Лефлуномид

Лефлуномид – базисное противоревматическое лекарственное средство для системного применения, обладающее антипролиферативным, иммунодепрессивным и противовоспалительным свойствами.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Лефлуномида – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, ядро на изломе от почти белого до белого цвета; цвет пленочной оболочки: таблетки 10 мг – от почти белого до белого с желтым оттенком, таблетки 20 мг – от желтого до зеленовато-желтого (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 3 упаковки; по 30 или 100 шт. в банках их полимера, в картонной пачке 1 банка).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

• действующее вещество: лефлуномид – 10 или 20 мг;
• вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, моногидрат лактозы, повидон (Коллидон 25 или 30, Пласдон К-25 или К-29/32), кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат;
• пленочная оболочка: опадрай II желтый (серия 85) [тальк, частично гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль 3350 (макрогол 3350), окрашивающие пигменты: диоксид титана, алюминиевый лак на базе красителя хинолинового желтого].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В качестве действующего вещества препарата выступает активный метаболит лефлуномида – терифлуномид (А771726), in vivo ингибирующий дегидрооротатдегидрогеназу и проявляющий антипролиферативную активность; in vitro А771726 тормозит пролиферацию, вызванную митогенами, и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная эффективность А771726 проявляется, вероятно, на уровне биосинтеза пиримидина, т. к. внесение уридина в клеточную культуру устраняет ингибирующее действие терифлуномида. Избирательное связывание А771726 с дегидрооротатдегидрогеназой установлено благодаря использованию радиоизотопных лигандов, что объясняет свойство изотопа угнетать данный фермент, а также пролиферацию лимфоцитов (один из ключевых этапов развития ревматоидного артрита) на стадии G1.

Одновременно активный метаболит лефлуномида ингибирует экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD25) и связанных с клеточным циклом антигенов ядра Ki-67 и PCNA.

Положительная динамика заболевания обычно проявляется спустя 4–6 недель от начала приема препарата и может в дальнейшем нарастать на протяжении 17–26 недель.

Фармакокинетика

Лефлуномид метаболизируется при прохождении через стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень в единственный определяемый активный метаболит – терифлуномид (А771726). Следовые количества неизмененного лефлуномида обнаруживаются в плазме, моче и кале.

Основные фармакокинетические характеристики лефлуномида:

• всасывание: при пероральном приеме абсорбируется 82–95% вещества, на биодоступность которого прием пищи не влияет;
• распределение: C_max (максимальная плазменная концентрация) метаболита определяется в промежуток от 1 до 24 часов после однократного приема препарата. Стабильных значений плазменная концентрация достигает спустя примерно 7 недель, если не была назначена нагрузочная доза. Период полувыведения (T_1/2) А771726 составляет около 2 недель, что позволяет достичь его стабильной концентрации быстрее, если в первые 3 дня лечения использовать насыщающую дозу 100 мг в сутки. Поддерживающая доза 20 мг/сут позволяет удерживать среднюю концентрацию метаболита в плазме на уровне ~ 35 мг/л, где происходит его быстрое связывание с альбуминами. Несвязанная фракция терифлуномида составляет ~ 0,62%. У пациентов с ревматоидным артритом, хронической почечной недостаточностью связывание А771726 является более вариабельным и несколько сниженным;
• метаболизм: лефлуномид биотрансформируется с образованием одного главного метаболита – А771726, и нескольких второстепенных, в т. ч. 4-трифторметиланилина; этот процесс, как и последующий метаболизм А771726, происходит в микросомальных и других клеточных фракциях под контролем нескольких ферментов. В результате исследований взаимодействия вещества с неспецифическим ингибитором цитохрома Р₄₅₀ циметидином и неспецифическим индуктором цитохрома Р₄₅₀ рифампицином было выявлено, что in vivo CYP-энзимы в незначительной степени принимают участие в метаболизме лефлуномида;
• выведение: метаболит А771726 из организма выводится медленно, клиренс составляет 31 мл в час; лефлуномид экскретируется с каловыми массами, возможно, из-за билиарной экскреции, и с мочой. Т_1/2 – около 2 недель.

У больных, находящихся на амбулаторном хроническом перитонеальном диализе, фармакокинетические характеристики А771726 идентичны показателям здоровых добровольцев. Быстрее метаболит выводится у пациентов, находящихся на гемодиализе, это связано не с извлечением препарата в диализат, а с его вытеснением из связи с белками. Несмотря на то, что клиренс А771726 повышается практически в 2 раза, конечный период полувыведения приравнивается к таковому у здоровых добровольцев, поскольку объем распределения увеличивается синхронно клиренсу.

Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью, а также у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.

Пациентам пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекция режима дозирования, поскольку фармакокинетические характеристики препарата у них сходны с показателями для средней возрастной группы.

Показания к применению

Согласно инструкции, Лефлуномид рекомендуется применять в качестве базисного лекарственного средства для терапии взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита (для уменьшения симптомов болезни и угнетения развития структурных повреждений суставов) и активной формой псориатического артрита.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая степень нарушения костномозгового кроветворения: анемия, лейкопения (лейкоциты < 2,5×10⁹/л), нейтропения (нейтрофилы < 1,5×10⁹/л), тромбоцитопения (тромбоциты < 100×10⁹/л), не связанные с ревматоидным/псориатическим артритом;
• тяжелый иммунодефицит, включительно СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
• неконтролируемые инфекции в тяжелой форме;
• почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени с клиренсом креатинина (КК) < 60 мл/мин;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме);
• беременность и период лактации;
• детский и подростковый возраст менее 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
• повышенная индивидуальная чувствительность к лефлуномиду и/или прочим компонентам препарата.

Женщины детородного возраста, которые не исключают возможность забеременеть, во время терапии лефлуномидом должны применять надежные средства контрацепции. По завершении курса лечения беременеть женщинам нельзя, пока показатель уровня активного метаболита препарата в плазме остается выше 0,02 мг/л.

Мужчины репродуктивного возраста во время терапии лефлуномидом должны быть информированы о вероятности токсического влияния препарата на сперматозоиды, в связи с чем им необходимо принимать надежные меры по предохранению партнерши от беременности.

Относительные противопоказания, при которых применять Лефлуномид необходимо с осторожностью:

• интерстициальные заболевания легких в анамнезе (повышен риск развития интерстициального поражения легких);
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нарушения костномозгового кроветворения в анамнезе;
• одновременный с лефлуномидом или недавний прием лекарственных препаратов с иммуносупрессивной или гематотоксической эффективностью;
• значительные отклонения от нормы гематологических показателей, не связанных с ревматоидным артритом, до начала лечения Лефлуномидом (лейкоциты < 4×10⁹/л, нейтрофилы < 2×10⁹/л, тромбоциты < 150×10⁹/л); необходим регулярный гематологический контроль;
• одновременное применение фенитоина, варфарина, толбутамида, фенпрокумона и прочих лекарственных средств [за исключением НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов)], метаболизирующихся изоферментом CYP2C9;
• пожилой возраст (более 60 лет), одновременный прием других нейротоксических препаратов, сахарный диабет (повышен риск развития периферической нейропатии);
• почечная недостаточность легкой степени с КК 60–80 мл/мин (ограничен опыт клинического применения).

Инструкция по применению Лефлуномида: способ и дозировка

Таблетки Лефлуномид необходимо принимать внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством жидкости, независимо от времени приема пищи.

Начинать лечение лефлуномидом требуется под наблюдением врача с опытом терапии ревматоидного и псориатического артритов.

Рекомендации по режиму дозирования:

• ревматоидный артрит: терапию обычно начинают с приема ударной дозы препарата – 100 мг (5 таблеток в дозировке 20 мг) один раз в сутки на протяжении 3 дней (исключение нагрузочной дозы в начале лечения способно уменьшить вероятность развития побочных реакций, таких как реакции со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг в сутки за один прием. При приеме Лефлуномида в поддерживающей дозе с начала лечения (без нагрузочной дозы в первые дни) его эффективность при терапии ревматоидного артрита не снижалась. При плохой переносимости препарата в дозировке 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг в сутки за один прием;
• псориатический артрит: терапию начинают с нагрузочной дозы 100 мг (5 таблеток в дозировке 20 мг) один раз в сутки на протяжении 3 дней. Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг в сутки за один прием.

Обычно терапевтический эффект проявляется спустя 1 месяц и может далее нарастать на протяжении от 4 до 6 месяцев. Для лечения требуется длительный прием Лефлуномида.

Побочные действия

Частота возможных побочных эффектов со стороны систем и органов [в соответствии с классификацией: очень часто (более 0,1); часто (более 0,01 – менее 0,1); нечасто (более 0,001 – менее 0,01); редко (более 0,000 1 – менее 0,001); крайне редко (менее 0,000 1); с неустановленной частотой (оценить частоту побочного действия на основании имеющихся данных не представляется возможным)]:

• сердечно-сосудистая система: часто – умеренное повышение АД (артериального давления); редко – значительное повышение АД;
• ЖКТ: часто – диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости (изъязвление слизистой, афтозный стоматит,), боль в животе; нечасто – изменение вкусовых ощущений; крайне редко – панкреатит;
• дыхательная система и медиастинальные нарушения: редко – интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию) с риском летального исхода;
• метаболизм: часто – незначительное повышение креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто – незначительная гиперлипидемия, гипокалиемия, незначительная гипофосфатемия; с неустановленной частотой – незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия за счет урикозурического эффекта;
• центральная нервная система: часто – головокружение, головная боль, парестезии; нечасто – беспокойство; крайне редко – периферическая нейропатия;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: с неустановленной частотой – тендосиновит, разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с приемом Лефлуномида не установлена);
• кожа и подкожная клетчатка: часто – экзема, зуд, усиленное выпадение волос, сухость кожи; нечасто – крапивница; крайне редко – синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) – до настоящего времени установить причинную взаимосвязь заболевания с лечением лефлуномидом не удалось, но ее нельзя исключать; с неустановленной частотой – пустулезный псориаз/обострение псориаза, дискоидная красная волчанка;
• иммунная система: часто – легкие реакции гиперчувствительности, включая макулопапулезную и другие виды сыпи; крайне редко – серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т. ч. кожный некротический (из-за основного заболевания невозможно установить их причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом);
• инфекции и инвазии: редко – развитие сложных инфекций в тяжелой форме и сепсиса, которые могут стать фатальными; прием лекарственных препаратов с иммуносупрессивным действием повышает восприимчивость к инфицированию, включая оппортунистические инфекции; повышается риск увеличения числа возможных инфекций (например, ринит, бронхит и пневмония);
• система кроветворения и лимфатическая система: часто – лейкопения; нечасто – анемия, незначительная тромбоцитопения; редко – панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения, эозинофилия; крайне редко – агранулоцитоз; недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов;
• печень и желчевыводящие протоки: часто – повышение активности печеночных трансаминаз (в особенности аланинаминотрансферазы, реже – гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия; редко – гепатит, желтуха/холестаз; крайне редко – тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут стать фатальными);
• нарушения обмена веществ и питания: часто – снижение массы тела, астения; крайне редко – анорексия;
• репродуктивная система (у мужчин): с неустановленной частотой – незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности;
• почки и мочевыводящие протоки: с неустановленной частотой – почечная недостаточность;
• доброкачественные/злокачественные и неуточненные новообразования: применение некоторых иммуносупрессивных препаратов повышает риск малигнизации, особенно вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний.

Передозировка

При хронической и острой передозировке развития нежелательных реакций не наблюдалось либо они были сопоставимы с профилем безопасности препарата. Наиболее часто отмечались: боль в животе, диарея, анемия, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов.

Для терапии передозировки лефлуномида с целью ускорения очистки организма рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Колестирамин при приеме внутрь в суточной дозе 24 г (три раза в сутки по 8 г) снижает плазменную концентрацию А771726 через 24 часа на 40%, через 48 часов – на 49–65%. Прием активированного угля в виде суспензии перорально или его введение через желудочный зонд в суточной дозе 200 г (каждые шесть часов по 50 г) снижает плазменную концентрацию А771726 через 24 часа на 37%, через 48 часов – на 48%.

Гемодиализ и хронический амбулаторный перитонеальный диализ для выведения лефлуномида неэффективны.

Особые указания

Применение Лефлуномида допустимо только после прохождения тщательного медицинского обследования.

До начала терапии требуется учитывать потенциальную возможность увеличения числа негативных побочных действий у пациентов, проходивших ранее лечение другими базисными средствами от ревматоидного артрита, обладающими гепато- и гематотоксической эффективностью.

Для активного метаболита лефлуномида А771726 характерно длительное выведение из организма, вследствие чего побочные эффекты могут наблюдаться даже после прекращения приема препарата. В случае возникновения подобной токсичности, либо при переходе на терапию другим базисным лекарственным средством, после применения лефлуномида следует провести процедуру «отмывания» в течение 11 дней по одному из двух вариантов:

1. Прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки.
2. Прием измельченного в порошок активированного угля по 50 г 4 раза в сутки.

Пациентам, у которых развиваются тяжелые дерматологические побочные реакции и/или тяжелые инфекции, следует прекратить терапию лефлуномидом и незамедлительно начать процедуру «отмывания».

Требуется тщательный контроль больных с туберкулиновой реактивностью в связи с риском активации туберкулеза.

Во время проведения терапии лефлуномидом из-за длительного T_1/2 проводить вакцинацию пациентов живыми вакцинами не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Прием Лефлуномида может сопровождаться такими побочными реакциями, как головная боль и головокружение, в связи с чем во время лечения следует соблюдать осторожность, управляя транспортными средствами и выполняя работы, требующие усиленной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Лефлуномид противопоказано принимать при беременности. Врач обязан проинформировать пациенток детородного возраста, что при наступлении беременности в течение 2 лет после прекращения терапии лефлуномидом высока вероятность тератогенного влияния препарата на плод.

До начала терапии следует исключить беременность, а при подозрении на ее наступление во время лечения требуется немедленно сообщить об этом врачу, который обязан сообщить больной о возможном влиянии препарата на развитие плода. Быстро снизить плазменную концентрацию активного метаболита при подозрении на беременность возможно при помощи процедуры «отмывания», которая значительно уменьшит риск влияния лефлуномида на плод.

Принимающие Лефлуномид пациентки при желании забеременеть должны прекратить лечение и добиться снижения концентрации активного метаболита А771726 до < 0,02 мг/л, следуя одному из двух способов:

1. Ожидание: считается, что уровень концентрации метаболита становится ниже 0,02 мг/л спустя 2 года после прекращения приема Лефлуномида. В этот период требуется воздерживаться от зачатия, а по прошествии 2-летнего периода определить концентрацию в плазме крови А771726 с повторным измерением как минимум через 14 дней. Если оба показателя ниже 0,02 мг/л, то риск тератогенного эффекта отсутствует.
2. «Отмывание»: в течение 11 дней принимают колестирамин по 8 г 3 раза в сутки или измельченный в порошок активированный уголь по 50 г 4 раза в сутки, после чего определяют концентрацию в плазме крови А771726 с повторным измерением как минимум через 14 дней. Если оба показателя ниже 0,02 мг/л, то риск тератогенного эффекта отсутствует. При концентрации метаболита более 0,02 мг/л следует рассмотреть вопрос о проведении повторной процедуры «отмывания».

Независимо от выбранного способа выведения из организма лефлуномида, оплодотворение рекомендуется планировать только спустя 1,5 месяца после установления плазменной концентрации активного метаболита менее 0,02 мг/л.

Всем женщинам детородного возраста по завершении терапии рекомендуется пройти процедуру «отмывания».

В связи с тем, что лефлуномид и его метаболиты во время лактации проникают в грудное молоко, препарат противопоказано назначать кормящим женщинам.

Применение в детском возрасте

В педиатрической практике Лефлуномид противопоказано применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет, в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата в этой возрастной группе.

При нарушениях функции почек

Лефлуномид противопоказано применять пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

При нарушениях функции печени

Лефлуномид противопоказано применять при нарушении функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Не требуется корректировать дозы Лефлуномида у пациентов старше 65 лет.

Лекарственное взаимодействие

Возможно усиление побочных реакций при недавнем/сопутствующем применении гепато- или гематотоксичных лекарственных средств, либо при приеме этих препаратов после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания».

Контрацептивная активность пероральных противозачаточных препаратов вследствие проведения процедуры «отмывания» с колестирамином либо активированным углем может быть снижена, поскольку эти средства могут влиять на абсорбцию прогестагенов и эстрогенов. Поэтому пероральные противозачаточные средства не гарантируют требуемого уровня контрацепции в этот период.

По данным исследований in vitro выявлено, что А771726 ингибирует активность изофермента CYP2С9. Поэтому нельзя исключить развития нежелательных реакций лекарственного взаимодействия в случае одновременного применения Лефлуномида с метаболизирующимися данной ферментной системой препаратами, такими как варфарин, фенитоин, толбутамид.

Аналоги

Аналогами Лефлуномида являются: Арресто, Арава, Лефлуномид Канон, Лефлайд, Лефомид, Элафра, Ралеф и другие.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и влаги месте. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лефлуномиде

По отзывам, Лефлуномид у многих пациентов вызывает сильные побочные реакции, к тому же отмечают, что он далеко не всегда эффективен. Тем не менее пожилые люди возмущаются, что его исключили из списка жизненно важных лекарственных средств и не будут выдавать по показаниям бесплатно. Стоимость препарата все считают чрезмерно высокой.

Цена на Лефлуномид в аптеках

Ориентировочная цена Лефлуномида за 30 таблеток в упаковке: дозировка 10 мг – 1625 руб., дозировка 20 мг – 1969 руб.