Доксорубицин

Доксорубицин – антрациклиновый противоопухолевый антибиотик с антипролиферативным и антимитотическим действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения (по 10 мл во флаконах, в картонной коробке 10 шт.);
• Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения (по 5 мл в стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 или 10 шт.; по 25 или 50 мл в стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 шт.).

Активное вещество – доксорубицина гидрохлорид:

• 1 флакон лиофилизата – 10 мг;
• 1 мл концентрата – 2 мг.

Вспомогательный компонент лиофилизата – маннитол.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доксорубицин получают посредством химического синтеза из субстанции даунорубицина гидрохлорида. Он характеризуется антипролиферативным и антимитотическим действием, механизм которого состоит в непосредственном воздействии на клеточные мембраны с последующим подавлением выработки нуклеиновых кислот, образовании свободных радикалов и взаимодействии с ДНК. Опухолевые клетки демонстрируют чувствительность к препарату в S- и G2-фазах.

Фармакокинетика

Степень абсорбции доксорубицина достаточно высокая, причем он отличается равномерностью распределения в организме. Вещество не проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с белками плазмы примерно на 75%. Препарат метаболизируется в печени с образованием основного метаболита доксорубицинола, обладающего фармакологической активностью.

Доксорубицин участвует в процессах ферментативного восстановления, обусловленных действием дегидрогеназ, редуктаз и оксидаз, что способствует образованию свободных радикалов и проявлениям кардиотоксического эффекта. После внутривенного введения вещество быстро выводится из кровотока, сосредотачиваясь в миокарде, легких, селезенке, печени, почках. Период полувыведения доксорубицина и доксорубицинола варьируется от 20 до 48 часов. В неизмененном виде доксорубицин выводится на протяжении 7 суток (примерно 40% от введенной дозы). От 5 до 12% действующего вещества и его метаболитов выводятся с мочой на протяжении 5 суток.

У детей старше 2-х лет клиренс доксорубицина превышает данный показатель у взрослых пациентов. Клиренс у детей младше 2-х лет практически аналогичен таковому у взрослых. У пациентов преклонного возраста необходимость в коррекции дозы отсутствует. В среднем клиренс доксорубицина у больных мужского пола намного выше, чем у больных женского пола. Однако терминальный период полувыведения препарата у мужчин является более длительным, чем у женщин (54 и 35 часов соответственно).

Влияние расы пациента на фармакокинетические параметры доксорубицина до настоящего  времени не исследовалось. У больных с дисфункциями печени клиренс доксорубицина и его основного метаболита несколько снижается. Неизвестно, как изменения функции почек воздействуют на фармакокинетику препарата.

Показания к применению

Согласно инструкции, Доксорубицин применяется при лечении следующих онкологических заболеваний: остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Юинга, саркома Капоши (у больных СПИД), злокачественная тимома, ретинобластома, гепатобластома, нейробластома, опухоль Вильмса, трофобластические опухоли, карциноид, острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак пищевода, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, герминогенная опухоль яичка, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак надпочечников, рак мочевого пузыря (в том числе профилактика рецидивов после хирургической операции).

Противопоказания

• Выраженное функциональное угнетение костного мозга на фоне применения лучевой терапии и других химиотерапевтических средств;
• Лейкопения;
• Острый гепатит;
• Тяжелые нарушения функции печени;
• Тромбоцитопения;
• Тяжелые заболевания сердца, включая выраженные нарушения ритма, миокардит, острую фазу инфаркта миокарда;
• Анемия;
• Предшествующая терапия в предельных суммарных дозах антрациклинами;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Повышенная чувствительность к гидроксибензоатам.

Кроме этого, внутрипузырное введение препарата противопоказано пациентам с инвазивными опухолями с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, с инфекциями и воспалением мочевыводящих путей и мочевого пузыря.

Инструкция по применению Доксорубицина: способ и дозировка

Лиофилизат предназначен для внутрипузырного, внутривенного (в/в) или внутриартериального (в/а) введения.

Применение препарата показано как при монотерапии, так и при комбинации с другими цитостатическими средствами в дозах, соответствующих схеме лечения.

Доза назначается врачом-онкологом индивидуально.

Лиофилизат доксорубицина гидрохлорида восстанавливается водой для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида непосредственно перед применением. Необходимую разовую дозу полученного раствора дополнительно разводят в 0,9% растворе натрия хлорида в пропорции не более 1 мг препарата на 1 мл.

При в/в назначении полученный раствор вводится в порт для инъекций системы для в/в вливаний в течение 3-10 минут во время быстрой инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Перед введением необходимо удостовериться, что игла (или катетер) установлена точно в вену. Нежелательно введение препарата в вены над суставами или в мелкие вены, нельзя вводить в конечности с нарушенным венепункцией лимфатическим и венозным оттоком.

Рекомендованное дозирование при в/в введении:

• Монотерапия: на 1 цикл терапии по 60-75 мг на 1 кв.м. поверхности тела каждые три недели, обычно, цикловая доза вводится однократно, при необходимости ее можно разделить на несколько доз, например, по 25-30 мг на 1 кв.м. в сутки в первые 3 дня цикла. Для снижения токсического действия, особенно кардиотоксичности доксорубицина, введение препарата может производиться еженедельно по 10-20 мг на 1 кв.м.;
• Комбинированное лечение: доксорубицина гидрохлорид назначают в цикловой дозе 30-60 мг на 1 кв.м. каждые 3-4 недели. Каждое следующее введение препарата возможно только при отсутствии признаков токсичности, в особенности гематологических и желудочно-кишечных.

Суммарная доза Доксорубицина не должна превышать 550 мг на 1 кв.м.

Больным, ранее применявшим другие кардиотоксические средства или получавшим лучевую терапию на перикардиальную или область средостения, введение суммарной дозы доксорубицина более 450 мг на 1 кв.м. необходимо проводить под строгим мониторингом функции сердца.

У пациентов с нарушением функции печени дозу Доксорубицина следует снизить в соответствии с уровнем концентрации общего билирубина в сыворотке крови: при уровне билирубина 1,2-3 мг/дл, снижение производится на 50% от рекомендованной дозы, если превышает 3 мг/дл – на 75%.

Рекомендуется производить увеличение интервалов между циклами или назначение более низких доз пациентам, ранее получившим обширную противоопухолевую терапию, больным с ожирением, опухолевой инфильтрацией костного мозга, больным пожилого и детского возраста.

Введение Доксорубицина в мочевой пузырь назначается при лечении поверхностных опухолей мочевого пузыря и профилактике рецидивов после трансуретральной резекции. Внутрипузырное введение не подходит для лечения инвазивных опухолей с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендованное дозирование для внутрипузырного введения – по 30-50 мг на одну инсталляцию, в зависимости от цели применения – лечение или профилактика, перерыв между процедурами может составлять от 1 недели до 1 месяца. Чтобы обеспечить равномерное воздействие на всю слизистую поверхность мочевого пузыря, после инсталляции, пациент должен через каждые пятнадцать минут менять положение тела с одного бока на другой. Препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов, затем пациент должен его опорожнить.

При появлении симптомов химического цистита (дискомфорт в области мочевого пузыря, дизурия, никтурия, полиурия, гематурия, болезненное мочеиспускание, некроз стенки мочевого пузыря) дозу следует растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание рекомендуется уделять проблемам катетеризации, в том числе при лечении больных с обструкцией мочеиспускательного канала, вызванной массивными внутрипузырными опухолями.

Внутриартериальное введение в общую печеночную артерию назначают пациентам с гепатоцеллюлярным раком с целью обеспечения усиленного местного воздействия и одновременного снижения общей токсической нагрузки на организм. Дозирование составляет по 30-150 мг на 1 кв.м. с перерывом от 3 недель до 3 месяцев. Применение более высоких доз допускается только при возможности одновременного экстракорпорального выведения препарата.

Доксорубицин в форме концентрата предназначен для в/в и внутрипузырного введения. Режим дозирования зависит от состояния пациента, клинических показаний и схемы цитотоксической терапии.

Побочные действия

Применение Доксорубицина может вызывать побочные эффекты:

• Со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): рвота, тошнота, эзофагит или стоматит (могут появиться через 5-10 дней, наиболее вероятно после 3 последовательных дней введения, и вызвать развитие тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко – диарея, анорексия;
• Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы кроветворения: менее чем у 10% пациентов, получивших общую суммарную дозу более 550 мг на 1 кв.м. тела, – застойная сердечная недостаточность, с проявлениями в виде одышки, учащенного или неритмичного сердцебиения, отечности лодыжек и стоп (патология требует немедленной отмены препарата, поскольку может произойти развитие необратимой, летальной кардиомиопатии, вероятность ее развития после отмены препарата зависит от полученной дозы и периода лечения); острая желудочковая и предсердная аритмия (как правило, в первые часы после введения); редко (после применения в течение от нескольких дней до нескольких недель) – токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (сердечная недостаточность, перикардит, тахикардия); достигающая пика к 10-15 дню лечения лейкопения (формула крови обычно восстанавливается на 21 день после завершения применения препарата); тромбоцитопения; в случае очень быстрого введения – гиперемия по ходу вены и прилив крови к лицу; флебосклероз (при введении в малые вены или несколько раз подряд в одну вену);
• Со стороны мочеполовой системы: нефропатия, гиперурикемия, изменение цвета мочи (моча приобретает красноватую окраску, исчезающую в течение 48 часов); при внутрипузырном введении – жжение в уретре и мочевом пузыре, затрудненность, болезненность и другие расстройства мочеиспускания, гематурия, цистит;
• Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, озноб, повышенная температура тела, анафилаксия;
• Со стороны кожных покровов: потемнение ногтей, ладоней и подошв; развитие полной и обратимой алопеции; рецидив лучевой эритемы;
• Прочие: целлюлит, экстравазат, некроз (в случае попадания Доксорубицина в окружающие ткани), редко – слезотечение, конъюнктивит.

Передозировка

При острой передозировке Доксорубицина может развиться тяжелая миелосупрессия (в основном тромбоцитопения и лейкопения). Также препарат при применении в высоких дозах нередко демонстрирует выраженный кардиотоксический эффект, а также провоцирует токсические эффекты со стороны ЖКТ.

Антидот к доксорубицину неизвестен. При появлении угрожающих симптомов рекомендуется симптоматическая терапия.

Особые указания

Доксорубицин нельзя смешивать с другими противоопухолевыми средствами в одном шприце.

В период лечения необходимо регулярно (не реже 2 раз в неделю) контролировать показатели крови, деятельность сердца и печени, так как дозолимитирующими факторами являются кардиотоксичность и угнетение костномозгового кроветворения. Курс повторной терапии можно проводить только при полном отсутствии признаков гематотоксичности.

Пациентам с предшествующей цитотоксической или лучевой терапией, больным пожилого или детского возраста с недостаточным резервом костного мозга препарат следует назначать с осторожностью.

Любые стоматологические вмешательства следует провести до начала применения Доксорубицина, так как их проведение в период лечения может повысить риск микробных инфекций, кровоточивости десен и способствовать замедлению процессов заживления.

Вливание следует немедленно прекратить при попадании препарата под кожу и продолжить инъекцию в другую вену.

После химиотерапии Доксорубицин следует применять не ранее чем через 1 месяц.

При повышении риска развития нефропатии на фоне роста уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови следует провести коррекцию доз урикозурических противоподагрических препаратов. В процессе терапии необходимо обеспечить потребление достаточного количества жидкости и усиление диуреза для выведения мочевой кислоты.

Процедура применения препарата должна производиться с соблюдением общепринятых мер стерильности при приготовлении и разбавлении инъекционных растворов специально обученным медицинским персоналом. После проведения процедуры, использованные шприцы, иглы, флаконы, ампулы и остатки неиспользованного препарата подлежат утилизации.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При применении Доксорубицина могут возникать тошнота, рвота и другие побочные реакции, поэтому во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе со сложными механизмами, требующей повышенной концентрации внимания. При появлении любых нежелательных симптомов необходимо отказаться от участия в вышеуказанных видах деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Действующее вещество Доксорубицина обладает высокой активностью, поэтому только врач-онколог может учесть его взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами.

Аналоги

Аналогами Доксорубицина являются: Адрибластин быстрорастворимый, Доксорубицин-Ронц, Доксорубицин-Ферейн, Доксорубицин-Деко, Доксорубицин-Тева, Доксорубицин-Эбеве, Доксорубицин Лахема, Доксолек, Келикс, Онкодокс 10, Онкодокс 50.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить в защищенном от света месте при температуре: лиофилизат – не выше 5 °C, концентрат – 2-8 °C, не замораживать.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Доксорубицине

Многие отзывы о Доксорубицине содержат упоминания о серьезных побочных действиях препарата, к которым относятся плохое самочувствие, сохраняющееся на протяжении длительного периода времени, язвенные поражения кожи в местах инъекций, выпадение волос, негативное воздействие на внутренние органы. Оценить эффективность препарата в каждом конкретном случае может только квалифицированный врач, который должен принять во внимание состояние больного, возможные последствия терапии, разновидность онкологического заболевания, применение средства в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии и др.

Цена на Доксорубицин в аптеках

Средняя цена на Доксорубицин в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения составляет 231 рубль (за 1 флакон). Стоимость концентрата для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения варьируется от 229 до 273 рублей (в упаковку входит 1 флакон объемом 5 мл) или от 520 до 750 рублей (за 1 флакон объемом 25 мл).