От вируса папилломы человека к раку половых органов

Злокачественные новообразования половых органов представляют собой серьезную социально-медицинскую проблему [1]. Рак полового члена – злокачественное образование, локализующееся на тканях мужского репродуктивного органа, встречается в России с частотой 0,1-7,9 на 100 000 мужского населения, при этом в структуре заболеваемости злокачественными опухолями данная патология составляет 0,23 % [12]. Это достаточно «грозный» процесс, при котором 3- и 5-летняя летальность пациентов, не получавших лечения, составляла 93,7% и 97,4% соответственно [14]. По оценкам ВОЗ рак полового члена составляет около 0,5% всех онкологических заболеваний у мужчин. Рак шейки матки – это вторая, а в некоторых странах первая по частоте злокачественная опухоль после рака молочной железы, поражающая молодых женщин [15]. Ежегодно в мире диагностируется более 500 тыс. новых случаев цервикального рака, каждые 2 мин одна женщина в мире умирает от рака шейки матки. Рак вульвы и влагалища в России составляет до 5% всех случаев рака аногенитальной области [13].

Территориальная взаимосвязь между случаями рака цервикального канала, вульвы, влагалища и полового члена, а также соответствие этих видов образований в женатых парах вызвали предположение об их общей этиологии. Доказано, что значимую роль в этом играет поражение вирусом папилломы человека (ВПЧ). В настоящее время различные типы ВПЧ классифицируют сообразно их онкогенности [15]. Таким образом ВПЧ 16 и 18 типа вызывают 38% всех случаев рака полового члена, а при базалиоидном и веррукозном вариантах рака этот показатель достигает 90% [1]. Около 70 % всех случаев рака шейки матки в мире вызвано также 16-м и 18-м типом ВПЧ. ВПЧ 16 и 18 типов вызывают более 30% случаев рака вульвы и более 50% рака влагалища. Но нужно понимать, что «онкогенность» понятие относительно условное. Так почти каждый десятый случай рака влагалища и 5% рака пениса вызваны ВПЧ 6 и 11, которые являются низкоонкогенными [14]. Другим примером может служить опухоль Бушке-Левенштейна (Condyloma tagigantea), представляющая собой редкое, но опасное по характеру роста образование, сильнокоррелирующее с выявлением типов ВПЧ «низкого риска» [4].

Не вызывает сомнений тот факт, что не каждый человек «заражается» ВПЧ, не у каждого инфицированного персистирующий вирус проявляется клинически в виде папиллом, при этом не у каждого пациента с генитальными бородавками, в итоге, развивается злокачественный онкопроцесс. В связи с этим можно предположить наличие некого общего «слабого» звена в реактивности организма, выраженность которого обусловливает дальнейший вариант развития ВПЧ-инфекции. Исходя из современных представлений этим звеном как раз и является системный и локальный иммунитет [16]. После естественного инфицирования ВПЧ отмечаются низкая скорость сероконверсии и невысокий уровень продукции антител к ВПЧ: как правило, антитела, образующиеся после инфицирования одним типом возбудителя, не предотвращают инфицирование другими типами ВПЧ [6]. Папилломавирусная инфекция может быть клинически выраженной, протекать субклинически или быть латентной. Инкубационный период составляет в среднем до 3 мес. В зараженной клетке вирус существует в двух формах: эписомальной (вне хромосом клетки), которая считается доброкачественной, и интросомальной (интегрированной, «встроенной» в геном клетки) — злокачественной. Механизм развития онкологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, связан с экспрессией протеинов E7 и E6, которые инактивируют белок ретинобластомы и разрушают белок p53, что приводит, соответственно, к неконтролируемому делению клеток и накапливанию мутаций в клеточной ДНК [5]. Непосредственно сам вирус способен подавлять местный клеточный иммунитет в очаге поражения и приводить к ослаблению распознавания Т-киллерами канцерогенных клеток [11].

Общая взаимосвязь ВПЧ-инфекции и новообразований половых органов и других участков кожи отмечается, в частности, в подходах к лечению данных нозоологий. Например, как в российские, так и в официальные рекомендации многих других стран по лечению заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, включен препарат имихимод. Препарат имихимод широко применяется в мире благодаря его простоте использования, результативности, а также возможности комбинации с другими средствами лечения осложненных ВПЧ заболеваний. Интересно, что имихимод апробирован в лечении различных злокачественных новообразований кожи – плоскоклеточном раке, базально-клеточной карциноме, меланомном раке, а также предраковых неопроцессах – кератозах [7, 8, 9].

Если обратиться к авторитетной базе данных медицинских и биологических публикаций, созданной Национальным центром биотехнологической информации США Pubmed, то публикаций по теме использования только препарата «imiquimod» насчитывается около 3200, при этом в свете лечения онкозаболеваний количество научных работ «cancer+imiquimod» превышает 1500 [10]. Это подтверждает возможные общие механизмы подавления имихимодом как самой папилломавирусной инфекции, так и связанных с ней злокачественных новообразований.

 Результативность противовирусного и противоопухолевого действия имихимода обусловлена его способностью взаимодействовать с плазмацитоподобными клетками, являющимися главными продуцентами ИФН 1-го типа, в частности ИФНα. При этом ИФН 1-го типа активируют выработку каскада провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-5, -6, -8, -12. Противоопухолевое действие имихимода, проявляется также подавлением прорастания опухоли капиллярами. Также важным свойством имихимода в лечении ВПЧ и опухолей является его проапоптозное действие, связанное с рекрутингом внутриклеточного белкового фактора – регулятора апоптоза Всl-2 и увеличением экспрессии Bcl-2 и Bcl-xL, инициирующих гибель клеток. В механизме противовирусного и противоопухолевого действия определяющую роль играет возможность имихимода способствовать инфильтрации поражений ткани иммунокомпетентными клетками [6].

Таким образом, в настоящее время есть действенный препарат местного действия, способный не только способствовать лечению клинических проявлений ВПЧ и снижению персистенции вируса в организме, но и влиять на развитие патологических процессов, лежащих в основе канцерогенеза, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией.

Источники литературы

1. NCCN Guidelines Version 1.2013 Penile Cancer.// http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/penile.pdf
2. Матвеев Б.П., Халафьян Э.А., Волкова М.И. Органосохраняющее лечение рака полового члена.// Урология. 2004 - № 2 – стр. 26-30.
3. Ornellas AA, Seixas AL, Marota A, et al. Surgical treatment of invasive squamous Cell carcinoma of the penis: retrospective analysis of 350 cases. J Urol 1994;151(5):1244-1249.1
4. Yanofsky VR, Patel RV, Goldenberg G: Genital warts: a comprehensive review. J Clin Aesthet Dermatol 2012; 5: 25–36.
5. Castle P. E., Schiffman M., Herrero R., Hildesheim, Rodriguez A. C., Bratti M. C. J Infect Dis. 2005; 191: 1808–1816.
6. Schön M. P., Bong A. B., Drewniok C. Tumor-selective induction of apoptosis and the small-molecule immune response modifier imiquimod. J. nat. Cancer 2003; 95 (15): 1138–1149.
7. Siegel J. A. Korgavkar K., Weinstock M. A. Current perspective on actinic keratosis: a review. Brit. J. Dermatol. 2016: doi: 10.1111/bjd.14852.
8. Longo C., Pellacani G. Dermatol. Clin. 2016; 34 (4): 411–419.
9. Griffi n L. L., Rehman A. F., Ali B., Lear J. T. Nonmelanoma skin cancer. Clin. 2016; 16 (1): 62–65.
10. База данных медицинских и биологических публикаций – Pubmed. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=imiquimod.
11. Файзуллина Е.В. Клинико-организационные аспекты медицинской помощи пациентам с аногенитальными бородавками как важнейший фактор сохранения репродуктивного здоровья населения / Е.В.
    Файзуллина, Д.В. Фризин, Л.К. Бунакова // Практическая медицина.- 2012 - № 9 (65). - С. 170-174.
12. Grandolfo M and Milani M. Efficacy and tolerability of polyphenon E in “difficult-to-treat” multiple genital warts in an HIV-positive male subject.Case Rep Dermatol 2017; 9: 5–59.
13. Werner RN, Westfechtel L, Dressler C, et al. Anogenital warts and other HPV-associated anogenital lesions in the HIV-positive patient: a systematic review and metaanalysis of the efficacy and safety of interventions assessed in controlled clinical trials. Sex Transm Infect 2017; 93: 543–550
14. Smith KJ, Skelton HG, Yeager J, et al. Increased drug reactions in HIV-1-positive patients: a possible explanation based on patterns of immune dysregulation seen in HIV-1 disease. Clin Exp Dermatol 1997; 22: 118–123.
15. Godley MJ, Bradbeer CS, Gellan M, et al. Cryotherapy compared with trichloracetic acid in treating genital warts. Genitourin Med 1987;63:390–2/