Лейкостим

Лейкостим – иммуномодулятор.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – раствор для внутривенного и подкожного введения: бесцветный или желтоватый, прозрачный (150 мкг/мл – по 1 мл во флаконах, 1 или 5 флаконов в упаковке контурной ячейковой, 1 упаковка в пачке картонной; 300 мкг/мл – по 1 или 1,6 мл во флаконах, 1 или 5 флаконов в упаковке контурной ячейковой, 1 упаковка в пачке картонной; по 0,5 или 1 мл в шприцах с поршнями и впаянными иглами, 1 или 5 шприцев в пачке картонной; 600 мкг/мл – по 0,8 мл в шприцах с поршнями и впаянными иглами, 1 или 5 шприцев в упаковке контурной ячейковой, 1 упаковка в пачке картонной; в каждой пачке также содержится инструкция по применению Лейкостима).

Активное вещество: филграстим, в 1 мл раствора – 150 мкг (15 млн МЕ), 300 мкг (30 млн МЕ) или 600 мкг (60 млн МЕ) (МЕ – международные единицы).

Вспомогательные компоненты: вода для инъекций, уксусная кислота ледяная, натрия ацетата тригидрат, полисорбат 80, декстран 60 000, маннитол.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество Лейкостима – филграстим, является высокоочищенным негликозилированным белком, состоящим из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой введен ген Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека) с использованием методов генной инженерии. Человеческий Г-КСФ является гликопротеином, регулирующим образование функционально активных нейтрофилов и их выход из костного мозга в кровь.

В результате применения Лейкостима на протяжении 24 часов после введения в периферической крови значительно возрастает число нейтрофилов с небольшим увеличением количества моноцитов. При ТХН (тяжелой хронической нейтропении) филграстим может приводить к незначительному увеличению числа циркулирующих базофилов и эозинофилов. У некоторых из этих больных еще до начала лечения может выявляться базофилия или эозинофилия.

Филграстим дозозависимо увеличивает количество нейтрофилов с нормальной/повышенной фагоцитарной и хемотаксической активностью. После окончания терапии число нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50% за 1–2 дня, к нормальному уровню показатель возвращается в течение последующих 1–7 дней.

Применение Лейкостима позволяет значительно уменьшить частоту, продолжительность и тяжесть нейтропении и фебрильной нейтропении, при этом снижается необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативное лечение с последующей трансплантацией костного мозга.

Пациентам, получающим Лейкостим и цитотоксическую химиотерапию, требуются меньшие дозы антибиотиков в сравнении с больными, получающими цитотоксическую химиотерапию без филграстима.

На фоне применения препарата значительно уменьшается длительность фебрильной нейтропении, потребность в проведении антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии у пациентов с острым миелолейкозом. При этом филграстим на частоту лихорадки и инфекционных осложнений влияния не оказывает.

Применение Лейкостима как самостоятельно, так и после окончания химиотерапии способствует мобилизации выхода гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аллогенная или аутологичная трансплантация ПСКК (периферических стволовых клеток крови) проводится после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо/в дополнение к трансплантации костного мозга. Трансплантация ПСКК также может быть назначена после миелосупрессивного цитотоксического лечения. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, позволяет ускорить восстановление кроветворения, уменьшить опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелоаблативной или миелосупрессивной терапии.

Профиль безопасности/эффективности Лейкостима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, не отличается.

У детей и взрослых на фоне ТХН (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропении) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекционных осложнений.

При назначении Лейкостима пациентам с ВИЧ-инфекцией появляется возможность поддерживать нормальный уровень нейтрофилов и соблюдать рекомендованные дозы антиретровирусной и/или иной миелосупрессивной терапии. Признаки увеличения репликации ВИЧ на фоне терапии филграстимом не отмечаются.

Как и прочие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ на человеческие эндотелиальные клетки оказывает стимулирующее действие.

Канцерогенные свойства филграстима не изучены. Филграстим мутации в геноме бактерий, независимо от наличия ферментной системы, необходимой для метаболизма препарата, не вызывает.

Установлено, что определенные злокачественные клетки на своей поверхности имеют рецепторы к Г-КСФ. Нельзя исключить того, что филграстим может служить фактором роста для различного типа опухолей.

При проведении исследований на крысах обоего пола при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг какое-либо влияние на фертильность и протекание беременности обнаружено не было.

В исследованиях на кроликах и крысах филграстим тератогенным эффектом не обладал. У кроликов отмечалась повышенная частота выкидышей, при этом аномалии развития плода выявлены не были.

Фармакокинетика

Филграстим после подкожного введения быстро всасывается и своей максимальной концентрации в сыворотке крови достигает за 2–8 часов. Период полувыведения после внутривенного или подкожного введения обычно находится в диапазоне 2–4 часа. Клиренс и период полувыведения определяются дозой и количеством нейтрофилов. Можно предположить о преобладании линейного характера клиренса и фармакокинетических процессов.

Абсолютная биологическая доступность после подкожного введения 375 и 750 мкг составляет 62% и 72% соответственно. Концентрация филграстима после прекращения его введения снижается до значений эндогенных величин за 24 часа.

У пациентов с онкологическими заболеваниями и здоровых добровольцев перед проведением химиотерапии при многократном введении филграстима было выявлено снижение его плазменной концентрации. Увеличение клиренса вещества в данном случае является дозозависимым, предположительно степень этого увеличения зависит от степени нейтрофилии у реципиентов. Это согласуется с информацией об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при возрастании пула нейтрофилов. У пациентов, которые получают филграстим после проведения химиотерапии, плазменная концентрация вещества остается на одном уровне вплоть до момента начала восстановления гемопоэза.

При внутривенном и подкожном введении филграстима отмечается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз концентрация филграстима превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 часов. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

При длительном назначении филграстима (курсом до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга кумуляция и изменение периода полувыведения не отмечаются.

Вне зависимости от способа введения выведение филграстима протекает по правилам кинетики первого порядка. Период полувыведения составляет 3,5 часа, клиренс – 0,6 мл/мин/кг.

Фармакокинетика филграстима у детей после проведения химиотерапии сходна с таковой у взрослых, которые получают такие же дозы препарата с учетом массы тела. Это позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетических процессов Лейкостима от возраста.

При терминальной стадии почечной недостаточности отмечается тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима в сравнении со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина в диапазоне 30–60 мл/мин.

Показания к применению

Лейкостим применяют:

• Лечение стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции с абсолютным числом нейтрофилов ≤1,0х10⁹/л) для снижения риска развития бактериальных инфекций;
• Терапия тяжелой хронической нейтропении для снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений, а также увеличения числа нейтрофилов;
• Мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у здоровых доноров для последующей их сепарации и аллогенной трансплантации;
• Мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь для последующей их сепарации и трансплантации после проведения миелосупрессивной химиотерапии;
• Сокращение продолжительности нейтропении II-IV степени и снижения частоты фебрильной нейтропении у пациентов с немиелопролиферативными новообразованиями после проведения химиотерапии цитостатическими препаратами;
• Уменьшение продолжительности нейтропении и профилактика обусловленных ее развитием осложнений у пациентов, получающих миелоаблативную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Противопоказания

Абсолютные:

• Синдром Костманна (тяжелая врожденная нейтропения) с цитогенетическими нарушениями;
• Применение с целью увеличения доз цитотоксических химиопрепаратов, превышающих рекомендованные;
• Одновременное применение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• Период лактации;
• Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Лейкостим назначается с осторожностью):

• Серповидно-клеточная анемия;
• Патология костной ткани (включая остеопороз);
• Вторичный острый миелолейкоз (связано с ограниченностью данных по безопасности/эффективности);
• Применение в сочетании с высокодозной химиотерапией;
• Беременность.

Оценка безопасности и эффективности не проводилась:

• Дети до 16 лет после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК;
• Новорожденные с тяжелой хронической нейтропенией.

Лейкостим, инструкция по применению: способ и дозировка

Лейкостим вводят подкожно (п/к) или внутривенно (в/в). Путь введения и дозы определяются индивидуально лечащим врачом в зависимости от клинической ситуации. Более предпочтительным является подкожный способ введения. При необходимости внутривенного вливания препарат вводят в пластиковый контейнер или флакон с 5% раствором декстрозы. Раствор натрия хлорида 0,9% использовать запрещено!

Нельзя разводить Лейкостим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл.

Длительность внутривенной инфузии – 30 минут.

Рекомендуемые дозы Лейкостима:

• Лечение нейтропении после курса цитотоксической химиотерапии: п/к или в/в по 5 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки. Для адекватной оценки эффективности лечения рекомендуется ежедневно подсчитывать количество нейтрофилов в периферической крови. Продолжать терапию следует до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального значения, превышающего 2,0x10⁹/л. Длительность лечения может достигать 12 дней;
• Уменьшение продолжительности нейтропении и предупреждение связанных с ней осложнений после миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга: п/к или в/в в дозе 10 мкг/кг массы тела больного. Первую дозу вводят как минимум через 24 часа после химиотерапии, а при трансплантации костного мозга – не позже чем через 24 часа после инфузии костного мозга. После максимального снижения количества нейтрофилов, в зависимости от динамики их числа суточную дозу корректируют. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает показатель 1,0х10⁹/л в течение 3-х дней подряд, дозу Лейкостима уменьшают в 2 раза. Если количество нейтрофилов снижается ниже отметки 1,0х10⁹/л, дозу снова увеличивают до 10 мкг/кг. Если же абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0х10⁹/л в течение 3-х дней подряд, препарат отменяют;
• Мобилизация кроветворных стволовых клеток: п/к в суточной дозе 5 мкг/кг массы тела (пациентам после миелосупрессивной химиотерапии) или в дозе 10 мкг/кг (пациентам, которые не проходили химиотерапию) ежедневно в течение 5-7 дней в зависимости от скорости увеличения числа лейкоцитов в периферической крови и результативности сепарации. За 1 день до предполагаемой даты первой сепарации (4-й день введения Лейкостима) и в дальнейшем (вплоть до дня последней сепарации) необходимо оценивать количество нейтрофилов и лейкоцитов в периферической крови. Цитаферез проводят в том случае, если число лейкоцитов достигает 5х10⁹/л периферической крови с 5-го дня введения препарата. После каждой сепарации в предназначенном для криоконсервации образце подсчитывают число клеток СD34+ и ядросодержащих клеток. Введение Лейкостима прекращают после достижения количества криоконсервированных СD34+ клеток, достаточного для проведения трансплантации (не меньше 2x10⁶ на кг массы пациента). Безопасность и эффективность применения Лейкостима у здоровых доноров старше 60 лет и младше 16 лет не исследовались;
• Тяжелая хроническая нейтропения: п/к ежедневно в суточной дозе 12 мкг/кг массы тела больного (при врожденной нейтропении) или 5 мкг/кг (при периодической и идиопатической нейтропении). Лечение продолжают до тех пор, пока количество нейтрофилов не будет стабильно превышать 1,5х10⁹/л. Затем подбирают минимальную эффективную дозу для поддержания достигнутого результата. При проведении поддерживающей терапии Лейкостим вводят ежедневно в течение длительного периода. Спустя 1-2 недели в зависимости от реакции пациента суточную дозу можно увеличить или уменьшить в 2 раза. В дальнейшем каждую 1-2 недели дозу корректируют для поддержания количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х10⁹/л до 10х10⁹/л;
• Нейтропения, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией: п/к ежедневно 1 раз в сутки. Начальная доза – 1-4 мкг/кг массы тела, ее применяют до нормализации числа нейтрофилов (более 2х10⁹/л), обычно для этого требуется 2 дня. В случае неэффективности начальной дозы ее увеличивают до 5 мкг/кг/сутки. После достижения терапевтического эффекта проводят поддерживающее лечение в дозе 1-4 мкг/кг/сутки 2-3 раза в неделю. В дальнейшем для поддержания количества нейтрофилов в норме (>2х10⁹/л) может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное лечение.

У детей с онкологическими заболеваниями и тяжелой нейтропенией профиль безопасности Лейкостима не отличался от такового у взрослых. Поэтому детям назначают дозы, аналогичные дозам взрослых пациентов, получающих цитотоксическую или миелосупрессивную химиотерапию.

Пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью коррекция доз Лейкостима не требуется, поскольку их фармакодинамические и фармакокинетические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Побочные действия

• Сердечно-сосудистая система: преходящее снижение артериального давления;
• Костно-мышечная система: боли в мышцах и/или костях (обычно слабые или умеренные), обострение имеющегося ревматоидного артрита;
• Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения;
• Нервная система: головная боль, повышенная утомляемость;
• Дыхательная система: инфильтраты в легких с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых (чаще после схем химиотерапии, включающих блеомицин; их связь с применением Лейкостима неясна);
• Пищеварительная система: диарея, гепатомегалия;
• Лабораторные показатели: снижение числа тромбоцитов в периферической крови, обратимое повышение уровней лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, глутамилтранспептидазы в плазме крови;
• Мочевыделительная система: дизурия (обычно слабая или умеренная);
• Прочие: болезненность в месте инъекции; редко (чаще после в/в введения) – аллергические реакции (примерно половина из них обычно возникает при введении первой дозы), кожная сыпь, васкулит, увеличение селезенки, разрыв селезенки, тромбоз сосудов.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не отмечены.

При проведении исследований по трансплантации костного мозга Лейкостим вводился в суточных дозах до 138 мкг без развития токсических эффектов. Через 1–2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно уменьшается на 50% и к нормальному уровню возвращается за 1–7 дней.

Особые указания

Лечение Лейкостимом должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения подобных лекарственных препаратов. Перед его назначением следует исключить такие причины развития преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Особое внимание необходимо уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как миелолейкоз, миелодисплазия и апластическая анемия.

При хроническом миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме безопасность и эффективность применения филграстима не установлены. Больным с данными заболеваниями и с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения назначение Лейкостима не рекомендовано, т.к. клетки некоторых опухолей могут нести рецептор к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору. По этой причине особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Во время терапии необходимо постоянно контролировать размеры селезенки (путем пальпации живота). Согласно данным исследований, при снижении дозы Лейкостима увеличение селезенки останавливается или, как минимум, замедляется.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с Синдромом Костманна, получавших филграстим, наблюдались лейкоз и миелодиспластический синдром – естественные осложнения этого заболевания, связь которых с применением препарата не установлена. В случае развития этих осложнений Лейкостим следует отменить.

В редких случаях (менее 5%) у пациентов, проходящих курс лечения филграстимом, отмечался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов выше 100х10⁹/л), поэтому нужно регулярно определять количество лейкоцитов. При их увеличении более 50x10⁹/л Лейкостим нужно отменить. Если препарат применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток, его нужно отменить при повышении числа лейкоцитов более 70x10⁹/л.

Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном исследовании выявлялись аномалии, включая моносомию 7. Если у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией обнаруживаются цитогенетические нарушения, следует взвесить преимущества и возможные риски продолжения терапии. Каждые 12 месяцев необходимо проводить цитогенетические и морфологические исследования костного мозга.

Важно учитывать, что Лейкостим не предотвращает анемию и тромбоцитопению, которые часто являются следствием применения химиотерапевтических препаратов в высоких дозах. Поэтому во время лечения после химиотерапии следует регулярно определять количество тромбоцитов и эритроцитов, а также уровень гемоглобина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Учитывая механизм фармакологического действия филграстима, его влияние на скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания представляется крайне маловероятным.

Применение при беременности и лактации

• Беременность: Лейкостим может применяться только после оценки соотношения ожидаемой пользы с возможным риском, безопасность применения не установлена;
• Период лактации: применение противопоказано.

Применение в детском возрасте

Профиль безопасности и эффективности не изучен:

• Новорожденные с ТХН;
• Дети до 16 лет после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК.

Лекарственное взаимодействие

Лейкостим фармацевтически несовместим с раствором натрия хлорида 0,9%.

Учитывая повышенную чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиопрепаратам, не рекомендуется использовать Лейкостим за 24 часа до начала химиотерапевтического курса и как минимум 24 часа после его окончания. Безопасность и эффективность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. Известно, что 5-фторурацил при одновременном применении с филграстимом усиливает тяжесть нейтропении.

При применении Лейкостима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после проведения химиотерапии следует учитывать, что длительное применение цитостатиков, таких как карбоплатин, мелфалан, кармустин (BCNU), может снижать эффективность мобилизации.

Аналоги

Аналогами Лейкостима являются: Граноген, Грасальва, Лейцита, Нейпоген, Миеластра, Нейпомакс, Нейростим, Теваграстим, Филергим.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Соблюдать температурный режим 2-8 ºС.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лейкостиме

Отзывы о Лейкостиме немногочисленные. Безопасность/эффективность препарата схожа с таковой при применении аналогов.

Цена на Лейкостим в аптеках

Примерная цена на Лейкостим составляет:

• 150 мкг/мл –1150–2900 руб. (1 шт. по 1 мл) или 5060–5500 руб. (5 шт. по 1 мл);
• 300 мкг/мл – 2000–3500 руб. (1 шт. по 1 мл) или 8200–10 000 руб. (5 шт. по 1 мл);
• 600 мкг/мл – 1890–2200 руб. (1 шт. по 0,8 мл).