Митоксантрон

Митоксантрон – противоопухолевый препарат, антиметаболит.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Митоксантрона – концентрат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и внутриплеврального введения: темно-синяя жидкость (во флаконах из стеклянной трубки по 5 мл, в стеклянных флаконах по 5, 10 или 15 мл; в картонной пачке 10 флаконов по 5 или 10 мл, 1 флакон по 5, 10 или 15 мл).

Состав 1 мл концентрата:

• активное вещество: митоксантрона гидрохлорид – 0,002 328 г (соответствует содержанию митоксантрона – 0,002 г);
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций – до 1 мл; натрия дисульфит – 0,001 г; натрия хлорид – 0,004 34 г; натрия ацетат – 0,000 606 г; уксусная кислота ледяная – 0,0053 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Митоксантрон является цитостатическим средством, синтетическим производным антрацендиона. Посредством водородных связей он встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), чем вызывает перекрестную сшивку и разрыв цепей. Также он взаимодействует с рибонуклеиновой кислотой (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы II. Митоксантрон оказывает цитостатический эффект на делящиеся и не делящиеся клетки.

Согласно данным in vitro, митоксантрон нарушает секрецию фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина, интерферона гамма, распознавание антигенов, ингибирует пролиферацию B- и T-лимфоцитов, и макрофагов.

Фармакокинетика

Митоксантрон после в/в введения быстро проникает в организм и распределяется в тканях, откуда затем происходит его постепенное высвобождение. В высоких концентрациях вещество обнаруживается в легких, печени и в возрастающем порядке: в почках, надпочечниках, поджелудочной железе, селезенке, щитовидной железе, сердце и костном мозге. Объем его распределения достигает 1000 л на 1 м². Через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Связь с белками плазмы крови составляет 90%.

После однократного в/в ведения фармакокинетика митоксантрона может быть охарактеризована в виде трехфазной модели:

• средний Т_1/2 (период полувыведения) α: варьирует в пределах от 6 до 12 мин;
• средний Т_1/2 β: варьирует в пределах от 1,1 до 3,1 ч;
• средний Т_1/2 γ: варьирует в пределах от 23 до 215 ч (75 ч в среднем).

Метаболизм вещества осуществляется в печени. На протяжении 5 суток из организма с желчью выводится 13,6–24,8%, с почками – 5,2–7,9% митоксантрона.

При нарушениях функции печени скорость элиминации митоксантрона понижается.

Показания к применению

• рак: молочной железы, яичников, первичный печеночно-клеточный рак, гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом;
• острый нелимфобластный лейкоз (у взрослых больных);
• злокачественные неходжкинские лимфомы.

Противопоказания

Абсолютные:

• содержание нейтрофилов менее 1500 на 1 мкл (исключением является терапия нелимфобластного лейкоза);
• возраст младше 18 лет;
• беременность и период лактации;
• индивидуальная непереносимость содержащихся в лекарственном средстве компонентов.

Относительные (болезни/состояния, при наличии которых назначение Митоксантрона требует осторожности):

• выраженные нарушения функции печени или почек;
• бронхиальная астма;
• заболевания сердца, включая тяжелую стенокардию, тахисистолические формы аритмии, декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность, острый период инфаркта миокарда;
• угнетение кроветворения;
• острые инфекционные патологии вирусного (включая ветряную оспу, опоясывающий лишай), грибкового или бактериального происхождения (в связи с риском развития тяжелых осложнений и генерализации процесса);
• предшествующее облучение средостения;
• патологии, на фоне которых имеется повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз);
• предшествующая терапия антрациклинами.

Инструкция по применению Митоксантрона: способ и дозировка

Приготовленный из концентрата раствор вводят внутриплеврально, в/в медленно на протяжении 5 мин (не менее) либо в/в капельно в течение 15–30 мин. Предпочтительно медленно вводить лекарственное средство в трубку инфузионной системы при быстрой инфузии 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Митоксантрон используют во многих схемах химиотерапевтического лечения, поэтому при выборе пути введения и режима дозирования в индивидуальном порядке руководствуются данными специальной литературы.

Запрещено вводить препарат подкожно, внутримышечно, внутриартериально или интратекально.

Суммарная максимальная доза раствора составляет 0,2 г на 1 м² поверхности тела.

Рекомендованный режим дозирования:

• рак яичников, молочной железы, неходжкинские лимфомы, первичный печеночно-клеточный рак (монотерапия): по 0,014 г на 1 м² 1 раз в сутки на протяжении 21 дня. Дозу препарата у больных, ранее получавших химиотерапию, а также при комбинированном применении с иными противоопухолевыми средствами снижают до 0,01–0,012 г на 1 м². При повторных курсах подбор дозы препарата осуществляют с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения;
• острый нелимфобластный лейкоз (с целью индукции ремиссии): по 0,01–0,012 г на 1 м² в сутки на протяжении 5 дней до суммарной дозы 0,05–0,06 г на 1 м². Допускается введение высоких доз лекарственного средства – 0,014 г на 1 м² и более в сутки на протяжении 3 дней;
• гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом: по 0,012–0,014 г на 1 м² 1 раз в 21 сутки в комбинации с ежедневным приемом глюкокортикостероидов в низких дозах (0,01 г преднизолона или 0,04 г гидрокортизона в сутки);
• метастазы в плевру на фоне рака молочной железы и неходжкинских лимфом: препарат вводят посредством внутриплевральных инстилляций в разовой дозе – 0,02–0,03 г. Перед применением Митоксантрон разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Плевральный экссудат перед началом лечения, по мере возможности, эвакуируют. В разведенном виде препарат согревают до температуры тела и вводят медленно на протяжении 5–10 мин. Период его экспозиции в плевральной полости составляет 48 ч, на протяжении которых пациент должен двигаться, дабы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение средства. По истечению 48 ч проводят повторное дренирование плевральной полости. Первый цикл терапии прекращают, если количество выпота составляет 200 мл. Повторную инстилляцию 0,03 г препарата назначают при количестве выпота > 200 мл. До введения повторной инстилляции проводят контроль гематологических показателей. Вторая доза Митоксантрона может оставаться в плевральной полости. Для одного цикла терапии максимальная доза препарата составляет 0,06 г. Возможно проведение повторной внутриплевральной инстилляции по прошествии 28 суток, если число нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы. В течение 28 суток до и 28 суток после внутриплеврального введения лекарственного средства важно избегать системного лечения цитостатиками.

При снижении числа нейтрофилов на фоне предыдущих курсов < 1500 и/или тромбоцитов < 50000 клеток на 1 мкл крови дозу лекарственного средства снижают на 0,002 г на 1 м²; если число нейтрофилов составляет < 1000 и/или тромбоцитов < 25000 клеток на 1 мкл крови последующие дозы препарата снижают на 0,004 г на 1 м^2.

Побочные действия

Возможные побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• система кроветворения: лейкопения, эритроцитопения, тромбоцитопения, нейтропения; редко – анемия;
• пищеварительная система: нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, рвота, тошнота, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в животе, диарея, снижение аппетита, анорексия;
• сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка, ишемия миокарда, аритмии, тахикардия, изменения на электрокардиограмме; в период терапии, а также через месяцы и годы после ее окончания возможно развитие токсического повреждения миокарда, в частности хронической сердечной недостаточности;
• органы дыхания: интерстициальный пневмонит;
• аллергические реакции: анафилактические реакции, включая анафилактический шок, одышка, снижение артериального давления, крапивница, кожная сыпь, зуд;
• местные реакции: флебит; при экстравазации – некроз окружающих тканей, жжение, боль, отек, эритема; имеются сообщения об интенсивном окрашивании вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей в голубой цвет;
• прочие: гиперкреатининемия, гиперурикемия, вторичные инфекции, обратимое голубое окрашивание склер, дистрофия ногтей, голубое окрашивание кожи и ногтей, аменорея, нарушение менструального цикла, головная боль, боль в спине, неспецифическая неврологическая симптоматика, увеличение температуры тела, общая слабость, повышенная утомляемость, алопеция.

Передозировка

Основные симптомы: усиление, в первую очередь, миелотоксичности и дозозависимых побочных действий препарата, увеличение концентрации мочевины в крови, развитие одышки.

Терапия: тщательный контроль состояния больного, проведение симптоматического лечения (при необходимости).

Особые указания

Терапия препаратом должна проводиться под наблюдением врача, у которого есть опыт работы с противоопухолевыми средствами.

В период лечения систематически контролируют картину периферической крови (перед каждым введением в обязательном порядке проводят полный анализ крови, в том числе подсчет тромбоцитов), лабораторные показатели функции печени, деятельность сердца (электрокардиограмма, эхокардиография с определением фракции выброса левого желудочка). По достижению суммарной дозы препарата 0,1 г на 1 м² определение значений определение фракции выброса левого желудочка в обязательном порядке проводят перед каждым очередным введением Митоксантрона.

Повышение риска токсического поражения сердца возможно в следующих случаях:

• сердечно-сосудистые патологии в активной или неактивной фазе;
• лучевая терапия на перикардиальную область или область средостения, проводимая ранее или в сочетании с лечением митоксантроном;
• предшествующее лечение иными антрациклинами или антрацендионами;
• сопутствующее лечение прочими кардиотоксичными средствами.

Риск кардиотоксичности увеличивается при превышении суммарной дозы препарата в 0,14 г на 1 м², но токсическое поражение сердца возможно и при более низких суммарных дозах.

В случаях терапии лейкозов возможно развитие гиперурикемии, как результат быстрого распада опухолевых клеток. При необходимости рекомендуется назначение гипоурикемических препаратов.

При экстравазации введение лекарственного средства прекращают, а инфузию, при необходимости, продолжают в другую вену.

Важно учитывать, что применение ингибиторов топоизомеразы II, в том числе митоксантрона, в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией, может послужить развитию острого миелодиспластического синдрома или миелобластного лейкоза.

В период лечения препаратом, а также на протяжении месяцев после его прекращения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Важно не допускать контакта препарата со слизистыми оболочками или кожей, поскольку возможен некроз тканей. При случайном контакте кожу тщательно промывают теплой водой.

Поскольку Митоксантрон снижает эффективность вакцинации, ее проведение возможно лишь по прошествии 3 месяцев после окончания лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациенты в период терапии должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами или ведении потенциально опасных видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Применение в детском возрасте

Согласно инструкции, Митоксантрон противопоказан детям в возрасте младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

Препарат с осторожностью назначают больным с выраженными нарушениями функции почек.

При нарушениях функции печени

Митоксантрон с осторожностью применяют при выраженных нарушениях функции печени.

Лекарственное взаимодействие

При в/в ведении митоксантрон нельзя смешивать с другими растворами, поскольку возможно выпадение осадка, исключением является 5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида.

Митоксантрон при сочетанном применении с дакарбазином, винкристином, метотрексатом, фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, цитарабином и иными цитотоксическими препаратами потенцирует их действие.

Повышение кардио- и миелотоксичности митоксантрона возможно при его комбинированном применении с другими противоопухолевыми препаратами или облучением области средостения.

При одновременном использовании митоксантрона с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, включая урикозурические противоподагрические средства (сульфинпиразон) возможно повышение риска развития нефропатии.

Поскольку препарат обладает иммунодепрессивным действием и может послужить развитию тяжелых инфекций, во время химиотерапии не рекомендуется использовать живые вакцины.

Опасных взаимодействий митоксантрона с применяемыми одновременно другими лекарственными веществами/препаратами не обнаружено.

Аналоги

Аналогами Митоксантрона являются: Онкотрон, Митоксантрон-ЛЭНС.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Митоксантроне

Согласно отзывам, Митоксантрон при длительном применении (на протяжении 2 лет) эффективно снижает количество рецидивов и скорость нарастания неврологической симптоматики. В целом отзывы об эффективности препарата неоднозначные, ведь оценить ее можно не ранее чем по прошествии 1 года от начала применения препарата или по окончанию курса лечения. Среди недостатков отмечают развитие осложнений со стороны сердца и риск женского бесплодия.

Цена на Митоксантрон в аптеках

Примерная цена Митоксантрона концентрата (по 10 мл во флаконах) – 2360 рублей.