Летрозол

Летрозол – ингибитор синтеза эстрогенов, противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглой формы, двояковыпуклые, желтого цвета; на поперечном разрезе видно ядро белого или бело-желтоватого цвета (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1, 3, 6 или 10 упаковок; по 14, 28, 30, 60 или 100 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: летрозол – 2,5 мг;
• дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристалли­ческая, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лактозы моногидрат;
• состав пленочной оболочки: Опадрай Y 1-7000 [макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид, гипромеллоза], краситель железа оксид желтый.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Летрозол – препарат, который оказывает антиэстрогенное действие, блокирует синтез эстрогенов (не только в периферических, но и в опухолевых тканях), а также избирательно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома Р450.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно благодаря участию фермента ароматазы, превращающего андрогены (прежде всего тестостерон и андростендион), синтезирующиеся в надпочечни­ках в эстрадиол и эстрон.

При ежедневном приеме препарата в суточной дозе 0,1–5 мг отмечается снижение плазменной концентрации эстрона, эстрадиола и эстрона сульфата на 75–95% от исходного уровня. Подавление синтеза эстрогенов поддерживается в течение всего периода применения Летрозола. При этом не наблюдается нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках. Тест с адренокортикотропным гор­моном (АКТГ) не выявил нарушений синтеза кортизола и альдостерона, поэтому дополни­тельное назначение минералокортикоидов и глюкокортикоидов не требуется.

Андрогены, являющиеся предшественниками эстрогенов, не накапливаются при блокаде биосинтеза эстрогенов. Не было отмечено в период терапии изменений липидного профиля и функции щитовидной железы, концентра­ций фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови, повышения частоты инсультов и инфарктов миокарда.

Летрозол в некоторой степени повышает частоту развития остеопороза. Этот показатель составляет 6,9% по сравнению с 5,5% в группе плацебо. Однако частота переломов у пациентов, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых женщин того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом рака молочной железы на ранних стадиях снижает риск рецидивов и развития вторичных опухолей, повышает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет.

Продленная адъювантная терапия снижает риск рецидива на 42%. Достоверно установлено, что у пациенток, получающих летрозол, преимущество по выживаемости без признаков заболевания отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. У женщин с вовлечением лимфатических узлов смертность снижается на 40%.

Фармакокинетика

После приема внутрь летрозол быстро и полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Характеризуется высокой биодоступностью – порядка 99,9%. При приеме пищи скорость всасывания незначительно снижается.

В среднем максимальная концентрация составляет: при приеме натощак – 129 ± 20,3 нмоль/л, при приеме с пищей – 98,7 ± 18,6 нмоль/л, при этом степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не изменяется.

Максимальная концентрация в крови достигается в среднем в течение 1 часа, если препарат принимается натощак, и 2 часов – в случае приема с пищей. Эти небольшие изменения расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому соотношение времени приема Летрозола с режимом питания не принципиально.

Связь с белками крови – порядка 60%, из них около 55% – с альбумином.

Концентрация препарата в эритроцитах составляет примерно 80% от уровня в плазме крови.

Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг.

При ежедневном приеме суточной дозы 2,5 мг равновесной концентрации удается достичь в течение 2–6 недель. При длительном лечении кумуляция летрозола не отмечается.

Летрозол метаболизируется в значительной степени при участии изоферментов CYP2A6 и CYP3A4 цитохрома Р450, вследствие чего образуется фармакологически неактивное карбиноловое соединение.

Выводится препарат в виде метаболитов преимущественно почками, в меньшей степени – через кишечник. Конечный Т½ (период полувыведения) – 48 часов.

Возраст пациента и состояние функции почек не влияют на фармакокинетические параметры летрозола.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класса B в соответствии со шкалой Чайлда – Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) выше на 37%, однако остаются в пределах диапазона значений, отмечающихся у пациентов без нарушений печеночной функции. У больных с тяжелыми нарушениями печени (класса C по шкале Чайлда – Пью) и циррозом печени AUC увеличивается на 95%, период полувыведения – на 187%. Тем не менее препарат переносится хорошо даже в высоких суточных дозах (5–10 мг), поэтому необходимости в коррекции дозы для этих групп пациентов нет.

Показания к применению

• терапия первой линии распространенных гормонозависимых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
• адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в периоде постменопаузы;
• продленная адъю­вантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в периоде постменопаузы после окончания курса стандартной адъювантной терапии тамоксифеном;
• лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (в том числе вызванной искусственно) после предшествовавшей терапии антиэстрогенами.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский возраст;
• период беременности и кормления грудью;
• эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
• повышенная чувствительность к любому компоненту Летрозола.

Относительные (требуется особая осторожность):

• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• непереносимость лактазы;
• дефицит лактазы;
• клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин.

Инструкция по применению Летрозола: способ и дозировка

Летрозол следует принимать внутрь. Ориентироваться на время приема пищи необходимости нет.

Рекомендуемая доза – по 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. Препарат применяют длительно – в течение 5 лет или до рецидива.

Продолжительность приема Летрозола в качестве продленной адъювантной терапии – 4 года (не более 5 лет).

Если отмечаются признаки прогрессирования заболевания, препарат отменяют.

Лечение пациенток с раком молочной железы на последней стадии или с метастазирующей опухолью продолжают до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли.

Побочные действия

Побочные эффекты обычно носят слабый или умеренный характер. Связаны преимущественно с подавлением синтеза эстрогенов. Классифицированы следующим образом: очень часто – > 10%, часто – 1–10%, иногда – 0,1–1%, редко – 0,01–0,1%, очень редко – < 0,01%, включая отдельные сообщения.

Возможные нежелательные реакции:

• со стороны кожи и кожных придатков: часто – кожная сыпь (в т. ч. эритематозная и макулопапулезная, псориазоподобные высыпания, везикулярная сыпь), повышенная потли­вость, алопеция; иногда – крапивница, сухость кожи, кожный зуд; очень редко – анафилактические реакции, ангионевротический отек;
• со стороны органов чувств: иногда – нарушение вкусовых ощущений, раздражение глаз, затуманивание зрения, катаракта;
• со стороны органов кроветворения: иногда – лейкопения;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – тромбоэмболия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, тахикардия, повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда); редко – тромбоз артерий, эмболия легочной артерии, инсульт;
• со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, депрес­сия; иногда – ухудше­ние памяти, нарушения вкусового восприятия, раздражительность, бессонница, сонливость, парестезия, дизестезия, гипестезия, нервозность, тревога, эпизо­ды нарушения мозгового кровообращения;
• со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – боли в костях, миалгия, остеопороз, переломы костей, иногда – артрит;
• со стороны мочевыводящей системы: иногда – ин­фекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание;
• со стороны репродуктивной системы: иногда – сухость влагалища, вы­деления из влагалища, вагинальные кровотечения, боль в молочных железах;
• со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, кашель;
• со стороны системы пищеварения: часто – запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; иногда – сухость во рту, стоматит, боли в животе, повышение активности пече­ночных ферментов;
• прочие: очень часто – приливы (приступообразные ощущения жара); часто – повышение аппетита, увеличение массы тела, анорексия, периферические отеки, астения, повышенная утомляемость, недомогание, гиперхолестеринемия; иногда – жажда, сухость слизистых оболочек, гипертермия (пирексия), генерализован­ные отеки, снижение массы тела, боли в опухолевых очагах.

Передозировка

Информация о последствиях передозировки очень ограничена. Специфические методы лечения и антидот неизвестны. Необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Ускорить выведение летрозола из плазмы можно с помощью гемодиализа.

Особые указания

Женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде во время лечения Летрозолом до установления стабильного постменопаузаль­ного гормонального статуса следует пользоваться надежными способами контрацепции, что связано с риском наступления беременности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В некоторых случаях препарат вызывает побочные эффекты, которые могут влиять на моторные и психические функции пациента (например, головокружение или общую слабость). В связи с этим во время лечения рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, включая работу со сложными механизмами и вождение автомобиля.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Летрозол противопоказан к применению во время беременности и лактации.

Применение в детском возрасте

Препарат не применяется в педиатрии.

При нарушениях функции почек

В связи с отсутствием данных о применении летрозола при лечении пациенток с КК < 30 мл/мин препарат назначают только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможных рисков.

При нарушениях функции печени

Коррекция дозы препарата при сопутствующих нарушениях функции печени не требуется. Однако пациентки с тяжелыми нарушениями печеночной функции (класса С по шкале Чайлда – Пью) во время терапии должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Применение в пожилом возрасте

В пожилом возрасте коррекция дозы Летрозола не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Летрозол не вступает в фармакологически значимые взаимодействия с варфарином и циметидином.

В ходе клинических исследований было установлено, что in vitro летрозол способен подавлять активность таких изо­ферментов цитохрома Р450, как CYP2A6 и CYP2C19 (последнего – умеренно). Решая вопрос о значении этих данных для клиники, следует учитывать, что CYP2A6 не принимает значимого участия в метаболизме лекарственных средств. Согласно результатам исследований, летрозол в концентрациях, которые в 100 раз превышают равновесные плазменные концентрации, in vitro не способен существенно подавлять метаболизм диазепама, являющегося субстратом изофермента CYP2C19. Таким образом, можно сделать вывод о малой вероятности клинически значимых взаимодействий летрозола с изоферментом CYP2C19. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при необходимости применения во время противоопухолевой терапии препаратов, которые метаболизируются преимущественно при участии указанных изоферментов и имеют узкий терапевтический индекс.

Отсутствует клинический опыт применения летрозола в сочетании с другими противоопухолевыми средствами.

Аналоги

Аналогами Летрозола являются препараты Летроза, Лестродекс, Летрозол-Тева, Летротера, Летросан, Эстролет, Орета, Экстраза, Фемара, Нексазол, ЭТРУЗИЛ.

Сроки и условия хранения

Срок годности – 5 лет.

Хранить при температуре до 25 °С в недоступном для детей месте, защищенном от света.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Летрозоле

Отзывы о Летрозоле на специализированных медицинских форумах немногочисленны, что связано со спецификой заболевания, при котором он применяется. В среде онкологов летрозол считают общепризнанным средством для лечения рака молочной железы, эффект которого доказан в ходе клинических исследований и практического опыта применения.

Цена на Летрозол в аптеках

Цена на Летрозол в зависимости от производителя варьирует в пределах 1390–2880 руб. за упаковку из 30 таблеток.