Апровель

Апровель – гипотензивное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Апровеля – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, с одной стороны гравировка изображения сердца, с другой – числа 2872 (таблетки по 150 мг) или 2873 (таблетки по 300 мг).

Состав таблеток:

• активное вещество: ирбесартан – 150 или 300 мг;
• вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия кроскармеллоза;
• пленочная оболочка: воск карнаубский, Opadry белый (макрогол-3000, гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид Е 171).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующим веществом Апровеля является ирбесартан – селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), для приобретения фармакологической активности которого не требуется метаболическая активация.

Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Он вовлечен в патогенез артериальной гипертензии и в гомеостаз натрия.

Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути или источника его синтеза, включая выраженные альдостероносекретирующий и сосудосуживающий эффекты, реализующиеся посредством рецепторов типа AT₁, расположенных в коре надпочечников и на поверхности гладкомышечных клеток сосудов.

Ирбесартан не обладает агонистической активностью к AT₁-рецепторам, но имеет значительно большее (> чем в 8500 раз) сродство к ним по сравнению с AT₂-рецепторами, которые не связаны с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы.

Препарат не ингибирует такие ферменты РААС, как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и ренин. Кроме того, он не оказывает воздействия на рецепторы других гормонов и ионные каналы, которые принимают участие в регуляции гомеостаза натрия и артериального давления.

Благодаря тому, что ирбесартан блокирует AT₁-рецепторы, прерывается цепь обратной связи в системе «ренин – ангиотензин», вследствие чего увеличиваются плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При приеме в терапевтических дозах препарат способствует снижению концентрацию альдостерона, при этом не оказывает существенного влияния на уровень калия в сыворотке крови (этот показатель увеличивается в среднем не более чем на 0,1 мЭкв/л). Также препарат не оказывает значимого влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, глюкозы и холестерина, концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гипотензивное действие Апровеля проявляется уже после приема первой дозы, значимым становится в течение 1–2 недель, максимального эффекта достигает через 4–6 недель. В долгосрочных клинических исследованиях отмечалось сохранение антигипертензивного действия в течение периода более 1 года.

При приеме препарата раз в сутки в дозах до 900 мг гипотензивный эффект носит дозозависимый эффект. Если назначается доза в диапазоне от 150 до 300 мг, ирбесартан снижает артериальное давление (АД), измеряемое в положении лежа и сидя в конце междозового интервала (то есть перед приемом очередной дозы, через 24 часа) по сравнению с плацебо: систолическое артериальное давление (сАД) – в среднем на 8–13 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (дАД) – на 5–8 мм рт. cт. В конце междозового интервала антигипертензивный эффект выражается на 60–70% от максимальных значений снижения сАД и дАД. Оптимальное уменьшение артериального давления в течение 24 часов достигается приемом Апровеля 1 раз в сутки.

Снижение АД в положениях лежа и стоя отмечается примерно в равной степени.

Ортостатические эффекты развиваются редко. Однако у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией возможно чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клиническими проявлениями.

Взаимное усиление антигипертензивного эффекта наблюдается при приеме ирбесартана в сочетании с тиазидными диуретиками. Поэтому в случае недостаточного снижения АД у пациентов, получающих монотерапию ирбесартаном, в дополнение назначают гидрохлоротиазид в низких дозах (12,5 мг) 1 раз в сутки. При приеме такой комбинации отмечается дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления на 7–10 и 3–6 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, которым к ирбесартану был добавлен плацебо.

Пол и возраст пациента не влияют на выраженность действия Апровеля. Его эффект заметно снижается у пациентов негроидной расы. Однако при добавлении к ирбесартану низких доз гидрохлоротиазида антигипертензивный ответ у представителей этой расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После прекращения терапии АД постепенно возвращается к исходному уровню. Препарат не вызывает развития синдрома отмены.

В многоцентровом рандомизированном контролируемом двойном слепом клиническом исследовании IDNT, в котором приняло участие 1715 пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа (сывороточная концентрация креатинина составляет 1–3 мг/дл, протеинурия – ≥ 900 мг/сутки), было отмечено снижение на 20% (p = 0,024) по сравнению с плацебо и на 23% (p = 0,006) по сравнению с амлодипином относительного риска развития впервые любого из следующих состояний: повышение сывороточной концентрации креатинина в 2 раза, развитие терминальной стадии почечной недостаточности, смерть по любой причине (учитывается достижение сопоставимого снижения АД у пациентов, получавших ирбесартан, и пациентов, принимавших амлодипин).

Также проводилось многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое клиническое исследование, в котором изучались эффекты ирбесартана на микроальбуминурию (20–200 мкг/минуту, 30–300 мг/сутки) у больных с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа (IRMA 2). В исследовании приняло участие 590 пациентов с указанными заболеваниями и нормальной функцией почек (сывороточная концентрация креатинина у мужчин – < 1,5 мг/дл, у женщин – < 1,1 мг/дл). Цель наблюдения – влияние долгосрочного (2 года) применения Апровеля на прогрессирование клинически значимой протеинурии. У пациентов, получавших препарат в суточной дозе 300 мг, было отмечено снижение риска развития клинически значимой протеинурии на 70% по сравнению с плацебо (р = 0,0004), а в суточной дозе 150 мг – на 39% (р = 0,085). Замедление прогрессирования этого состояния было отмечено уже спустя 3 месяца и продолжалось в течение всего двухлетнего периода исследования. Уменьшение суточного клиренса креатинина между исследуемыми группами пациентов не имело существенных различий. Регресс микроальбуминурии до нормальных показателей альбуминурии (< 20 мкг/минуту; < 30 мг/сутки) чаще наблюдался в группе пациентов, получавших Апровель в суточной дозе 300 мг, что составляет 34% по сравнению с группой плацебо – 21%.

Фармакокинетика

После перорального приема Апровеля ирбесартан быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность препарата составляет порядка 60–80%, прием пищи не оказывает существенного влияния на этот показатель. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) отмечается через 1,5–2 часа.

Характеризуется высокой связью с белками плазмы – 96%, незначительной связью с клеточными компонентами крови. Объем распределения варьирует в диапазоне 53–93 л.

После приема 14-С-ирбесартана внутрь (как и после внутривенного введения) около 80–85% циркулирующей в плазме радиоактивности приходится на ирбесартан в неизмененном виде. Метаболизируется препарат в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит, определяющийся в системном кровотоке – ирбесартана глюкуронид (около 6%). Окисление ирбесартана осуществляется преимущественно при участии изофермента системы цитохрома Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 незначительно. В метаболизме препарата не принимает участие большинство изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных средств (CYP2D6, CYP2A6, СYP2E1, CYP2B6, CYP1A2, CYP1A1). Ирбесартан, в свою очередь, не вызывает их индукции или ингибирования, а также не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма с желчью через кишечник и с почками. После внутривенного введения и перорального приема 14-С-ирбесартана порядка 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть – в кале. В неизмененном виде почками выделяется менее 2% дозы ирбесартана.

Общий клиренс ирбесартана, введенного внутривенно, составляет 157–176 мл/мин, его почечный клиренс – 3–3,5 мл/мин. При ежедневном приеме препарата 1 раз в сутки плазменная равновесная концентрация достигается через 3 дня.

Конечный период полувыведения (T1/2) составляет 11–15 часов.

Особые группы пациентов:

• пол: у женщин плазменные концентрации ирбесартана несколько выше, чем у мужчин, однако различия в периоде полувыведения и накоплении препарата не выявлены, не наблюдались различия и в эффектах Апровеля, поэтому коррекция его дозы для женщин не требуется;
• расовая принадлежность: T1/2 и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») у добровольцев негроидной расы без артериальной гипертензии выше примерно на 20–25%, чем у представителей европеоидной расы, при этом максимальная концентрация у добровольцев обеих рас была практически одинаковой;
• нарушение функции почек: при нарушении почечной функции и проведении гемодиализа фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не меняются; гемодиализ не выводит препарат из организма;
• нарушение функции печени: при легком и умеренном нарушении печеночной функции [функциональные классы А (5–6 баллов по шкале Чайлд – Пью) и B (7–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) соответственно] вследствие цирроза печени показатели фармакокинетики ирбесартана значимых различий не имеют;
• пожилой возраст (65–80 лет): Cmax и АUС у пожилых людей с нормальной функцией печени и почек примерно на 20–50% выше по сравнению с пациентами в возрасте 18–40 лет, конечные периоды полувыведения примерно одинаковы, эффекты ирбесартана у пациентов разных возрастов не изменяются.

Показания к применению

• артериальная гипертензия (Апровель может применяться как в качестве монопрепарата, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами кальциевых каналов, тиазидными диуретиками или бета-адреноблокаторами);
• нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2-го типа (Апровель назначается в комплексной гипотензивной терапии).

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая печеночная недостаточность (функциональный класс С, > 9 баллов по шкале Чайлд – Пью);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• период беременности и кормления грудью;
• необходимость одновременного назначения ингибиторов АПФ пациентам с диабетической нефропатией;
• сочетанное назначение лекарственных средств, содержащих алискирен, пациентам с сахарным диабетом, умеренно выраженной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела);
• повышенная чувствительность к компонентам Апровеля.

Относительные:

• ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (в случае чрезмерного снижения АД возможно усиление ишемических нарушений, вплоть до развития инсульта и острого инфаркта миокарда);
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• стеноз аортального/митрального клапана;
• гиповолемия/гипонатриемия вследствие гемодиализа или применения диуретиков;
• соблюдение диеты, ограничивающей потребление поваренной соли, либо диарея, рвота (возможно чрезмерное снижение АД);
• трансплантация почки в недавнем анамнезе;
• почечная недостаточность (следует контролировать уровень калия и концентрацию креатинина в крови);
• функция почек, зависящая от РААС, в том числе артериальная гипертензия с двусторонним/односторонним стенозом почечных артерий или хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA;
• одновременное применение алискирена или ингибиторов АПФ (в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития нарушений функции почек и гиперкалиемии);
• одновременное назначение нестероидных противовоспалительных средств, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (повышается риск нарушения почечной функции, в том числе увеличения уровня кальция в сыворотке крови и развития острой почечной недостаточности, особенно в пожилом возрасте, при гиповолемии, имеющемся нарушении функции почек).

Инструкция по применению Апровеля: способ и дозировка

Апровель следует принимать внутрь, проглатывая таблетки целиком, с достаточным количеством воды. Время приемов пищи значения не имеет.

В начале терапии обычно назначают по 150 мг 1 раз в сутки. Если эффекта недостаточно, увеличивают дозу до 300 мг либо дополнительно назначают диуретик (например, гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг) или другое гипотензивное средство (например, блокатор медленных кальциевых каналов длительного действия или бета-адреноблокатор).

При нефропатии пациентам с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа обычно требуется поддерживающая доза в размере 300 мг 1 раз в сутки.

Пациентам с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией до назначения Апровеля следует скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.

Побочные действия

Побочные эффекты по частоте развития классифицированы следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10 000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10 000 (включая отдельные сообщения), неустановленная частота – определить частоту по имеющимся данным не представляется возможным.

Безопасность Апровеля изучалась в ходе клинических исследований, в которых приняло участие 5000 людей, в том числе 1300 пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат в течение периода больше 6 месяцев, и 400 пациентов, получавших препарат в течение 1 и более года. Негативные реакции обычно были преходящими, носили умеренный характер. Их частота не зависела возраста, пола и расовой принадлежности пациента, а также от дозы ирбесартана.

В плацебоконтролируемых исследованиях ирбесартан принимали 1965 пациентов (в среднем в течение 1–3 месяцев). Отмена терапии по причине развития побочных реакций потребовалась 3,3% пациентов, получавшим Апровель, и 4,5% пациентов, получавших плацебо.

Побочные эффекты, зарегистрированные в плацебоконтролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, получавших Апровель, которые могут быть связаны с приемом препарата, и те реакции, связь которых не доказана (частота примерно сопоставима с таковой при приеме плацебо):

• со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота; нечасто – изжога, диспепсия, диарея;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – отеки, приливы крови к коже лица, тахикардия;
• со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – ортостатическое головокружение;
• со стороны половой системы: нечасто – половая дисфункция;
• общие реакции: часто – повышенная утомляемость; нечасто – боль в грудной клетке.

Побочные эффекты, зарегистрированные в контролируемых клинических исследованиях (IDNT и IRMA 2) у пациентов с нефропатией, артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа, получавших Апровель (нежелательные реакции схожи с таковыми у пациентов с артериальной гипертензией, за исключением ортостатических симптомов):

• со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (5,4%) – ортостатическая гипотензия (при приеме плацебо – 3,2%);
• со стороны нервной системы: очень часто (10,2%) – головокружение (при приеме плацебо – 6%); часто (5,4%) – ортостатическое головокружение (при приеме плацебо – 2,7%).

Процент отмены Апровеля из-за ортостатических симптомов составлял:

• при головокружении – 0,3% (плацебо – 0,5%);
• при ортостатическом головокружении – 0,2% (плацебо – 0%);
• при ортостатической гипотензии – 0% (плацебо – 0%).

Гиперкалиемия у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом при приеме ирбесартана возникала чаще, чем при приеме плацебо. В клиническом исследовании IDNT частота прекращения терапии по причине развития гиперкалиемии составляла 2,1% – при приеме Апровеля, 0,36% – при приеме плацебо. В клиническом исследовании IRMA этот показатель составлял 0,5 и 0% соответственно для Апровеля и плацебо.

Побочные эффекты, отмеченные в ходе постмаркетингового применения Апровеля:

• со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек);
• со стороны обмена веществ: неустановленная частота – гиперкалиемия;
• со стороны нервной системы: неустановленная частота – вертиго;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: неустановленная частота – повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина в крови, желтуха, гепатит;
• со стороны мочевыделительной системы: неустановленная частота – нарушение почечной функции, вплоть до развития почечной недостаточности у пациентов из группы риска;
• со стороны костно-мышечной системы: неустановленная частота – миалгия;
• со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: неустановленная частота – звон в ушах;
• общие реакции: неустановленная частота – астения.

Передозировка

В исследованиях при применении Апровеля в суточной дозе до 900 мг в течение 8 недель какая-либо токсичность выявлена не была.

В случае передозировки рекомендуется индуцировать рвоту и/или сделать промывание желудка. Пациенту необходимо обеспечить постоянное медицинское наблюдение, при необходимости – назначить симптоматическую и/или поддерживающую терапию. Гемодиализ неэффективен. Специфическая информация касательно лечения передозировки ирбесартана отсутствует.

Особые указания

Апровель редко вызывает чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующих других заболеваний. Излишнее снижение АД с клинической симптоматикой при приеме ирбесартана, как и ингибиторов АПФ, возможно при гипонатриемии/гиповолемии (например, вследствие диареи/рвоты, интенсивной диуретической терапии, соблюдения диеты, ограничивающей потребление поваренной соли), а также у пациентов на гемодиализе. Нарушения водно-электролитного баланса следует скорректировать до начала приема Апровеля.

У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга значительное снижение АД чревато развитием инсульта или инфаркта миокарда, поэтому лечение препаратом должно проводиться под регулярным контролем АД.

Ирбесартан, как и другие средства, влияющие на РААС, может вызвать гиперкалиемию, особенно у пациентов с заболеваниями сердца и/или почечной недостаточностью. Таким больным необходим постоянный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные средства, ингибирующие РААС, поэтому назначение Апровеля нецелесообразно.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Апровеля на когнитивные и психомоторные функции не изучалось, но с учетом фармакодинамических свойств ирбесартана это воздействие маловероятно. У пациентов, у которых во время лечения возникает слабость или головокружение, возможно замедление психофизических реакций и снижение концентрации внимания, в этом случае решение о возможности заниматься какими-либо потенциально опасными видами деятельности принимается совместно с врачом в индивидуальном порядке.

Применение при беременности и лактации

Достаточного опыта применения Апровеля во время беременности нет. Однако установлено, что во II и III триместрах ингибиторы АПФ могут вызывать повреждения и внутриутробную гибель плода. В связи с этим ирбесартан, который воздействует непосредственно на РААС, противопоказано назначать беременным во всех триметрах. Если беременность диагностируется во время приема препарата, лечение следует прервать как можно скорее.

Не установлено, выделяются ли в грудное молоко ирбесартан и/или его метаболиты, поэтому Апровель также запрещен кормящим грудью женщинам. Если его назначение клинически обосновано, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение в детском возрасте

Согласно инструкции, Апровель не используется в педиатрии, поскольку отсутствует достаточное количество данных, подтверждающих его безопасность у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью Апровель должен применяться в следующих случаях:

• трансплантация почки в недавнем прошлом (из-за отсутствия клинического опыта использования ирбесартана);
• почечная недостаточность (необходим тщательный контроль уровня калия и концентрации креатинина в крови);
• функция почек, зависящая от активности РААС, в том числе артериальная гипертензия с двусторонним/односторонним стенозом почечных артерий или хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA (в связи с риском ухудшения функции почек).

При нарушениях функции печени

При нарушениях печеночной функции легкой и умеренной степени тяжести коррекция дозы обычно не требуется.

Из-за отсутствия клинического опыта применения Апровель противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (функциональный класс С, > 9 баллов по шкале Чайлд – Пью).

Применение в пожилом возрасте

Не требуется коррекция дозы Апровеля для пациентов пожилого возраста.

Лекарственное взаимодействие

Сочетание Апровеля с алискиреном или ингибиторами АПФ приводит к двойной блокаде РААС. Применение подобных комбинаций не рекомендуется, поскольку повышается риск резкого снижения АД, нарушения функции почек и развития гиперкалиемии. Применение Апровеля одновременно с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела). Применение Апровеля в комбинации с ингибиторами АПФ строго противопоказано больным с диабетической нефропатией, всем другим пациентам – не рекомендуется.

Ирбесартан может повышать концентрацию лития в сыворотке крови и усиливать его токсичность.

У пациентов, которые до Апровеля получали высокие дозы диуретиков, возможно развитие гиповолемии, повышается риск чрезмерного снижения АД в начале приема ирбесартана.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, к которым относится и ирбесартан. У пожилых людей, пациентов с гиповолемией и больных с нарушением функции почек НПВС могут вызвать ухудшение почечной функции, вплоть до развития острой почечной недостаточности. Обычно данные явления обратимы. В связи с этим при применении подобной комбинации требуется тщательный контроль функции почек.

Имеется опыт применения других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременно с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, препаратами калия и другими средствами, которые могут повышать плазменный уровень калия (например, гепарином). Имеются отдельные сообщения о повышении сывороточной концентрации калия. С учетом влияния ирбесартана на РААС при применении Апровеля рекомендуется контролировать показатели калия в сыворотке крови.

При одновременном применении других антигипертензивных средств возможно усиление гипотензивного действия. Ирбесартан без каких-либо нежелательных последствий применяли в комбинации с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и блокаторами медленных кальциевых каналов длительного действия.

Аналоги

Аналогами Апровеля являются Фирмаста, Ирбесартан, Ибертан, Ирсар.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Апровеле

Отзывы об Апровеле преимущественно положительные. Пациенты отмечают эффективность препарата, дозозависимое снижение артериального давления и удобство приема – 1 раз в сутки, поскольку гипотензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Побочные эффекты, по отзывам, носят преходящий характер. К дополнительному преимуществу препарата относят отсутствие нежелательных реакций, свойственных ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (включая кашель). Основным недостатком Апровеля считают довольно высокую стоимость.

Цена на Апровель в аптеках

Примерные цены Апровеля: 14 таблеток по 150 мг – 335–360 руб., 28 таблеток по 150 мг – 570–650 руб., 14 таблеток по 300 мг – 380–470 руб., 28 таблеток по 300 мг – 620–870 руб.