определено незначительное снижение биологической доступности траметиниба, которое соответствует снижению величины AUC на 12%. Указанные изменения AUC и C_max клинически значимыми не являются.

Сведений о фармакокинетических параметрах у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и нарушением печеночной функции средней и тяжелой степени нет.

Показания к применению

• метастатическая или нерезектабельная меланома с мутацией гена BRAF V600: в качестве монотерапии и в сочетании с дабрафенибом; Мекинист как монотерапия у больных с прогрессированием болезни на фоне предшествующего лечения ингибиторами BRAF неэффективен;
• состояние после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600: в качестве монотерапии и в сочетании с дабрафенибом; применяется для адъювантной терапии;
• распространенный немелкоклеточный рак легкого с мутацией гена BRAF V600: Мекинист применяется для лечения в сочетании с дабрафенибом.

Противопоказания

Абсолютные:

• окклюзия вен сетчатки (ОВС);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Мекинист назначается под врачебным контролем):

• нарушения печеночной функции средней и тяжелой степени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• болезни, которые могут протекать с нарушениями функции левого желудочка.

Мекинист, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Мекинист принимают внутрь, запивая стаканом воды, желательно за 1 час до приема пищи либо спустя 2 часа после него.

Терапию должен проводить врач с опытом применения противоопухолевых препаратов.

До начала лечения (как в виде монотерапии, так и при сочетанном применении с дабрафенибом) должно быть получено подтверждение мутации гена BRAF V600 при помощи валидированного или одобренного теста.

Дабрафениб следует применять согласно режима дозирования, описанного в его инструкции.

Мекинист принимают по 2 мг (максимально) 1 раз в день. В случае его применения в сочетании с дабрафенибом, Мекинист рекомендовано принимать ежедневно в одно и то же время одновременно с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

В случае пропуска приема дозы, ее нужно принять как можно быстрее кроме случаев, когда до приема следующей разовой дозы осталось менее 12 часов.

Если в период применения Мекиниста развиваются нежелательные реакции, возможно прерывание терапии, снижении дозы либо полная отмена лечения.

Поэтапное уменьшение дозы предполагает: первое снижение до 1,5 мг в день, второе – до 1 мг в день. Прием Мекиниста в более низкой дозе не рекомендован.

Коррекция дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций (критерии токсичности по шкале СТС-АЕ):

• степень I или II (переносимые): показано продолжение лечения без изменения дозы под медицинским контролем в соответствии с клиническими показаниями;
• степень II (непереносимые) или III: необходимо сделать перерыв в терапии до тех пор, пока степень тяжести нарушений не достигнет 0–I степени. При возобновлении приема Мекиниста следует уменьшить дозу на один уровень (до 1,5 мг в день);
• степень IV: рекомендовано отменить лечение либо сделать перерыв до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0–I степени. При возобновлении приема Мекиниста следует уменьшить дозу на один уровень.

После того как будет проведена эффективная коррекция нежелательной реакции, по той же схеме можно повторно пошагово увеличить дозу препарата.

Если побочные явления возникают во время сочетанного применения с дабрафенибом, нужно уменьшить дозу обоих препаратов, прервать или отменить полностью лечение. Исключение составляют следующие случаи (при которых требуется только коррекция режима дозирования Мекиниста):

• снижение ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка);
• ОВС и ОПЭС (отслойка пигментного эпителия сетчатки);
• ИБЛ (интерстициальная болезнь легких), пневмонит.

При развитии бессимптомного абсолютного уменьшения ФВЛЖ больше, чем на 10% от начального уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы, применение Мекиниста отменяют. Если проводится сочетанная терапия, прием дабрафениба можно продолжать в той же дозе. В случае, когда отмечается восстановление ФВЛЖ, прием Мекиниста может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень, под тщательным контролем состояния пациента.

Если нарушения функции левого желудочка соответствуют III или IV степени либо отмечается повторное невосстанавливающееся снижение ФВЛЖ, Мекинист отменяют полностью.

При наличии жалоб пациента на снижение остроты зрения, потерю или нечеткость зрения должно быть незамедлительно проведено офтальмологическое обследование. Если при этом выявляется ОВС, Мекинист немедленно отменяется.

При диагностировании ОПЭС необходимо соблюдать схему коррекции дозы препарата:

• I степень: изменения в схему лечения не вносятся, при этом нужно ежемесячно проводить оценку состояния сетчатки. Если болезнь прогрессирует, необходимо следовать приведенным ниже указаниям, применение Мекиниста приостанавливают на период до трех недель;
• II–III степень: применение препарата приостанавливают на период до трех недель;
• II–III степень, которая в течение 3 недель улучшается до 0–I степени: прием препарата можно возобновить в дозе, сниженной на 0,5 мг. Если Мекинист применяется в дозе 1 мг, лечение прекращают;
• II–III степень, без улучшения в течение 3 недель до минимум I степени: терапию полностью прекращают.

При наличии подозрения на ИБЛ или пневмонит Мекинист отменяют до того, пока не будет проведено клиническое обследование, включая пациентов с новыми/прогрессирующими симптомами (в т. ч. с кашлем, одышкой, гипоксией, плевральным выпотом или инфильтратами). Если диагноз подтверждается, включая связь этих заболеваний с терапией Мекинистом, препарат отменяют.

Побочные действия

Критерии оценки возможных побочных реакций, в зависимости от частоты их развития: > 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; (> 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01% – очень редко.

Монотерапия нерезектабельной или метастатической меланомы

Чаще всего (в более чем 20% случаев) на фоне применения Мекиниста развиваются такие нарушения, как повышенная утомляемость, диарея, кожная сыпь, периферические отеки, акнеформный дерматит, тошнота.

В процессе клинических исследований траметиниба проводилась симптоматическая терапия диареи и кожной сыпи.

Возможные нарушения:

• инфекционные и паразитарные болезни: часто – пустулезная сыпь, паронихия, фолликулит, инфекционное поражение подкожной ткани и глубоких слоев кожи;
• иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; возможно развитие нарушений в виде лихорадки, кожной сыпи, повышения активности печеночных ферментов, нарушений зрения;
• кровь и лимфатическая система: часто – анемия;
• орган зрения: часто – периорбитальный отек, нарушение и нечеткость зрения; нечасто – ОВС, хориоретинопатия, отслойка сетчатки, отек диска зрительного нерва;
• обмен веществ и питание: часто – обезвоживание;
• сосуды: очень часто – кровотечение, артериальная гипертензия; в большинстве случаев кровотечения носили слабовыраженный характер, однако есть сообщения о тяжелом течении, определяемом как симптоматические кровотечения в органе или критически важной области организма, а также как внутричерепные кровоизлияния, заканчивающиеся летальным исходом; часто – лимфатический отек;
• сердце: часто – уменьшение фракции выброса, дисфункция левого желудочка, брадикардия; нечасто – сердечная недостаточность;
• система пищеварения: очень часто – сухость во рту, боли в животе, диарея, запор, рвота, тошнота; часто – стоматит; нечасто – колит, перфорация органов желудочно-кишечного тракта;
• дыхательная система: очень часто – одышка, кашель; часто – пневмонит, носовое кровотечение; нечасто – ИБЛ;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: часто – увеличение активности креатинфосфокиназы в крови; нечасто – рабдомиолиз;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция, кожный зуд, сухость кожи, сыпь, акнеформный дерматит; часто – трещины кожи, эритема, шелушение кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии;
• инструментальные и лабораторные данные: часто – повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы;
• общие расстройства; очень часто – лихорадка, периферические отеки, повышенная утомляемость; часто – астения, воспаление слизистых оболочек, отек лица.

Терапия нерезектабельной или метастатической меланомы траметинибом в комбинации с дабрафенибом

Чаще всего (у ≥ 20% пациентов) развивались следующие нарушения: кашель, кожная сыпь, лихорадка, повышенная утомляемость, головная боль, рвота, тошнота, озноб, диарея, артралгия, артериальная гипертензия, периферические отеки.

Возможные нарушения (по результатам объединенных данных клинических исследований МЕК 115306 и МЕК116513 n=559):

• злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. полипы и кисты): часто – ПКРК (плоскоклеточный рак кожи), папиллома (в т. ч. папиллома кожи), себорейный кератоз; нечасто – новый очаг первичной меланомы, акрохордон;
• инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – назофарингит; часто – инфекции мочевыводящих путей, паронихия, фолликулит, панникулит, пустулезная сыпь;
• иммунная система: нечасто – гиперчувствительность;
• кровь и лимфатическая система: часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения;
• нервная система: очень часто – головокружение, головная боль;
• опорно-двигательная система: очень часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто – повышение активности креатинфосфокиназы в крови, мышечный спазм; нечасто – рабдомиолиз;
• кожа и подкожная клетчатка: очень часто – кожная сыпь и зуд, сухость кожи, акнеформный дерматит; часто – ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, эритема, актинический кератоз, повреждения кожи, поверхностные трещины на коже, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз;
• орган зрения: часто – нарушение и нечеткость зрения; нечасто – увеит, хориоретинопатия, периорбитальный отек, отслойка сетчатки;
• сосуды: очень часто – кровотечение, артериальная гипертензия; часто – артериальная гипотензия; нечасто – лимфатический отек;
• сердце: часто – брадикардия, уменьшение фракции выброса; нечасто – сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка;
• система пищеварения: очень часто – запор, боль в животе, рвота, диарея, тошнота; часто – стоматит, сухость во рту; нечасто – перфорация органов желудочно-кишечного тракта, панкреатит;
• дыхательная система: очень часто – кашель; часто – одышка; нечасто – пневмонит, ИБЛ;
• почки и мочевыводящие пути: часто – почечная недостаточность; нечасто – острая почечная недостаточность, нефрит;
• обмен веществ и питание: очень часто – ухудшение аппетита; часто – гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия;
• лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы; часто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы в крови;
• общие расстройства: очень часто – периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, астения, озноб; часто – отек лица, гриппоподобный синдром.

Адъювантная терапия меланомы траметинибом в комбинации с дабрафенибом

При комбинированном применении Мекиниста с дабрафенибом чаще всего (у > 20% пациентов) отмечалось развитие лихорадки, кожной сыпи, головной боли, повышенной утомляемости, тошноты, озноба, рвоты, диареи, миалгии и артралгии.

Возможные нарушения (по результатам данных клинических исследований m=435):

• кровь и лимфатическая система: очень часто – нейтропения (включая фебрильную нейтропению, а также случаи уменьшения числа нейтрофилов, которые соответствуют критериям нейтропении);
• опорно-двигательная система: очень часто – миалгия (включая скелетно-мышечные боли и боли в грудной клетке), артралгия, мышечный спазм (включая мышечную скованность), боль в конечности; нечасто – рабдомиолиз;
• инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит (включая фарингит);
• орган зрения: часто – хориоретинопатия (включая хориоретинальные нарушения), отслойка сетчатки (включая ОПЭС в макулярной области и ОПЭС), увеит;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – почечная недостаточность;
• кожа и подкожная клетчатка: очень часто – сухость кожи (включая ксеродермию и ксероз), кожная сыпь (включая эритематозную, зудящую, макулопапулезную, генерализованную, макулярную, везикулярную, узелковую, пустулезную), акнеформный дерматит, кожный зуд (включая генитальный и генерализованный), эритема (включая генерализованную); часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии;
• дыхательная система: очень часто – кашель (включая продуктивный);
• сосуды: очень часто – кровотечение (это нарушение включает многочисленные состояния, которые объединены общим термином «кровотечение»), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз);
• система пищеварения: очень часто – диарея, тошнота, боли в животе (в верхней и нижней части живота включительно), рвота, запор;
• лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (включая увеличение показателей печеночных проб, увеличение активности печеночных ферментов, увеличение активности трансаминаз в крови, изменение показателей печеночных проб); часто – уменьшение фракции выброса, повышение активности щелочной фосфатазы;
• общие расстройства: очень часто – озноб, гриппоподобное заболевание, лихорадка (включая гиперпирексию), периферические отеки (включая припухлость), повышенная утомляемость (включая ухудшение самочувствия и астению).

Лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого траметинибом в комбинации с дабрафенибом

Чаще всего (у > 20% пациентов) при применении Мекиниста в сочетании с дабрафенибом для терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого отмечалось развитие рвоты, диареи, периферических отеков, лихорадки, тошноты, ухудшения аппетита, сухости кожных покровов, кашля, озноба, астении, повышенной утомляемости, одышки, кожной сыпи.

Возможные нарушения:

• злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): часто – ПКРК;
• система пищеварения: очень часто – рвота, тошнота, ухудшение аппетита, диарея, запор; часто – острый панкреатит;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: очень часто – артралгия, мышечный спазм, миалгия;
• орган зрения: часто – отслойка сетчатки/пигментного эпителия сетчатки;
• кровь и лимфатическая система: очень часто – нейтропения (в т. ч. нейтропения и снижения числа нейтрофилов, которое квалифицируется как нейтропения); часто – лейкопения;
• почки и мочевыводящие пути: часто – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность;
• нервная система: очень часто – головокружение, головная боль;
• сердце: часто – уменьшение фракции выброса;
• сосуды: очень часто – артериальная гипотензия, кровотечение; часто – артериальная гипертензия, эмболия легочной артерии;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сухость кожи, эритема, кожный зуд (включая зуд, зуд в глазах, генерализованный зуд), кожная сыпь (включая сыпь, генерализованную, папулезную, макулопапулезную, макулярную, пустулезную сыпь), гиперкератоз (включая актинический гиперкератоз, гиперкератоз, фолликулярный и себорейный);
• обмен веществ и питание: очень часто – гипонатриемия; часто – дегидратация;
• лабораторные и инструментальные данные: увеличение активности щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы;
• общие расстройства: очень часто – астения (включая ухудшение самочувствия и повышенную утомляемость), лихорадка, озноб, отек (включая периферические отеки и генерализованный отек).

Передозировка

При проведении клинических исследований случаи применения Мекиниста в дозе выше 4 мг 1 раз в день не зарегистрированы. В рамках исследований изучалось пероральное применение 4 мг траметиниба 1 раз в день и нагрузочной дозы 10 мг 1 раз в день на протяжении двух последовательных дней.

Специфической терапии при передозировке траметиниба не существует. Лечение должно проводиться в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра или клиническими проявлениями. При необходимости проводится поддерживающая терапия под контролем состояния.

Траметиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ его выведение не увеличивает.

Особые указания

Эффективность и безопасность применения Мекиниста у пациентов без мутации BRAF V600 изучена не была.

При проведении клинических исследований отмечалось понижение ФВЛЖ. Медиана времени до возникновения дисфункции левого желудочка, снижения ФВЛЖ или сердечной недостаточности у больных, получавших лечение Мекинистом как в виде монотерапии, так и в сочетании с дабрафенибом, составляет 2–5 месяцев. На фоне заболеваний, которые могут протекать с нарушением функции левого желудочка, Мекинист должен назначаться с осторожностью. ФВЛЖ у всех пациентов должна оцениваться до начала терапии, а также периодически на протяжении 8 недель с момента начала лечения, и затем по клиническим показаниям на протяжении всего периода применения препарата.

При использовании Мекиниста (сочетанное применение или монотерапия) были зарегистрированы серьезные случаи развития геморрагических явлений. Есть сведения о случаях внутричерепного кровоизлияния с летальным исходом в ходе лечения нерезектабельной или метастатической меланомы и распространенного немелкоклеточного рака легкого. В клиническом исследовании адъювантной терапии меланомы случаи кровотечения с летальным исходом не отмечались. При появлении признаков кровотечения пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

На фоне ранее существовавшей артериальной гипертензии или без нее в период терапии отмечались эпизоды повышения артериального давления. Артериальное давление нужно измерять до начала курса и далее во время лечения, при необходимости следует осуществлять контроль артериальной гипертензии с помощью стандартной терапии.

Пациентам, у которых во время применения Мекиниста развился пневмонит или ИБЛ, требовалась госпитализация. Медиана времени до появления первых симптомов этих нарушений находится в диапазоне от 60 до 172 дней и в среднем составляет 160 дней. При наличии подозрений на развитие пневмонита или ИБЛ Мекинист отменяют до уточнения диагноза. Это относится к пациентам с новыми или прогрессирующими симптомами, включая одышку, кашель, гипоксию, инфильтраты, плевральный выпот. Если диагноз подтверждается, прием препарата отменяют.

Есть сведения о развитии рабдомиолиза, при этом некоторые пациенты могли продолжать прием Мекиниста. В более тяжелых случаях возникала необходимость госпитализации, прерывания или полной отмены терапии. При появлении симптомов этого нарушения должно быть проведено соответствующее обследование и лечение.

Во время лечения Мекинистом возникали нарушения зрения, включая хориоретинопатию, ОВС и ОПЭС. В клинических исследованиях было зарегистрировано снижение остроты зрения, нечеткость зрения и прочие нарушения со стороны зрительной системы. Применять препарат у пациентов с отягощенным анамнезом по ОВС не рекомендовано. До начала приема Мекиниста должно быть проведено тщательное офтальмологическое обследование, при наличии клинической необходимости (в т. ч. в случае возникновения жалоб на нарушение зрения во время терапии) его повторяют. Если выявляется поражение сетчатки, прием препарата немедленно отменяют. Требуется консультация специалиста по заболеваниям сетчатки.

Кожная сыпь в клинических исследованиях Мекиниста наблюдалась примерно у 60% пациентов, которые получали препарат в виде монотерапии, и у 30% пациентов, проходивших комбинированную терапию с дабрафенибом. Чаще всего кожная сыпь имела I или II степень тяжести и снижения дозы/прерывания лечения не требовала.

При применении Мекиниста, в т. ч. в сочетании с дабрафенибом, отмечалось развитие ТГВ (тромбоза глубоких вен) и ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии). При первых симптомах данных заболеваний нужно срочно обратиться за помощью к врачу.

В ходе проведения клинических исследований отмечались нарушения со стороны печени. В связи с этим в течение 6 месяцев нужно контролировать печеночную функцию каждые 4 недели. В дальнейшем контроль проводится при наличии клинических показаний.

У больных, принимающих Мекинист, отмечалось развитие лихорадки, чаще – при его применении в составе комбинированного лечения. Лихорадка может протекать в сочетании с выраженной дрожью, артериальной гипотензией и обезвоживанием, в редких случаях возможно появление острой почечной недостаточности. В период тяжелых эпизодов лихорадки и после них необходимо осуществлять контроль сывороточной концентрации креатинина в крови и других показателей почечной функции. Есть сведения о случаях тяжелой фебрильной лихорадки неинфекционной этиологии. В ходе клинических исследований эти состояния удавалось успешно купировать, корректируя дозу дабрафениба и/или приостанавливая терапию с проведением поддерживающего лечения.

Во время применения Мекиниста, в т. ч. в сочетании с дабрафенибом, были зарегистрированы случаи перфорации органов желудочно-кишечного тракта и колита с летальным исходом. У пациентов, имеющих факторы риска возникновения перфорации органов желудочно-кишечного тракта, включая отягощенный анамнез по дивертикулиту, метастазам в органы желудочно-кишечного тракта, а также при комбинированном применении с другими препаратами с установленным риском возникновения перфорации органов желудочно-кишечного тракта, терапия Мекинистом должна проводиться с осторожностью. В случаях появления симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта следует незамедлительно обратиться за помощью к врачу.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Возможность управлять автотранспортом в период терапии должна оцениваться индивидуально, исходя из общего состояния пациента и профиля токсичности траметиниба.

Применение при беременности и лактации

Мекинист во время беременности/лактации не назначается.

При проведении исследований траметиниба у животных установлена репродуктивная токсичность вещества. Данных о терапии во время беременности у человека нет. При применении траметиниба у животных наблюдалась материнская токсичность и токсичность в отношении развивающегося плода. При концентрации вещества в 0,3 и 1,8 раз выше таковой при применении у человека в максимальной рекомендованной суточной дозе 2 мг в исследованиях у животных зарегистрировано уменьшение веса плода, а также рост частоты постимплантационных потерь. При исследованиях у животных другого вида установлен низкий вес плода при рождении, рост частоты постимплантационных потерь и развитие вариаций оссификации.

Женщина должна быть проинформирована о существующем риске для развития плода.

Нет сведений, подтверждающих или опровергающих выделение траметиниба в грудное молоко. Информации об оказываемом влиянии Мекиниста на детей, получающих грудное молоко, а также о существовании влияния на продукцию грудного молока нет, однако этот риск исключать нельзя.

Кормящая мать должна быть предупреждена о существующем риске для ребенка. Необходимо оценивать пользу грудного вскармливания для ребенка и важность терапии для матери.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны быть проинформированы о неблагоприятном влиянии траметиниба на развивающийся плод, которое выявлено в исследованиях у животных, и использовать надежные методы контрацепции во время применения Мекиниста и минимум на протяжении 4 месяцев после прекращения терапии.

Дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, что необходимо принимать во внимание при проведении сочетанной терапии. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции, например, барьерные.

Сведений о влиянии Мекиниста на фертильность человека нет. Исследования фертильности у животных проведены не были, однако отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны женской репродуктивной системы. Нужно учитывать, что Мекинист у человека может отрицательно влиять на фертильность.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения Мекиниста у детей и подростков не установлена, поэтому пациентам младше 18 лет препарат не назначается.

При нарушениях функции почек

Мекинист пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначается с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Мекинист пациентам с нарушением печеночной функции средней и тяжелой степени назначается с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Развитие лекарственного взаимодействия траметиниба с другими препаратами/веществами маловероятно.

При многократном одновременном применении дабрафениба и траметиниба отмечается увеличение AUC и C_max дабрафениба на 23 и 16% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, также наблюдается незначительное снижение биологической доступности траметиниба, соответствующее уменьшению его AUC на 12%.

Эти изменения фармакокинетических процессов дабрафениба и траметиниба клинически значимыми не являются. Данные о взаимодействии дабрафениба с прочими лекарственными средствами указаны в инструкции по его применению.

Аналоги

Аналогом Мекиниста является Тафинлар Комбо.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Беречь от детей.

После вскрытия флакона препарат может храниться при температуре до 30 °С не дольше 30 дней.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мекинисте

Чаще всего отзывы о Мекинисте встречаются на форумах общения онкобольных. Пациенты отмечают, что препарат эффективен при мутации гена BRAF V600. В большинстве случаев обсуждается возможность получить лекарственное средство по федеральной льготе, поскольку его стоимость так высока, что делает Мекинист практически недоступным для многих больных.

Переносимость и терапевтический эффект зависят от различных факторов, поэтому имеют широкую индивидуальную вариативность.

Цена на Мекинист в аптеках

Примерная цена на Мекинист 2 мг (30 таблеток в упаковке) составляет 142–288,5 тыс. руб.