Ибранса

Ибранса – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Ибрансу выпускают в форме капсул: твердые желатиновые, с тремя дозировками: 75 мг – размер №2, крышечка и корпус светло-оранжевого цвета, на корпусе надпись белого цвета «РВС 75»; 100 мг – размер №1, корпус светло-оранжевого цвета с надписью белого цвета «РВС 100» и крышечка светлого красно-коричневого цвета, 125 мг – размер №0, крышечка и корпус светлого красно-коричневого цвета, на корпусе надпись белого цвета «РВС 125»; на крышечке всех капсул надпись белого цвета «Pfizer»; содержимое капсул – порошок от желтого до почти белого цвета (по 21 шт. в полиэтиленовом флаконе, в картонной пачке 1 флакон; по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 3 блистера; в каждой пачке также содержится инструкция по применению Ибрансы).

В 1 капсуле содержится:

• действующее вещество: палбоциклиб – 75, 100 или 125 мг;
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
• состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172);
• состав чернил: шеллак, пропиленгликоль, титана диоксид, 28% раствор аммиака, изопропанол, симетикон, бутанол.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ибранса – противоопухолевый препарат, в качестве действующего вещества содержит палбоциклиб, который является высокоселективным, обратимым низкомолекулярным ингибитором циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Киназы CDK4(6) и циклин D1 входят в состав многих сигнальных путей, активирующих пролиферацию клеток. В результате ингибирования CDK4(6), блокируется переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла, что вызывает подавление клеточной пролиферации.

Результаты исследований подтверждают высокую эффективность палбоциклиба в отношении эстроген-рецептор положительного (ER- положительного) рака молочной железы и других люминальных типов рака молочной железы.

Анализируя механизм действия препарата, было установлено, что его сочетание с антиэстрогенными средствами усиливает реактивацию белка Rb (ретинобластома) через ингибирование фосфорилирования Rb. Это вызывает подавление передачи сигналов E2F и задержку пролиферации. Обработка раковых клеток антиэстрогенными средствами и палбоциклибом, увеличивая задержку пролиферации линий ER-положительного рака молочной железы, вызывает усиление старения клеток. Это обуславливает длительную блокировку клеточного цикла после отмены Ибрансы и связанное с фенотипом старения увеличение размера клеток.

Экспериментальные исследования сочетания палбоциклиба с летрозолом вне организма человека (in vitro) подтвердили, что одним из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы, является задержка пролиферации, обусловленная старением клетки.

Оценку эффективности терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестрантом рака молочной железы, положительного по рецептору гормона (HR) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека второго типа (HER2) у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с прогрессированием болезни после предшествующей эндокринной терапии было дано по результатам международного мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования.

Фармакокинетика

После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) палбоциклиба в среднем достигается через 4–8 часов. Абсолютная биодоступность при приеме дозы 125 мг составляет 46%. На фоне применения доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг наблюдается возрастание суммарной концентрации (AUC) препарата в плазме крови и Сmах пропорционально дозе. При режиме дозирования 1 раз в день Css (равновесная концентрация) палбоциклиба в плазме крови достигается в течение 192 часов, при этом коэффициент накопления может составлять до 4,2 (среднее значение 2,4).

Палбоциклиб следует принимать во время еды. При приеме Ибрансы натощак отмечается очень низкая степень всасывания и экспозиция палбоциклиба по сравнению с одновременным приемом с пищей. Значения Сmах и AUC зависят в том числе от содержания жиров в принимаемой пациентом пище, так при высокой концентрации жира в еде они повышаются на 38% и 21%, при низкой – на 27% и 12% соответственно. Если препарат принимают через 1 час после завтрака, содержащего умеренное количество жира, Сmах повышается примерно на 24%.

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 85% от принятой дозы палбоциклиба.

Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vd/F) составляет 2583 л или 25%.

Метаболизируется палбоциклиб в печени. Основными путями первичной интенсивной биотрансформации палбоциклиба является окисление и сульфирование, второстепенными – ацилирование и глюкуронирование. В плазме крови в основном циркулирует палбоциклиб в виде соединения, связанного с радиоактивным препаратом. Основной циркулирующий метаболит – конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой (1,5% от введенной дозы).

Метаболизм палбоциклиба осуществляется в основном с участием изофермента CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1.

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови в среднем составляет 29 часов. Экскреция препарата осуществляется большей частью через кишечник – 74,1% от принятой дозы, из них: конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой – 25,8%, в неизмененном виде – 2,3%. Через почки выводится до 17,5% палбоциклиба, до 6,9% в неизмененном виде.

Пол, возраст и вес тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.

Фармакокинетические исследования по применению Ибрансы в возрасте 18 лет и младше не проводились.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше безопасность и эффективность применения Ибрансы аналогичны таковой у более молодых пациентов.

При легкой степени нарушения функции печени экспозиция палбоциклиба не меняется.

Легкое и умеренное нарушение функции почек на экспозицию палбоциклиба не влияет. Фармакокинетика препарата при умеренной или тяжелой степени нарушения функции печени и выраженном нарушении функции почек не изучена.

При среднем значении наблюдаемой максимальной концентрации палбоциклиба в равновесном состоянии во время приема терапевтических доз Ибрансы ежедневно в течение рекомендуемого полного цикла маловероятно клинически значимое удлинение интервала QT и увеличение частоты сердечных сокращений.

Показания к применению

Применение Ибрансы показано после предшествующей гормональной терапии местно распространенного или метастатического рака молочной железы, положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека второго типа (HER2-), в сочетании с фулвестрантом.

Противопоказания

Абсолютные:

• умеренное или тяжелое нарушение функции печени, если показатель общего билирубина превышает в 1,5 раза ВГН (верхнюю границу нормы) при любом уровне активности АСТ (аспартатаминотрансферазы);
• выраженное нарушение функции почек с клиренсом креатинина (КК) меньше 30 мл/мин, в том числе при необходимости проведения гемодиализа;
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, ингибиторами протонной помпы;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять Ибрансу по показаниям при наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы или синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Ибранса, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Ибранса принимают внутрь во время еды, проглатывая целиком, в одно и то же время каждый день.

Нельзя допускать приема капсул с нарушенной целостностью оболочки, поэтому разжевывать или вскрывать их перед проглатыванием категорически запрещено!

Рекомендованная схема терапии: по 125 мг 1 раз в день. Продолжительность полного цикла 28 дней, из которых 21 день – прием Ибрансы и 7 дней – последующего перерыва. Внутримышечное введение фулвестранта в дозе 500 мг производят в 1, 15 и 29 день, затем – 1 раз в 30 дней.

При случайном пропуске очередной дозы или развитии рвоты принимать дополнительную дозу препарата не следует, следующую дозу необходимо принять в обычное для нее время. Применение Ибрансы следует продолжать до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения.

В соответствии с локальной клинической практикой до начала комбинированного лечения с фулвестрантом и женщинам в пременопаузе и перименопаузе должна назначаться терапия агонистом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Проведение модификации дозы Ибрансы следует производить с учетом индивидуальной переносимости препарата и безопасности его применения.

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии, перенос приема на более поздний срок и/или понижение дозы, а в некоторых случаях – полная отмена препарата.

Для ликвидации нежелательных явлений первое снижение дозы рекомендуется производить до 100 мг 1 раз в день, при отсутствии желаемого результата суточную дозу уменьшают до 75 мг. Если коррекция режима дозирования была неэффективной, следует прекратить прием Ибрансы.

С целью установления первых симптомов развития гематологической токсичности показано проведение общего анализа крови до начала применения препарата, в первый и четырнадцатый день первых двух циклов, затем кровь подлежит исследованию в начале каждого цикла и по клиническим показаниям.

Если результаты мониторинга общего анализа крови указывают на развитие гематологической токсичности (за исключением лимфопении, если она не является клиническим проявлением оппортунистических или других инфекций), показана модификация дозы с учетом степени тяжести нейтропении.

При первой и второй степени тяжести, когда абсолютное число нейтрофилов (АЧН) меньше нижней границы нормы (НГН) согласно Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений (CTCAE) коррекция дозы не требуется.

При обнаружении гематологической токсичности третьей степени тяжести в первый день цикла прием Ибрансы следует приостановить и провести дополнительный общий анализ крови в течение 7 дней. Если симптомы токсичности снизились до второй степени тяжести, показано возобновление приема препарата в прежней дозе. Не следует продолжать терапию при отсутствии снижения степени тяжести токсичности до второй и ниже степени. При обнаружении четвертой степени гематологической токсичности начало следующего цикла следует отложить, возобновлять терапию после достижения второй степени токсичности необходимо с более низкой дозы, по сравнению с предыдущей.

При обнаружении гематологической токсичности третьей степени тяжести в четырнадцатый день первых двух циклов следует продолжить терапию в текущей дозе. Повторный общий анализ крови проводят на 21 день: если степень тяжести – третья, начинать прием Ибрансы в следующем цикле необходимо с размера текущей дозы; если степень тяжести – четвертая, дозу следующего цикла следует снизить.

Когда снижение до второй степени нейтропении длится более 7 дней или имеют место повторные повышения до третьей степени интоксикации, требуется тщательная оценка необходимости уменьшения дозы в последующих циклах терапии.

Если нейтропения третьей степени сопровождается повышением температуры тела до 38,5 °C и выше и/или развитием инфекции, применение Ибрансы необходимо отменить до разрешения симптоматики до второй степени нейтропении. Возобновлять терапию следует с более низкой дозы.

При четвертой степени гематологической токсичности требуется временное прекращение терапии. После разрешения симптоматики до второго уровня, лечение возобновляют со следующей более низкой дозы.

При развитии негематологической токсичности первой и второй степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Когда негематологические токсические явления третьей и выше степени сохраняются после проведенного соответствующего лечения, то прием Ибрансы необходимо прекратить до момента достижения первой степени интоксикации. Если явления негематологической токсичности не представляют риска для безопасности пациента, то возобновить лечение с более низкой дозы можно при второй (и ниже) степени токсичности.

В особых случаях, когда избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A невозможно, суточная доза препарата должна быть снижена до 75 мг. После отмены мощного ингибитора изофермента CYP3A и спустя 3–5 периодов его полувыведения дозу Ибрансы можно повысить до ранее применявшейся.

При легком нарушении функции печени, почечной недостаточности с КК 30 мл/мин и выше (легкая и умеренная степень тяжести) или лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Побочные действия

В результате клинических исследований были установлены следующие нежелательные явления:

• со стороны лимфатической системы и системы крови: очень часто – анемия (снижение гемоглобина и гематокрита), нейтропения с уменьшением количества нейтрофилов, тромбоцитопения со снижением концентрации тромбоцитов, лейкопения (уменьшение концентрации лейкоцитов крови); нечасто – фебрильная нейтропения;
• инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции;
• со стороны органа зрения: часто – сухость глаз, увеличенное слезотечение, нечеткость зрения;
• со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, часто – дисгевзия;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в ротовой полости, стоматит, афтозный стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит, глоссодиния, дискомфорт и/или боль в области рта и глотки, диарея, запор;
• со стороны обмена веществ и питания: очень часто – уменьшение аппетита;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение;
• дерматологические реакции: очень часто – сыпь (в том числе макулопапулезная, зудящая, эритематозная или папулезная сыпь), дерматит, угревой дерматит, алопеция; часто – сухость кожных покровов;
• лабораторные показатели: очень часто – уменьшение количества нейтрофилов, понижение концентрации лейкоцитов крови, понижение уровня гемоглобина, уменьшение объема гематокрита;
• общие нарушения: очень часто – повышенная утомляемость; часто – гипертермия, общая слабость.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести более чем у 10% пациентов, получавших комбинированную терапию палбоциклибом, были инфекции, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, анемия, утомляемость, стоматит, алопеция, рвота, диарея, сниженный аппетит, сыпь. Нейтропения любой степени тяжести была зарегистрирована у 335 пациентов из группы комбинированной терапии (78,3%), в том числе третья степень заболевания наблюдалась у 226 пациентов, что составляло 52,8%; четвертая степень заболевания была зарегистрирована у 35 пациентов, что составляло 8,2%.

Наиболее частой серьезной побочной реакцией у пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации летрозолом, была диарея (2,4%).

В результате применения палбоциклиба с фулвестрантом самым частым серьезным побочным эффектом были инфекции (2,0%).

Передозировка

Симптомы передозировки не установлены.

При случайном приеме повышенной дозы препарата пациенту требуется тщательное медицинское наблюдение и назначение общей поддерживающей терапии. Специфический антидот палбоциклиба неизвестен.

Особые указания

В результатах клинических исследований Ибрансы указывается на существующий риск развития нейтропении. В связи с этим требуется тщательный мониторинг числа нейтрофилов в крови. Общий анализ крови следует провести перед началом применения препарата, в начале каждого цикла и по клиническим показаниям. Кроме этого, в первых двух циклах дополнительное исследование крови назначают на 14 день терапии.

Способность палбоциклиба к подавлению функции костного мозга, может являться причиной предрасположенности больных к инфекциям. Поэтому в период лечения следует тщательно наблюдать за их состоянием с целью выявления симптомов инфекции и своевременного назначения соответствующей терапии.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочно сообщать врачу о любом повышении температуры тела.

Для предупреждения развития легочной эмболии необходимо проводить мониторинг с целью выявления ее симптомов.

Воздействие палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин не установлено. Мужчинам до начала применения Ибрансы следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В течение всего периода лечения рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, особенно пациентам, которые на фоне терапии испытывают повышенную утомляемость и общую слабость.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Ибрансы в период вынашивания и при грудном вскармливании.

В период приема палбоциклиба и в течение 90 дней после его отмены нельзя допускать зачатия.

При половом контакте в период лечения одного из партнеров следует использовать надежные методы барьерной контрацепции.

Применение в детском возрасте

Ввиду отсутствия сведений о безопасности и эффективности применения Ибрансы по показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет, назначение препарата для лечения этой категории больных противопоказано.

При нарушениях функции почек

Нельзя назначать палбоциклиб при выраженном нарушении функции почек (КК меньше 30 мл/мин) и при необходимости проведения гемодиализа.

При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (КК 30 мл/мин и выше) коррекция дозы Ибрансы не требуется.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применение Ибрансы при умеренном или тяжелом нарушении функции печени, если показатель общего билирубина в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы при любом уровне активности ACT.

При легком нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы Ибрансы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• кетоконазол, итраконазол, ампренавир, атазанавир, ритонавир, саквинавир, эритромицин, боцепревир, кларитромицин, дилтиазем, телитромицин, вориконазол, кониваптан, делавирдин, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, мибефрадил, миконазол, позаконазол, телапревир, грейпфрут или грейпфрутовый сок и другие ингибиторы изофермента CYP3A: способствуют клинически значимому повышению концентрации палбоциклиба в плазме крови;
• примидон, карбамазепин, рифампицин, рифапентин, энзалутамид, фелбамат, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, невирапин, препараты зверобоя продырявленного и другие мощные индукторы изофермента CYP3A: могут вызывать понижение концентрации Ибрансы в плазме крови;
• бозентан, эфавиренз, модафинил, этравирин, нафциллин и другие умеренные индукторы CYP3A: могут способствовать незначительному понижению содержания палбоциклиба в плазме крови, поэтому при необходимости сочетания палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A коррекции дозы не требуется;
• ингибиторы протонной помпы (рабепразол): средства, снижающие кислотность желудочного сока, способствуют существенному снижению Сmах палбоциклиба, поэтому данной комбинации следует избегать;
• циклоспорин, мидазолам, альфентанил, дигидроэрготамин, пимозид, эрготамин, эверолимус, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус: палбоциклиб после достижения равновесного состояния в плазме крови оказывает слабое ингибирующее действие в отношении средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A, поэтому при необходимости сочетания с указанными веществами/препаратами, их обычную дозу следует снизить;
• изоферменты CYP1A2 – 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6: in vitro палбоциклиб не ингибирует указанные изоферменты;
• изоферменты CYP1A2 – 2В6, 2С8 и 3A4: in vitro палбоциклиб не является индуктором указанных изоферментов, используемых в клинических концентрациях;
• летрозол, фулвестрант, гозерелин, тамоксифен: клинически значимые взаимодействия между палбоциклибом и указанными средствами отсутствуют.

В ходе исследований in vitro установили способность палбоциклиба к слабо выраженному ингибированию активности следующих белков-переносчиков лекарственных веществ: P-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчик органических катионов ОСТ2, переносчики органических анионов – ОАТ1 и ОАТ3, полипептид-переносчик органических анионов OATP1B1 и ОАТР1В3, белок-переносчик солей желчных кислот (BSEP) при уровне их концентрации, применяемом в клинической практике. Результаты исследований in vitro указывают на маловероятное влияние транспорта, опосредованного P-gp и BCRP, на период абсорбции палбоциклиба после его приема внутрь в терапевтических дозах.

Аналоги

Аналогами Ибрансы являются: Герцептин, Трастузумаб, Кселода, Анастрозол, Аримидекс, Доксорубицин, Эпирубицин, Фулвестрант, Флуороурацил и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Ибрансе

Учитывая, что препарат относительно недавно (октябрь 2016 года) появился на рынке, и его стоимость достаточно высокая, пациенты пока не оставляли отзывов об Ибрансе.

Следует отметить, что препарат получил статус «терапия прорыва». Он отмечен престижной Премией Галена, которая считается аналогом Нобелевской премии в сфере фармакологических исследований и разработок.

Цена на Ибрансу в аптеках

Цена на Ибрансу за упаковку, содержащую 21 капсулу в дозе 100 мг, может составлять от 282 849 рублей.