Сутент

Сутент – противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают Сутент в форме желатиновых твердых капсул, на крышечке надпись Pfizer (все надписи на крышечку и корпус наносятся белыми чернилами); содержимое капсул – гранулы от оранжевого до желтого цвета (по 7 шт. в блистере, по 28 или 30 шт. во флаконе из полиэтилена высокой плотности; в картонной пачке 4 блистера или 1 флакон и инструкция по применению по Сутента):

• дозировка 50 мг: корпус и крышечка светлого коричнево-оранжевого цвета, на корпусе надпись STN 50 mg;
• дозировка 25 мг: корпус красно-коричневого цвета, крышечка коричнево-оранжевого цвета, на корпусе надпись STN 25 mg;
• дозировка 12,5 мг: корпус и крышечка красно-коричневого цвета, на корпусе надпись STN 12,5 mg.

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: сунитиниба малат – 66,8; 33,4 или 16,7 мг (соответствует содержанию сунитиниба – 50, 25 или 12,5 мг);
• дополнительные компоненты: кроскармеллоза натрия, маннитол, магния стеарат, повидон;
• оболочка капсулы: титана диоксид, желатин, железа оксид красный; дополнительно для 25 и 50 мг – железа оксид черный и желтый;
• чернила: повидон, шеллак, титана диоксид.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Сунитиниб является противоопухолевым средством, ингибитором протеинтирозинкиназ [РТK (Protein Tyrosine Kinase)] – нерецепторных тирозинкиназ, располагающихся в цитоплазме клетки, многие из которых функционируют в связи с рецепторами. Он способен угнетать одновременно рецепторы различных РТK, участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и формирования метастазов. Ингибирующая активность вещества выявляется в отношении более 80 киназ. Сунитиниб относится к мощным ингибиторам следующих рецепторов: фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), колониестимулирующего фактора, Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), нейротрофического глиального фактора (RET), колониестимулирующего фактора. Его основной метаболит обладает активностью аналогичной активности сунитиниба.

Действующее вещество Сутента подавляет реакции фосфорилирования многих РТК (KIT, VEGRF2, PDGFRβ) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и обеспечивает на экспериментальных моделях различных опухолей угнетение их роста или регрессию, и/или блокирование развития метастазов.

Сунитинибу присуща способность подавлять in vitro рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (RET, PDGFR, или KIT), и in vivo – PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез.

Фармакокинетика

При пероральном приеме активное вещество хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и через 6–12 часов достигает максимальной концентрации (C_max) в сыворотке крови. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата.

Сунитиниб и его метаболит связываются с белками плазмы на 95 и 90% соответственно, при отсутствии явной зависимости от уровня плазменной концентрации в границах 100–4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения (V_d) составляет 2230 л, что демонстрирует высокую степень проникновения вещества в ткани.

Метаболическая трансформация сунитиниба осуществляется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 – фермента цитохрома Р450, результатом чего является формирование основного активного метаболита, биотрансформация которого в дальнейшем происходит при помощи того же изофермента CYP3A4. Часть величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC), составляющая 23–37%, выпадает на долю активного метаболита.

Равновесные концентрации (C_ss) сунитиниба и его главного активного метаболита достигаются спустя 10–14 суток после приема. К 14 суткам суммарный уровень содержания в плазме сунитиниба и его метаболита составляет 62,9–101 нг/мл. На фоне многократного ежедневного применения или проведения повторных циклов с различным режимом дозирования существенных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного метаболита выявлено небыло.

Экскретируется сунитиниб большей частью с калом – 61%, а также примерно 16% введенной дозы в форме неизмененного вещества и его метаболитов – почками. При пероральном приеме общий клиренс составлял 34–62 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема Сутента период полувыведения (Т_1/2) сунитиниба и его активного метаболита приблизительно равен 40–60 и 80–110 часов соответственно. На фоне повторного ежедневного использования Сутента отмечается 3–4-кратное накопление действующего вещества и 7–10-кратное – основного метаболита.

Клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры сунитиниба и его активного метаболита, обусловленное возрастом, весом, расой, полом пациента или клиренсом креатинина, не обнаружено.

По имеющимся данным определено, что у женщин кажущийся клиренс сунитиниба может быть ниже на 30%, чем у мужчин, но эта разница не имеет клинического значения и коррекции начальной дозы Сутента не требует.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, нет необходимости корректировать начальную дозу Сутента в зависимости от веса тела или индекса качества жизни по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG).

Показания к применению

• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, в случае неэффективной терапии цитокинами;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у больных, не получавших ранее специфического лечения;
• гастроинтестинальные стромальные опухоли, в случае неэффективного лечения иматинибом вследствие резистентности/непереносимости;
• нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы при прогрессировании поражения.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский возраст;
• беременность и период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к любому из составляющих средства.

Относительные (требуется использовать капсулы Сутент с особой осторожностью):

• удлинение интервала Q-T в анамнезе;
• прием антиаритмических препаратов или наличие соответствующих заболеваний сердца, брадикардии (до начала лечения и в ходе его проведения рекомендуется ЭКГ-контроль);
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• нарушения электролитного баланса;
• комбинация с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, способными повысить плазменную концентрацию сунитиниба в крови.

Сутент, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Сутент принимают перорально, вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемый режим дозирования препарата:

• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у больных, ранее не получавших специфического лечения, или в случае отсутствия эффекта от использования цитокинов; гастроинтестинальные стромальные опухоли при невозможности достижения эффекта от лечения иматинибом в результате резистентности/непереносимости: на протяжении 4 недель в суточной дозе 50 мг, с дальнейшим перерывом в использовании в течение 2 недель (схема терапии 4/2); один цикл лечения в целом составляет 6 недель;
• нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых при прогрессировании поражения: ежедневно, в непрерывном режиме, в суточной дозе 37,5 мг.

При пропуске приема противоопухолевого средства восполнять пропущенную дозу не следует. На следующий день рекомендуется использовать Сутент в обычной дозе.

С учетом индивидуальной переносимости и безопасности доза Сутента может быть снижена или повышена на 12,5 мг. При терапии гастроинтестинальных и почечно-клеточных опухолей доза препарата в сутки не должна быть выше 75 мг и ниже 25 мг. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы максимальная суточная доза должна быть не более 50 мг.

Побочные действия

К наиболее серьезным и важным побочным эффектам, обусловленным терапией Сутентом, относятся: артериальная гипертензия (0,4%), фебрильная нейтропения (0,4%), опухолевое кровотечение (0,9%), тромбоцитопения (1%), легочная эмболия (1%).

Ниже приведены нежелательные явления, связанные с терапией сунитинибом и отмеченные в клинических исследованиях у более чем 5% больных с солидными опухолями (частота: очень часто – ≥1/10; часто – от ≥1/100 до <1/10; нечасто – от ≥1/1000 до <1/100; редко – от ≥1/10 000 до <1/1000; крайне редко – ≤1/10 000):

• сердечно-сосудистая система: очень часто – повышение артериального давления; часто – венозные тромбоэмболии (включая тромбоз глубоких вен, легочную эмболию), снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); нечасто – сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка, застойная сердечная недостаточность (ЗСН); редко – мерцание и трепетание предсердий по типу пируэт, удлинение интервала QT;
• пищеварительная система: очень часто – сухость во рту, метеоризм, невралгия языка (глоссодиния), анорексия, боли в области живота, запор, мукозиты, стоматит, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, извращение вкуса; часто – гастроэзофагеальный рефлюкс, боль во рту; нечасто – панкреатит; редко – желудочно-кишечные перфорации;
• кожа и кожные придатки: очень часто – сухость кожи, изменение цвета волос/окраски кожи, волдыри, эритема, сыпь (папулезная, пятнистая, эритематозная, псориазоподобная, отрубевидная, генерализованная), ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); часто – шелушение кожи, алопеция, кожный зуд, эксфолиативный дерматит;
• дыхательная система: очень часто – носовое кровотечение; часто – гортанно-глоточные боли, одышка;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – бессонница/сонливость, головокружение, депрессия, парестезии;
• система кроветворения: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения;
• мочевыделительная система: часто – изменение окраски мочи (хроматурия);
• эндокринная система: часто – повышение уровня тиреотропного гормона, гипотиреоз;
• костно-мышечная система: часто – боль в конечностях, миалгия, артралгия;
• прочие: очень часто – усиление активности липазы в сыворотке крови, повышенная утомляемость, астения; часто – усиление активности в сыворотке крови креатинфосфокиназы (КФК) и амилазы, слезотечение, озноб, уменьшение веса тела, лихорадка, грипп, обезвоживание, периорбитальный отек, периферические отеки; нечасто – гриппоподобный синдром, кровотечения из опухолей; при наличии метастаз в головном мозге или синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии зарегистрированы случаи судорог.

В ходе постмаркетингового исследования были зафиксированы отдельные случаи следующих побочных эффектов Сутента:

• эндокринная система: гипертиреоз с переходом в гипотиреоз;
• органы кроветворения: тромботическая микроангиопатия (при развитии этой реакции требуется временно отказаться от использования Сутента, после разрешения симптомов прием средства по решению лечащего врача может быть возобновлен);
• сердечно-сосудистая система: кардиомиопатии, иногда с летальным исходом;
• костно-мышечная система: миопатия и/или рабдомиолиз в комбинации с острой почечной недостаточностью или без нее, с редкими случаями летального исхода; у большей части таких больных были отмечены исходные факторы риска и/или они применяли препараты, которые могли спровоцировать подобные нежелательные реакции; образование свищей, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли, и в некоторых случаях завершившееся летальным исходом;
• иммунная система: реакции гиперчувствительности, в т. ч. ангионевротический отек;
• нервная система: расстройства вкусовой чувствительности, в т. ч. агевзия;
• органы дыхания: эмболия легочной артерии, иногда с летальным исходом;
• мочевыделительная система: протеинурия, нефротический синдром; нарушения деятельности почек или почечная недостаточность иногда с летальным исходом;
• инфекции и инвазии: серьезные инфекции (с сопутствующей нейтропенией или без нее), часть из которых привела к летальному исходу.

Передозировка

Были зарегистрированы случаи передозировки препарата, в которых отмечались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности Сутента.

Специфический антидот сунитиниба на сегодня неизвестен. Лечение при его передозировке назначают симптоматическое, в случае необходимости следует вызвать рвоту или промыть желудок.

Особые указания

Терапию Сутентом должен осуществлять врач, имеющий опыт работы с противоопухолевыми средствами.

В начале каждого цикла лечения рекомендуется производить развернутое исследование крови.

Имеются сообщения о случаях возникновения кровотечений, иногда со смертельным исходом, в т. ч. из дыхательных путей, ЖКТ, мочевыводящих путей, опухоли, а также кровоизлияния в головной мозг. Данные осложнения могут возникать неожиданно, а при наличии опухолевых очагов в легких проявляться в форме легочного кровотечения, либо жизнеугрожающего или тяжелого кровохарканья. Для своевременного выявления первых симптомов кровотечения и назначения соответствующих терапевтических мер необходимо периодически осуществлять врачебный осмотр и проводить оценку показателей крови. В случае сопутствующего приема антикоагулянтов требуется контролировать показатели свертываемости крови.

Связь между функцией сердца и ингибированием РТК не изучалась. При назначении Сутента пациентам, у которых были отмечены на протяжении последних 12 месяцев до начала лечения сунитинибом сердечно-сосудистые заболевания (симптоматическая ЗСН, тяжелая/нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное/периферическое шунтирование, легочная эмболия, транзиторные ишемические нарушения, цереброваскулярные осложнения), следует провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

В период терапии пациентам необходимо медицинское наблюдение с целью обнаружения возможных симптомов и клинических признаков ЗСН. Оценивать ФВЛЖ следует до начала лечения, а также периодически в ходе его проведения.

При развитии клинических признаков ЗСН прием Сутента требуется прекратить. Если данные симптомы отсутствуют, а показатели ФВЛЖ ниже 50% или уменьшены более чем на 20% при сравнении с исходным уровнем (до начала лечения), дозу сунитиниба нужно снизить или прекратить его прием.

На фоне терапии требуется проведение скринингового обследования пациентов на предмет развития артериальной гипертензии. При выявлении не поддающейся лечению тяжелой формы этого заболевания следует приостановить лечение, возобновить курс можно только после того, как будет достигнут адекватный контроль АД.

У больных с гипотиреозом/гипертиреозом рекомендуется осуществление фонового исследования лабораторных показателей деятельности щитовидной железы. До начала курса пациенты с гипотиреозом должны получить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой. Всем принимающим Сутент больным следует наблюдаться на предмет возникновения дисфункции щитовидной железы. При наличии признаков и/или симптомов нарушений ее работы необходимо назначение лабораторного контроля.

Больные с метастазами в головной мозг, указаниями в анамнезе на судороги и/или с симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (головная боль, артериальная гипертензия, нарушение умственной деятельности, заторможенность, потеря зрения, включая кортикальную слепоту), нуждаются в контроле состояния стандартными методами, в т. ч. и в контроле АД. При развитии данных симптомов во время терапии рекомендуется временно прекратить использование Сутента. После разрешения симптомов по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено.

При появлении тромботической микроангиопатии следует временно отказаться от лечения сунитинибом до снятия симптомов этого осложнения.

Перед проведением терапии Сутентом рекомендуется фоновое исследование функции почек, а во время курса – осуществление мониторинга показателей ее деятельности. При наличии протеинурии средней/тяжелой степени тяжести безопасность использования сунитиниба не оценивалась. Пациентам с нефротическим синдромом необходимо прекратить прием препарата.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, управляющим транспортными средствами или работающим с другими сложными и потенциально опасными механизмами, следует учитывать, что на фоне лечения сунитинибом могут возникнуть головокружение и сонливость.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и кормления грудью прием Сутента противопоказан. На протяжении всего периода терапии сунитинибом, а также в течение не менее трех месяцев после ее завершения требуется применять надежные методы контрацепции.

Согласно результатам доклинических исследований, лечение препаратом может негативно влиять на фертильности мужчин и женщин.

Применение в детском возрасте

Использование Сутента в педиатрии противопоказано ввиду отсутствия данных, подтверждающих безопасность и эффективность его приема у детей.

При нарушениях функции почек

При наличии почечной недостаточности Сутент необходимо применять с осторожностью. В случае возрастания уровня креатинина в сыворотке не более чем в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), в коррекции дозы сунитиниба нет необходимости.

При нарушениях функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью использовать Сутент необходимо с осторожностью. При возрастании уровней аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее чем в 2,5 раза превышающих ВГН, или при увеличении данных показателей, обусловленном основным заболеванием, менее чем в 5 раз, изменение дозы сунитиниба не требуется.

Применение в пожилом возрасте

У больных пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы Сутента.

Лекарственное взаимодействие

Комбинация Сутента с ингибиторами CYP3A4: одновременный прием разовой дозы препарата с кетоконазолом у здоровых добровольцев может увеличиться AUC и C_max комплекса сунитиниба и его активного метаболита на 51 и 49% соответственно. При сочетанном применении препарата с другими ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как итраконазол, ритонавир, кларитромицин, эритромицин или грейпфрутовый сок, может отмечаться возрастание плазменной концентрации сунитиниба. Следует избегать данных комбинаций или использовать альтернативный препарат, обладающий минимальной способностью к подавлению изофермента CYP3A4. Если это невозможно осуществить, может потребоваться снижение суточной дозы сунитиниба на 12,5 мг, но в данном случае она не должна быть менее 37,5 мг.

При сочетании сунитиниба с индукторами изофермента CYP3A4: одновременный прием разовой дозы препарата с рифампином у здоровых добровольцев снижается AUC и C_max на 46 и 23% соответственно. При комбинации Сутента с такими индукторами CYP3A4, как фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон, рифампин, карбамазепин или зверобой, может понижаться плазменный уровень сунитиниба в крови. Нужно избегать подобных комбинаций или выбирать сопутствующий препарат с минимальной способностью к стимуляции активности изофермента CYP3A4. Если это невозможно выполнить, то может потребоваться поэтапное увеличение дозы сунитиниба на 12,5 мг при тщательном мониторинге переносимости препарата. В данном случае суточная доза не должна превышать 87,5 мг при терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей и метастатического почечно-клеточного рака, и 62,5 мг при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Аналоги

Аналогами Сутента являются Сунитиниб-натив, Тарцева, Гливек, Торизел, Босулиф, Спрайсел, Тасигна, Варгатеф, Инлита и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре, не превышающей 25 °C. Беречь от детей!

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Сутенте

Согласно многим отзывам, Сутент является эффективным препаратом, применяемым при лечении стромальных опухолей ЖКТ и метастатического рака почек. Противоопухолевое средство способствует увеличению длительности безрецидивного периода, сдерживает рост метастаз, повышает продолжительность жизни больных.

Однако многие пациенты также отмечают развитие на фоне терапии препаратом тяжелых побочных явлений. Встречаются отзывы, в которых указывают на отсутствие улучшений после приема средства.

Цена на Сутент в аптеках

Цена на Сутент зависит от дозировки препарата и может составлять (за упаковку, содержащую 28 капсул):

• капсулы 12,5 мг: 64 000 руб.;
• капсулы 25 мг: 120 000–250 000 руб.;
• капсулы 50 мг: 145 000–250 000 руб.