Калидавир

Калидавир – противовирусное средство, активное в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Калидавира – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: от светло-коричневого до коричневого цвета, двояковыпуклые, круглые (дозировка 100 мг + 25 мг) или овальные (дозировка 200 мг + 50 мг); на изломе видно ядро белого цвета, может иметь желтый оттенок. Фасуются по 60, 80, 160 шт. в полимерные банки и по 10 шт. в блистеры. В картонную пачку вкладывают инструкцию по применению Калидавира и 1 банку либо 6 или 8 блистеров.

Состав 1 таблетки (100 мг + 25 мг / 200 мг + 50 мг):

• активные вещества: лопинавир – 100/200 мг, ритонавир – 25/50 мг;
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, натрия стеарилфумарат, макрогол 6000, полисорбат 80, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка A-300), коповидон (коллидон VA64), карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза;
• пленочная оболочки: макрогол 6000, гипромеллоза, титана диоксид, красители железа оксид желтый и железа оксид красный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Калидавир – комбинированный антиретровирусный препарат, содержащий два активных компонента:

• лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, обеспечивающий противовирусную активность. Вследствие ингибирования данных протеаз предотвращается синтез белков вируса и расщепление полипептида Gag-Pol. В результате это приводит к образованию незрелого вируса, неспособного к инфицированию;
• ритонавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, который подавляет метаболизм лопинавира в печени, опосредованный изоферментом CYP3A, повышая таким образом плазменную концентрацию лопинавира.

Фармакокинетика

• всасывание: максимальная концентрации лопинавира в плазме (C_max) составляет 9,8 ± 3,7 мкг/мл и отмечается примерно через 4 часа после перорального приема Калидавира. Средняя стационарная концентрация (C_ss) перед утренней дозой равняется 7,1 ± 2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация – 5,5 ± 2,7 мкг/мл. В течение 12 ч после приема площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) достигает 92,6 ± 36,7 мкг × ч/мл. Одновременный прием пищи не оказывает существенного влияния на показатели C_max и AUC. Значение абсолютной биодоступности лопинавира при его комбинации с ритонавиром не установлено;
• распределение: в равновесном состоянии до 99% лопинавира находится в связи с белками плазмы, и эта связь остается постоянной в диапазоне концентраций, создающихся после получения Калидавира в дозе 400 мг + 100 мг (по 2 таблетки 200 мг + 50 мг) 2 раза в сутки, она сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Лекарственное вещество связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (АКГ), но более высокое сродство имеет с АКГ;
• метаболизм: лопинавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму при участии системы цитохрома P₄₅₀ (основное воздействие оказывает изофермент CYP3A). Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4, который подавляет метаболизм лопинавира, благодаря чему повышается плазменная концентрация последнего. Установлено, что после однократного приема Калидавира в дозе 400 мг + 100 мг (с радиоактивно-меченым ¹⁴С-лопинавиром) 89% радиоактивности обеспечено исходным веществом. В человеческом организме выявлено не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир может индуцировать изоферменты семейства P₄₅₀, из-за чего индуцируется его собственный метаболизм;
• выведение: после приема Калидавира в дозе 400 мг + 100 мг (с меченым ¹⁴С-лопинавиром) через 8 дней в кале и моче выявлялось соответственно около 82,6 ± 2,5% и 10,4 ± 2,3% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира, а неизмененный лопинавир составлял соответственно 19,8% и 2,2%. При длительном получении лопинавира менее 3% выводится через почки в неизмененном виде. При приеме внутрь клиренс лопинавира составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Показания к применению

Таблетки Калидавир предназначены для лечения ВИЧ-инфекции у детей от 3 лет и взрослых (применяется в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет и/или масса тела до 15 кг;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• совместное применение Калидавира с колхицином у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью;
• одновременное применение кетоконазола и итраконазола (в суточной дозе более 200 мг), боцепревира, симепревира, препаратов зверобоя, дронедарона, рифампицина, типранавира, низкой дозы ритонавира;
• одновременное применение препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A, таких как амиодарон, астемизол, аванафил, алкалоиды спорыньи (например, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, дигидроэрготамин), терфенадин, цизаприд, салметерол, вориконазол, кветиапин, алфузозин, фосампренавир, триазолам, варденафил, пимозид, блонансерин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатин, симвастатин, ловастатин), мидазолам в пероральных формах, фузидиевая кислота (применяемая для лечения кожных инфекций), тадалафил и силденафил (применяемые для лечения легочной гипертензии);
• применение 1 раз в сутки у детей 3–18 лет;
• прием 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином;
• применение 1 раз в сутки совместно с ампренавиром, невирапином, нелфинавиром или эфавирензом;
• применение 1 раз в сутки во время беременности;
• гиперчувствительность к любому компоненту, входящему в состав препарата.

Относительные (таблетки Калидавир следует применять с особой осторожностью, после оценки ожидаемой пользы и потенциальных рисков):

• дислипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия);
• повышение активности печеночных трансаминаз;
• печеночная недостаточность легкой и умеренной степени;
• вирусные гепатиты B и C;
• цирроз печени;
• гемофилия A и B;
• панкреатит;
• органические заболевания миокарда или расстройства проводящей системы сердца;
• одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT (например, кларитромицина, хинидина, фенирамина, эритромицина) или интервал PR (например, атазанавира, верапамила);
• пожилой возраст;
• одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с Калидавиром;
• совместный прием следующих препаратов: дигоксин, вальпроевая кислота, ламотриджин, тразодон, бедаквилин, антиаритмические средства (такие как лидокаин, хинидин, бепридил), бупропион, розувастатин, фентанил;
• лечение глюкокортикостероидами в лекарственных формах, вдыхаемых или вводимых через нос (такими как будесонид, флутиказон).

Калидавир, инструкция по применению: способ и дозировка

Калидавир принимают внутрь, вне зависимости от приемов пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

Рекомендуемые дозы для взрослых:

• 400 мг + 100 мг (4 таблетки в дозировке 100 мг + 25 мл или по 2 таблетки в дозировке 200 мг + 50 мг) 2 раза в сутки;
• 800 мг + 200 мг (8 таблеток в дозировке 100 мг + 25 мл или по 4 таблетки в дозировке 200 мг + 50 мг) 1 раз в сутки.

Один раз в сутки прием Калидавира рекомендуется пациентам, у которых выявлено меньше трех мутаций, связанных с развитием устойчивости к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении омепразола и ранитидина коррекция дозы Калидавира не требуется.

При подозрении на пониженную чувствительность к лопинавиру (установленную на основании клинических или лабораторных данных) у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию, при одновременном назначении невирапина, нелфинавира, эфавиренза или ампренавира, дозу Калидавира увеличивают до 500 мг + 125 мг (5 таблеток в дозировке 100 мг + 25 мг) 2 раза в сутки. Один раз в сутки принимать препарат в такой комбинации противопоказано.

Применение у детей

Дозу Калидавира по 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки без совместного приема нелфинавира, невирапина, ампренавира или эфавиренза можно назначать только детям, имеющим массу тела от 35 кг или площадь поверхности тела (ППТ) от 1,4 м².

При определении дозы для детей, имеющих массу тела до 35 кг или ППТ 0,6–1,4 м² необходимо пользоваться описанными ниже рекомендациями. Руководства содержат информацию по дозированию таблеток 100 мг + 25 мг для приема 2 раза в сутки.

Разовые дозы Калидавира в зависимости от ППТ* для детей, не получающих нелфинавир, невирапин, ампренавир или эфавиренз:

• 0,6–0,8 м² – 2 таблетки;
• 0,9–1,3 м² – 3 таблетки;
• ≥ 1,4 м² – 4 таблетки.

Разовые дозы Калидавира в зависимости от ППТ* для детей, одновременно получающих нелфинавир, невирапин, ампренавир или эфавиренз:

• 0,6–0,7 м² – 2 таблетки;
• 0,8–1,1 м² – 3 таблетки;
• 1,2–1,6 м² – 4 таблетки;
• ≥ 1,7 м² – 5 таблеток.

* ППТ рассчитывают по такой формуле:

ППТ (м²) = √ [рост (см) × масса тела (кг)] / 3600

Разовые дозы Калидавира в зависимости от массы тела для детей, не получающих нелфинавир, невирапин, ампренавир или эфавиренз:

• 15–24 кг – 2 таблетки;
• 25–34 кг – 3 таблетки;
• ≥ 35 кг – 4 таблетки**.

Разовые дозы Калидавира в зависимости от массы тела для детей, одновременно получающих нелфинавир, невирапин, ампренавир или эфавиренз:

• 15–19 кг – 2 таблетки;
• 20–29 кг – 3 таблетки;
• 30–44 кг – 4 таблетки**;
• ≥ 45 кг – 5 таблеток.

** В этом случае возможен прием 2 таблеток в дозировке 200 мг + 50 мг.

Побочные действия

Нежелательные эффекты Калидавира, наблюдавшиеся у взрослых:

• пищеварительная система: очень часто – тошнота, диарея; часто – диспепсия, метеоризм, колит, боль в животе, рвота, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, геморрой, холангит, гепатомегалия, стеатоз печени, гепатит; нечасто – сухость во рту, язвы слизистой оболочки полости рта, стоматит, гастрит, дуоденит, запор, язвы желудка и кишечника, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. ректальное), недержание кала; неизвестная частота – желтуха;
• инфекции: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции нижних дыхательных путей, кожи и подкожной клетчатки (включая фолликулит, фурункулез, целлюлит);
• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности (включая крапивницу и ангионевротический отек); нечасто – синдром восстановления иммунитета;
• нервная система: часто – тревожность, бессонница, головная боль, мигрень, головокружение, нейропатия (в т. ч. периферическая); нечасто – нарушение сна, тремор, дисгевзия, агевзия, цереброваскулярные нарушения, судороги, снижение либидо;
• почки и мочевыделительные пути: часто – почечная недостаточность; нечасто – нефрит, гематурия;
• опорно-двигательный аппарат: часто – мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия, скелетно-мышечная боль (в т. ч. боль в спине, артралгия); нечасто – остеонекроз, рабдомиолиз;
• сердечно-сосудистая система: часто – артериальная гипертензия; нечасто – недостаточность трехстворчатого клапана, атриовентрикулярная блокада, атеросклероз, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда; неизвестная частота – увеличение PR-интервала;
• эндокринная система: часто – снижение аппетита, уменьшение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет; нечасто – лактатацидоз, повышение аппетита, увеличение массы тела, мужской гипогонадизм; неизвестная частота – инсулинорезистентность;
• кроветворная система: часто – нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия;
• репродуктивная система: часто – меноррагия, аменорея, эректильная дисфункция;
• кожа и подкожная клетчатка: часто – усиленное потоотделение в ночное время, сыпь (в т. ч. макулопапулезная), зуд, себорея, экзема, дерматит; нечасто – капиллярит, алопеция, васкулит; неизвестная частота – перераспределение подкожно-жировой клетчатки, липодистрофия;
• органы чувств: нечасто – нарушения зрения, шум в ушах, вестибулярное головокружение;
• прочие: общая слабость, астения;
• лабораторные показатели: снижение клиренса креатинина, концентрации неорганического фосфора и гемоглобина, повышение активности печеночных ферментов, общего холестерина, триглицеридов, общего билирубина, концентрации мочевой кислоты и глюкозы.

У детей до 12 лет профиль побочных эффектов схож с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдаются дисгевзия, диарея, рвота, кожная сыпь. Зафиксированы следующие лабораторные изменения: тромбоцитопения, нейтропения, увеличение или снижение уровня натрия, повышение активности печеночных ферментов, увеличение содержания общего холестерина и общего билирубина. Известны отдельные случаи развития таких серьезных побочных эффектов, как брадиаритмия, гепатит, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Передозировка

Данные о передозировке Калидавира ограничены. Специальный антидот отсутствует. Лечение направлено на поддержание основных функций организма, проводится под тщательным контролем общего клинического состояния пациента и основных показателей жизнедеятельности.

Если чрезмерная доза принята недавно, рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля. Проведение диализа для экскреции Калидавира неэффективно.

Особые указания

Ингибиторы протеазы могут вызывать гипергликемию и декомпенсацию сахарного диабета. В отдельных случаях требуется назначение инсулина или пероральных гипогликемических препаратов либо повышение их дозы. Известны эпизоды развития диабетического кетоацидоза. У некоторых пациентов после отмены ингибиторов протеазы гипергликемия сохраняется. Сообщения о данных нарушениях поступали в добровольном порядке, поэтому точно установить их связь с ингибиторами протеазы и оценить частоту развития невозможно. В период терапии Калидавиром необходимо обеспечить контроль уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На начальных этапах лечения Калидавиром рекомендуется соблюдать особую осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. В случае развития побочных эффектов, отрицательно влияющих на скорость реакции и способность к концентрации внимания, от вождения автотранспорта и работы со сложными механизмами следует воздерживаться.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности Калидавир применяется по показаниям.

Принимать суточную дозу в один прием беременным женщинам противопоказано.

Если лечение необходимо в период лактации, грудное вскармливание прекращают.

Применение в детском возрасте

Калидавир не назначают детям до 3 лет и/или с массой тела до 15 кг.

При нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью нельзя принимать Калидавир одновременно с колхицином.

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказано использовать для лечения пациентов, имеющих тяжелую печеночную недостаточность, а также больных с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности, получающих колхицин.

С осторожностью Калидавир следует применять при повышенной активности печеночных ферментов, легкой и умеренной печеночной недостаточности, вирусных гепатитах B и C, циррозе печени.

Применение в пожилом возрасте

Лечение пожилых пациентов проводят с осторожностью, учитывая сопутствующие заболевания, повышенную частоту нарушения функции сердца, печени и/или почек, а также одновременно применяемые лекарственные средства.

Лекарственное взаимодействие

Калидавир – двухкомпонентный препарат. Каждый из его активных веществ может взаимодействовать с большим количеством лекарственных средств, в том числе вызывать серьезные побочные эффекты и осложнения. По этой причине прием любого другого препарата возможен только после согласования с лечащим врачом, который учтет фармакологическую активность всех составляющих.

Аналоги

Аналогами Калидавира являются Абакавир, Азидотимидин, Атазанавир, Вирамун, Гептавир-150, Зидовудин, Калетра, Ламивудин, Пивелтра, Саквинавир-ТЛ, Тенофовир, Фадинозин, Эпивир, Эфавиренз-ТЛ и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Калидавире

На специализированных медицинских форумах и сайтах нет отзывов о Калидавире. Вероятно, это обусловлено спецификой его применения (для лечения ВИЧ-инфекции). Он является российским дженериком препарата Калетра, наиболее часто применяемого при вирусе иммунодефицита человека. Отечественное производство позволило снизить стоимость антиретровирусного средства примерно на 20% по сравнению с оригиналом.

Пандемия новой коронавирусной инфекции побуждает фармацевтические компании искать вакцины или лекарственные средства, которые в случае удачных клинических исследований будут эффективны против коронавируса (COVID-19). Лопинавир и ритонавир – активные компоненты Калидавира, противовирусные вещества, предназначенные для терапии ВИЧ-инфекции, с 2003 г. успешного применялись во время вспышки атипичной пневмонии. Поскольку доказана схожесть структур вирусов атипичной пневмонии и COVID-19, в настоящее время Федеральное медико-биологическое агентство проводит изыскания эффективности и безопасности препарата с участием добровольцев с коронавирусной инфекцией. Калидавир входит в список возможных к назначению лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)» от 27.03.2020, утвержденного Министерством здравоохранения РФ.

Цена на Калидавир в аптеках

Цена на Калидавир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 200 мг + 50 мг за упаковку из 60 шт. составляет примерно 3400–3850 руб. в зависимости от аптечной сети.