Револейд

Револейд – стимулятор гемопоэза.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, на одной из сторон нанесена гравировка: у таблеток белого цвета – «GS NX3» и «25», у таблеток коричневого цвета – «GS UFU» и «50» (по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 4 блистера и инструкция по применению Револейда).

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: элтромбопаг оламина – 31,9 мг или 63,8 мг, что эквивалентно содержанию 25 мг или 50 мг элтромбопага соответственно;
• вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), повидон К30; экстрагрануловые компоненты – карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), МКЦ, магния стеарат;
• состав пленочной оболочки: таблетки белого цвета – опадрай белый YS-1-7706-G (макрогол 400, гипромеллоза, полисорбат 80, титана диоксид); таблетки коричневого цвета – опадрай коричневый 03B26716 (макрогол 400, гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Револейд – препарат, стимулирующий гемопоэз, с активным веществом элтромбопагом. Механизм действия элтромбопага обусловлен взаимодействием с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина [тромбопоэтин (TPO) является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R), основным цитокином, принимающим участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов]. Элтромбопаг способствует началу потока передачи сигнала, сходного с таковым для эндогенного тромбопоэтина, который сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Револейд оказывает гемостатическое действие. С точки зрения воздействия на агрегацию тромбоцитов элтромбопаг отличается от тромбопоэтина. У здоровых людей в результате его воздействия на тромбоциты не усиливается агрегация под действием аденозиндифосфата (АДФ), и не стимулируется экспрессия Р-селектина. Агрегации тромбоцитов под действием коллагена или АДФ элтромбопаг не мешает.

Фармакокинетика

После приема внутрь элтромбопаг всасывается, достигая максимальной концентрации (C_max) в плазме крови через 2–6 часов. Расчетные значения абсорбции после однократного приема 75 мг элтромбопага, полученные на основании показателей почечной экскреции и анализа метаболитов препарата, выводимых через кишечник, составили 52%. Абсолютная биодоступность не установлена. У взрослых с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) C_max на фоне приема суточной дозы Револейда 50 мг в среднем составляет 0,008 01 мг/мл, 75 мг – 0,012 7 мг/мл. У больных с вирусным гепатитом C (ВГС) C_max в плазме крови зависит от размера суточной дозы. На фоне приема суточной дозы Револейда 25 мг C_max в среднем составляет 0,006 4 мг/мл, 50 мг – 0,009 08 мг/мл, 75 мг – 0,016 71 мг/мл, 100 мг – 0,019 19 мг/мл.

При одновременном применении антацидов или употреблении в пищу продуктов, содержащих поливалентные катионы (включая молочные продукты, минеральные добавки), экспозиция элтромбопага значительно снижается.

Связывание с белками плазмы – более 99,9%.

Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не для полипептидных транспортеров органических анионов (ОАТР1В1) или Р-гликопротеина.

Всосавшаяся часть элтромбопага активно метаболизируется. Метаболизм происходит преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глутатионом, глюкуроновой кислотой или цистеином. В расщеплении элтромбопага могут участвовать бактерии, находящиеся в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. До 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления с участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию, являются UGT (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза)-ферменты – UGT1A1 и UGT1A3. В неизменном виде в плазме обнаруживается 64% элтромбопага. Путем глюкуронидации и окисления образуются второстепенные метаболиты, объем каждого из них в плазме составляет 10%.

Выведение элтромбопага преимущественно происходит через кишечник (59% от принятой дозы, из них 20% – в неизменном виде). В моче исходное активное вещество отсутствует, в виде метаболитов обнаруживается 31% от принятой дозы.

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы – 21–32 часа.

По сравнению с больными с нормальной функцией почек суммарная концентрация (AUC) элтромбопага в плазме крови после однократного приема дозы Револейда 50 мг у пациентов с легкими нарушениями функции почек уменьшается на 32%, умеренными нарушениями – на 36%, тяжелыми нарушениями – на 60%.

Пациентам с ИТП и ВГС при нарушениях функции печени (цирроз печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью, при условии наличия постоянного наблюдения. Начальная суточная доза для этой категории больных должна составлять 25 мг.

Результаты анализа популяционной фармакокинетики показали, что у пациентов с ИТП восточноазиатского происхождения (включая японцев, китайцев, корейцев, жителей Тайваня) показатели AUC элтромбопага примерно на 87% выше, чем у пациентов других рас (преимущественно европеоидов), коррекция дозы по весу тела при этом не проводилась. В аналогичных исследованиях пациентов с ВГС было установлено, что AUC элтромбопага в плазме крови у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения примерно на 55% выше, чем у пациентов европеоидной и других рас.

Плазменный показатель AUC элтромбопага у пациентов женского пола с ИТП примерно на 50% выше, чем у мужчин. Установлено, что у больных с ВГС AUC у женщин на 41% выше, чем у мужчин.

У пациентов в возрасте старше 60 лет показатель AUC элтромбопага в плазме крови выше на 36%, чем у более молодых больных.

Показания к применению

Револейд применяют для лечения тромбоцитопении у пациентов со следующими заболеваниями:

• хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) в случаях, когда кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомия недостаточно эффективны – с целью уменьшения риска кровотечения;
• хронический вирусный гепатит C (ВГС) – с целью обеспечения возможности проведения противовирусной терапии, включающей интерферон, или ее оптимизации.

Противопоказания

Не установлены противопоказания для применения препарата в рекомендованных дозах по показаниям.

Применять Револейд для лечения пациентов с печеночной недостаточностью 5 или более баллов по шкале Чайлд – Пью рекомендуется только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальную угрозу тромбоза воротной вены.

Безопасность и эффективность применения элтромбопага для лечения детей не установлены.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Револейда пациентам с нарушенной функцией почек, нарушениями функции печени (включая печеночную недостаточность), факторами риска тромбоэмболии (включая дефицит антитромбина III, V фактора Лейдена, антифосфолипидный синдром).

По причине отсутствия данных об эффективности и безопасности применения Револейда во время беременности/в период лактации назначить препарат беременной/кормящей грудью женщине может только врач в случаях, когда ожидаемая от терапии польза для матери превышает потенциальные риски для плода/ребенка.

Револейд, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Револейд принимают внутрь, в том числе с пищей, содержащей не более 50 мг кальция, либо, что предпочтительнее, не содержащей его.

Интервал между приемом препарата и антацидами, минеральными добавками, содержащими поливалентные катионы (включая кальций, железо, алюминий, магний, селен, цинк), или молочными продуктами должен составлять не менее 4 часов.

Револейд не следует применять для нормализации количества тромбоцитов.

Режим дозирования врач устанавливает индивидуально с учетом клинических показаний и количества тромбоцитов у пациента.

В большинстве случаев увеличение количества тромбоцитов наступает через 7–14 дней терапии, после прекращения приема Револейда снижение достигнутого уровня происходит в течение такого же времени.

Рекомендованное дозирование для взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией: начальная доза – 50 мг, для пациентов восточноазиатского происхождения – 25 мг, кратность приема – 1 раз в день. Уменьшение риска кровотечения достигается при поддержании уровня тромбоцитов 50 000/мкл и выше. Для достижения и сохранения этого количества тромбоцитов необходимо использовать минимальную эффективную дозу Револейда. Максимальная суточная доза – 75 мг. Прием таблеток в течение первых 28 дней следует сопровождать регулярным проведением полного анализа крови, контролем гематологических показателей и состояния функции печени. После достижения стабильного количества тромбоцитов полный анализ крови можно проводить 1 раз в 30 дней.

Коррекция режима дозирования производится индивидуально с учетом следующего изменения количества тромбоцитов в крови:

• меньше 50 000/мкл после как минимум 14-ти дней терапии: суточную дозу следует увеличить на 25 мг;
• 200 000–400 000/мкл: требуется понижение суточной дозы до 25 мг. Если начальная доза составляла 25 мг, то больного переводят на прием этой дозы препарата через день. После 14-ти дней приема Револейда в дозе 25 мг оценивается эффект терапии и принимается решение о необходимости проведения дальнейшей коррекции дозы;
• больше 400 000/мкл: следует прекратить прием Револейда, исследования по определению числа тромбоцитов проводить через каждые 3 дня. Если количество тромбоцитов в крови снизится до уровня менее 150 000/мкл, то лечение следует возобновить в наименьшей суточной дозе.

При нарушении функции печени (цирроз печени) у пациентов с ИТП начальная суточная доза должна составлять 25 мг, ее повышение допускается только через 21 день терапии.

Если после 28 дней приема препарата в суточной дозе 75 мг содержание тромбоцитов не достигает значения, обеспечивающего снижение риска кровотечений, лечение Револейдом следует прекратить.

При назначении Револейда пациентам с хроническим вирусным гепатитом C, сопровождающимся тромбоцитопенией, необходимо учитывать полную информацию о его совместимости с применяемыми средствами противовирусной терапии.

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов, требуемого для возможности начала и оптимизации противовирусной терапии, необходимо использовать минимальную эффективную дозу Револейда.

Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов. Повышение количества тромбоцитов наблюдается в течение 7 дней после начала приема препарата.

Рекомендованное дозирование: начальная доза Револейда – 25 мг 1 раз в день (независимо от расы больного). Через каждые 14 дней дозу элтромбопага повышают на 25 мг до достижения содержания в крови количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Максимальная суточная доза – 100 мг.

Во время проведения противовирусной терапии количество тромбоцитов необходимо контролировать 1 раз в 7 дней до достижения их стабильного уровня.

Рекомендации по коррекции дозы Револейда для больных с ВГС в период противовирусной терапии с учетом следующих изменений количества тромбоцитов:

• меньше 50 000/мкл в течение как минимум 14-ти дней терапии: суточную дозу следует повысить на 25 мг, но при этом она не должна превышать 100 мг;
• 200 000–400 000/мкл: суточную дозу нужно снизить до 25 мг. Через 14 дней следует оценить эффективность новой дозы и в случае необходимости принять решение о дальнейшей ее коррекции;
• больше 400 000/мкл: необходимо прекратить прием элтромбопага. Проведение исследований по определению количества тромбоцитов в крови назначают через каждые 3 дня. Если уровень тромбоцитов менее 150 000/мкл, применение Револейда возобновляют с назначения наименьшей суточной дозы.

При проведении коррекции дозы пациентам, которые принимали элтромбопаг в суточной дозе 25 мг, следует рассмотреть вопрос о продолжении приема в дозе 12,5 мг ежедневно или по 25 мг через день.

При нарушении функции печени у пациентов с хроническим ВГС начальную дозу Револейда следует устанавливать в размере 25 мг 1 раз в день.

У пациентов с ВГС 1, 4 или 6 генотипа, независимо от решения о продолжении лечения интерферонами, вопрос об отмене Револейда следует рассмотреть, если после 84 дней комбинированного применения эффективность противовирусной терапии не достигнута.

Кроме этого, применение элтромбопага следует прекратить в следующих случаях:

• выявление РНК ВГС после 168 дней лечения;
• прекращение противовирусной терапии;
• чрезмерное повышение количества тромбоцитов;
• клинически значимые отклонения от нормы функциональных проб печени.

Мониторинг содержания тромбоцитов у пациентов необходимо продолжать.

Безопасность и эффективность применения Револейда для лечения детей не установлены.

При лечении пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция режима дозирования не производится, следует учитывать повышение риска гиперчувствительности к элтромбопагу.

У пациентов восточноазиатского происхождения с нарушением функции печени при ИТП или ВГС начинать лечение следует с дозы 25 мг 1 раз в день.

Побочные действия

Нежелательные реакции, выявленные на фоне применения Револейда у пациентов с хронической ИТП:

• инфекции и инвазии: часто – инфекции мочевыводящих путей, фарингит;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота; часто – сухость слизистой оболочки рта, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ);
• со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия, боль в спине, боль костно-мышечного характера, включая грудную клетку;
• дерматологические реакции: часто – кожная сыпь, алопеция.

Нежелательные явления, возникающие при лечении пациентов с хронической формой вирусного гепатита C:

• со стороны центральной нервной системы: очень часто – головная боль, бессонница;
• со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия;
• со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота; часто – гипербилирубинемия;
• со стороны обмена веществ: очень часто – снижение аппетита;
• со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия;
• дерматологические реакции: очень часто – кожный зуд, алопеция;
• прочие: очень часто – лихорадка, утомляемость, гипертермия, периферический отек, астения, гриппоподобное состояние.

Передозировка

Симптомы: на фоне однократного приема 500 мг элтромбопага – сыпь, утомляемость, преходящая брадикардия, обратимое повышение активности трансаминаз. Возможно развитие тромботических и/или тромбоэмболических осложнений на фоне значительного увеличения количества тромбоцитов.

Лечение: проведение тщательного контроля содержания тромбоцитов, с целью уменьшения всасывания элтромбопага – назначение внутрь препаратов, содержащих катионы металлов (включая кальций, алюминий или магний).

Лечение Револейдом продолжают в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Применение гемодиализа является неэффективным.

Особые указания

Безопасность и терапевтическая эффективность применения Револейда для лечения миелодиспластических синдромов, тромбоцитопении после химиотерапии и других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, в настоящее время не установлены.

Нежелательные реакции, связанные с элтромбопагом, в большинстве случаев имеют раннее начало, легкую или умеренную степень выраженности и в редких случаях становятся причиной для изменения режима терапии.

Следует учитывать, что прием таблетки в дозе 50 мг во время завтрака, содержащего продукты с высоким содержанием жира, включая молочные, вызывает снижение C_max элтромбопага на 65%. В связи с этим в период лечения следует соблюдать диету с низким (менее 50 мг) содержанием кальция. Она должна включать фрукты, фруктовый сок, крупы без добавок кальция, железа или магния, соевое молоко, говядину и постную ветчину.

Нарушения лабораторных показателей функции печени, такие как повышение активности ACT, АЛТ, концентрации непрямого билирубина, протекают без клинически значимых симптомов. По большей части они носят легкий (1–2 степень тяжести) и обратимый характер.

У пациентов с ВГС, сопровождаемой тромбоцитопенией, случаи гипербилирубинемии могут быть косвенно связаны с проводимой противовирусной терапией, включающей пэгинтерферон или рибавирин.

Оценку активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина в сыворотке следует провести до начала применения элтромбопага, во время титрования дозы необходимо осуществлять контроль 1 раз в 14 дней, а после назначения поддерживающей дозы – 1 раз в 30 дней.

В случае выявления нарушений функции печени повторное исследование назначают в течение ближайших 3–5 дней. При увеличении сывороточной концентрации общего билирубина следует установить уровень его отдельных фракций. Если отклонения подтвердятся, мониторинг показателей функции печени продолжают до момента их стабилизации или возвращения к исходному уровню.

Основанием для прекращения лечения Револейдом является трехкратное превышение верхней границы нормы активности АЛТ у пациентов с нормальной функцией печени или трехкратное превышение по сравнению с исходным уровнем у лиц с повышенной активностью АЛТ до начала терапии и наличие одного из следующих признаков: прогрессирование отклонения, сохранение отклонения в течение 28 и более дней, одновременное повышение концентрации прямого билирубина, его сочетание с признаками декомпенсации функции печени или клиническими симптомами поражения печени.

Лечение интерферонами альфа при хроническом ВГС у больных с циррозом печени и одновременное назначение Револейда может существенно повышать риск декомпенсации функции печени, в том числе с летальным исходом. Риск декомпенсации функции печени наиболее высок у пациентов с низким (меньше 3,5 г/дл) исходным уровнем альбумина.

При отмене противовирусной терапии в связи с декомпенсацией печеночной недостаточности прием Револейда прекращают.

При ИТП осложнения тромбоэмболического характера могут возникать при низком и нормальном содержании тромбоцитов. Тромботические и/или тромбоэмболические эпизоды могут проявляться следующими состояниями: транзиторные ишемические атаки, эмболия, включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, ишемический инсульт, инфаркт миокарда, подозрение пролонгированного обратимого ишемического неврологического дефицита.

Рекомендуется сопровождать прием Револейда тщательным контролем количества тромбоцитов, особенно у пациентов с известными факторами риска тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. Если количество тромбоцитов превышает целевые значения, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы элтромбопага или полной его отмене.

Из числа тромботических и/или тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбоцитопенией и ВГС наиболее часто возникает тромбоз воротной вены.

Не следует применять Револейд для лечения тромбоцитопении у больных с хронической формой заболевания печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

Из-за повышенного риска развития кровотечения после отмены элтромбопага в течение следующих 28 дней рекомендуется продолжить еженедельный контроль содержания тромбоцитов в крови.

До начала применения Револейда необходимо провести оценку мазков периферической крови на предмет определения исходного уровня морфологических изменений клеток. Это связано с существующим риском разрастания или образования ретикулиновых волокон в костном мозге. В ходе лечения подсчет лейкоцитарной формулы проводят 1 раз в 30 дней. Лечение элтромбопагом следует прекратить при усилении существующих/выявлении новых морфологических отклонений (включая появление незрелых лейкоцитов, каплевидных и ядерных эритроцитов) или цитопении.

В период приема Револейда рекомендуется проведение планового контроля на предмет прогрессирования или развития катаракты.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов работ.

Применение при беременности и лактации

Отсутствуют сведения о безопасности и эффективности применения элтромбопага при беременности. Не установлено, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Поэтому применение Револейда в период вынашивания и грудного вскармливания возможно в тех случаях, когда предполагаемый терапевтический эффект для матери выше потенциального риска для плода или ребенка.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения элтромбопага для лечения детей не установлены.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать таблетки Револейд при нарушении функции почек.

При нарушениях функции печени

Применять Револейд для лечения пациентов с печеночной недостаточностью 5 или более баллов по шкале Чайлд – Пью можно только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект от терапии превышает потенциальную угрозу тромбоза воротной вены.

С осторожностью следует назначать Револейд пациентам с нарушениями функции печени (включая печеночную недостаточность).

При нарушении функции печени у пациентов с хроническим ВГС (включая больных восточноазиатского происхождения) начальную дозу следует устанавливать в размере 25 мг 1 раз в день.

При нарушении функции печени (цирроз печени) у пациентов с ИТП (включая пациентов восточноазиатского происхождения) начальная суточная доза должна составлять 25 мг, ее повышение допускается только через 21 день терапии.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция режима дозирования Револейда не производится, следует учитывать повышение риска гиперчувствительности к элтромбопагу.

Лекарственное взаимодействие

Возможные взаимодействия при одновременном применении Револейда:

• розувастатин: происходит повышение концентрации розувастатина в плазме крови, поэтому при необходимости совместного назначения дозу розувастатина рекомендуется снизить на 50% от обычной дозы;
• лопинавир, ритонавир: сопутствующая терапия лопинавиром или ритонавиром может вызвать понижение концентрации элтромбопага.

Аналоги

Аналогами Револейда являются: Феррогематоген, Сорбифер Дурулес, Пантогематоген, Ферретаб комп., Мальтофер, Биофер, Тардиферон, Гино-Тардиферон, Актиферрин, Ферри-Фол.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Револейде

Отзывы о Револейде встречаются редко, это может быть связано с высокой стоимостью препарата. Пациенты отмечают эффективность препарата при проведении терапии интерферонами.

Цена на Револейд в аптеках

Цена на Револейд за упаковку, содержащую 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 25 мг, может составлять 49 000–66 255 рублей, 50 мг – 77 000–117 583 рубля.