Апротинин

Апротинин – гемостатическое средство из группы поливалентных ингибиторов протеиназ плазмы, обладающее антифибринолитическими свойствами.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Апротинина:

• лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) введения: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета, в комплекте с растворителем (бесцветной, прозрачной жидкостью), или без [лиофилизат – по 10 000 антитрипсиновых единиц (АТрЕ) в бесцветном стеклянном флаконе, укупоренном пробкой, алюминиевым колпачком и полиэтиленовой крышкой; растворитель (раствор натрия хлорида 0,9%) – по 2 мл в бесцветной стеклянной ампуле; в картонной пачке 1, 2, 3 или 5 флаконов; в контурной ячейковой упаковке 5 флаконов с лиофилизатом и соответствующее количество ампул с растворителем, в картонной пачке 1, 2, 3 или 5 упаковок; в контурной ячейковой упаковке 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем, в картонной пачке 1, 2, 3 или 5 упаковок с флаконами в комплекте соответственно с 1, 2, 3 и 5 упаковками с ампулами или без];
• раствор для в/в введения: прозрачная жидкость с бледно-желтым или коричнево-желтым оттенком (по 10 мл в бесцветной стеклянной ампуле с точкой надлома или кольцом излома; в контурной ячейковой упаковке 5 ампул, в картонной пачке 1, 2 или 5 упаковок).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Апротинина.

Состав лиофилизата на 1 флакон:

• активное вещество: апротинин – 10 000 АТрЕ*;
• дополнительные компоненты: хлористоводородная кислота 1% q. s. (для создания pH), маннитол.

Состав растворителя: натрия хлорид 0,9%, вода для инъекций.

Состав на 1 мл раствора:

• активное вещество: апротинин – 10 000 калликреин инактивирующих единиц (КИЕ);
• дополнительные компоненты: бензиловый спирт, натрия хлорид, вода для инъекций.

* 10 000 АТрЕ эквивалентно 13 300 КИЕ.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Апротинин относится к ингибиторам протеолитических ферментов широкого спектра действия, проявляет гемостатическую и антифибринолитическую эффективность. Принимая участие в образовании обратимых стереометрических комплексов, ингибиторов ферментов, он тем самым ослабляет активность тканевого и плазменного калликреина, плазмина и трипсина, приводя к подавлению фибринолиза и синтеза тромбина, обеспечивая таким образом гемостатический эффект на фоне коагулопатий. Действующее вещество угнетает контактную фазу активации свертывания, инициирующую гемокоагуляцию и одновременно активирующую фибринолиз. В случае использования аппарата искусственного кровообращения (АИК), в результате соприкосновения крови с инородными поверхностями часто фиксируется активация контактной фазы коагуляции.

Апротинин ослабляет системный воспалительный ответ, возникающий при осуществлении оперативных вмешательств с применением АИК и приводящий к взаимозависимой активации фибринолиза, системы гемостаза, активации гуморальной и клеточной реакций.

Благодаря блокированию кинин-калликреиновой системы Апротинин может быть использован в целях профилактики и лечения шока различного генеза, а также при ангионевротическом отеке. Средство препятствует высвобождению воспалительных цитокинов и снижает потерю гликопротеинов (ГП) Ib, IIb, IIIa тромбоцитами и не допускает экспрессии гранулоцитами противовоспалительных адгезивных ГП (IIb).

Использование препарата в период проведения хирургических операций с применением АИК позволяет уменьшить объем кровопотери и потребность в гемотрансфузии.

Имеющиеся данные об эффективности лекарственного средства при остром/хроническом панкреатите достаточно противоречивы, в некоторых исследованиях его терапевтический эффект при панкреатитах не был установлен.

Активность препарата выражается в КИЕ, АТрЕ, а также в трипсин инактивирующих единицах Европейской Фармакопеи (Ph.Eur.U); 1 АТрЕ = 1,33 КИЕ, 1 Ph.Eur.U = 1800 КИЕ.

Фармакокинетика

В ходе сравнения фармакокинетических характеристик Апротинина у здоровых добровольцев, у больных с кардиальной патологией в условиях использования АИК или при операциях гистерэктомии, в случае получения доз от 0,5 до 2 млн КИЕ была установлена линейная фармакокинетика препарата.

После в/в введения активное вещество интенсивно распределяется во внеклеточном пространстве (равновесный объем распределения – примерно 20 л), непродолжительно накапливается в почках, и в меньшем количестве в ткани хрящей. Быстрое распределение апротинина является причиной значительного первоначального снижения его концентрации в плазме и короткого начального периода полувыведения (Т_1/2), составляющего 0,3–0,7 ч. Конечный Т_1/2 может варьировать от 5 до 10 ч.

Интраоперационные средние равновесные плазменные концентрации для апротинина составляют 175–281 КИЕ/мл при его использовании в ходе операции в следующем режиме: нагрузочная доза в/в – 2 млн КИЕ, первичная в/в инфузия – объем 2 млн КИЕ, непрерывное инфузионное вливание – каждый час на протяжении всего периода операции в дозе 0,5 млн КИЕ. Если в данном случае применяются половинные дозы, средние равновесные плазменные концентрации составляют 110–164 КИЕ/мл.

Препарат практически не проходит через плаценту и не попадает в ликвор.

Метаболизируется действующее вещество лизосомальными ферментами в почках с формированием неактивных производных – коротких пептидных цепей и аминокислот. На протяжении 48 ч с мочой экскретируется от 25 до 40% в виде неактивных метаболитов. Активный апротинин обнаруживается в моче в незначительных количествах – менее 5% от полученной дозы.

Показания к применению

Действие Апротинина применяют при лечении следующих патологий:

• интраоперационные кровопотери и снижение объема гемотрансфузии при осуществлении операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) с применением АИК – в целях профилактики;
• кровотечения, вызванные гиперфибринолитическими нарушениями гемостаза, в т. ч. посттравматические и послеоперационные, до, после и во время родов; геморрагические осложнения тромболитической терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

• гипокоагуляция на фоне синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома);
• возраст до 18 лет;
• I и III триместры беременности;
• гиперчувствительность к апротинину (включая наличие антител к белкам крупного рогатого скота – IgG) и любому из дополнительных компонентов.

Относительные (использовать препарат следует с особой осторожностью):

• применение апротинина на протяжении последних 12 месяцев;
• реакции гиперчувствительности (в т. ч. на белок крупного рогатого скота) в анамнезе;
• сочетанное проведение операций АКШ и других оперативных вмешательств на сердце (не установлено соотношение риск/польза);
• хирургические вмешательства на фоне остановки кровообращения, глубокой гипотермии;
• применение миорелаксантов центрального действия в течение 2–3 дней до предполагаемого введения апротинина (угроза появления тромбоза мелких периферических сосудов).

Апротинин, инструкция по применению: способ и дозировка

Полученный из лиофилизата и готовый раствор Апротинин вводят в/в медленно, струйно или капельно.

За 15 мин до использования препарата с целью предупреждения появления аллергических реакций можно применять блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов. При любых обстоятельствах необходимо обеспечить возможность осуществления неотложных стандартных мероприятий для терапии аллергической/анафилактической реакции.

Каждому больному перед назначением препарата рекомендуется проведение теста на наличие к нему антител (IgG). Вводить назначенную дозу следует только в случае отсутствия аллергической реакции.

Для приготовления раствора из лиофилизата, содержащийся в 1 флаконе препарат следует развести раствором хлорида натрия 9% (прилагаемым растворителем) в дозе 2 мл. Если в готовом или полученном растворе присутствуют нерастворенные частицы, или он является визуально непрозрачным, применять препарат нельзя. При последующих инъекциях вводить остатки неиспользованного раствора запрещено – они подлежат утилизации.

Полученный из лиофилизата и готовый раствор требуется вводить в вену медленно, со скоростью 2–3 мл/мин. Максимальная скорость не должна превышать 5–10 мл/мин. Во время введения раствора больному необходимо находиться в горизонтальном положении – лежа на спине. Апротинин следует вливать через магистральные вены, не используя последние для одновременного введения других препаратов.

Рекомендуется применять препарат в начальной дозе 751 880–1 503 760 АТрЕ (1–2 млн КИЕ), вводя в/в медленно на протяжении 15–20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующую аналогичную дозу (751 880–1 503 760 АТрЕ) требуется добавлять к первичному объему АИК «сердце – легкие».

В целях достижения достаточного разведения и предупреждения его взаимодействия с гепарином, добавлять раствор нужно к первичному объему в период рециркуляции. После завершения болюсной инъекции и до конца операции следует установить постоянное инфузионное вливание со скоростью 187 970–375 940 АТрЕ (250–500 тыс. КИЕ) в час. Курсовая доза препарата не должна быть больше 5 263 158 АТрЕ (7 млн КИЕ).

На фоне нарушений гемостаза до родов, во время родоразрешения и в послеродовом периоде раствор рекомендуется вводить в начальной дозе 931 тыс. КИЕ, а в дальнейшем – каждый час до купирования кровотечения по 186,2 тыс. КИЕ.

Побочные действия

Применение Апротинина может вызвать следующие побочные эффекты со стороны систем и органов:

• иммунная система: редко – аллергические, анафилактоидные и анафилактические реакции; крайне редко – анафилактический шок, представляющий потенциальную опасность для жизни;
• кровь и лимфатическая система: крайне редко – коагулопатии, ДВС-синдром;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – нарушение деятельности почек, в т. ч. олигурия, тубулярный некроз, острая почечная недостаточность;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – тромбозы, перикардиальный выпот, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, ишемия миокарда, инфаркт миокарда; редко – артериальный тромбоз (возможна манифестация нарушений функции легких, почек, головного мозга); крайне редко – тромбоэмболия легочной артерии;
• другие (для лиофилизата): редко – значительное потоотделение, миалгия, бронхоспазм, возрастание содержания сывороточного креатинина;
• общие расстройства и местные реакции: крайне редко – тромбофлебит, реакции на участке инъекции/инфузии.

У лиц, которым Апротинин назначают впервые, возникновение аллергических/анафилактических реакций является маловероятным. В случае повторного использования средства, особенно при введении на протяжении последующих 6 месяцев, частота развития нежелательных явлений со стороны иммунной системы может повыситься до 5%. При назначении средства спустя 6 месяцев после первого введения вероятность развития данных побочных эффектов составляет 0,9%. Если на протяжении 6 месяцев Апротинин использовался более чем 2 раза, риск возникновения серьезных аллергических/анафилактических реакций усугубляется.

Если при повторном применении средства не фиксировалось симптомов аллергических реакций, в случае последующего введения раствора все же существует угроза появления выраженных аллергических реакций, либо анафилактического шока (в т. ч. с летальным исходом). Зарегистрированы сообщения о развитии анафилактического шока во время повторного введения препарата по истечении более 12 месяцев после первого использования. К симптомам аллергических/анафилактических реакций могут относиться следующие нарушения: сыпь, зуд, крапивница, тошнота, гипотензия, астма, бронхоспазм, с неустановленной частотой – психотические реакции, спутанность сознания, галлюцинации.

При возникновении в период использования препарата реакций гиперчувствительности необходимо незамедлительно прекратить введение раствора и провести соответствующие лечение.

Передозировка

Случаи передозировки апротинина до настоящего момента не были зафиксированы.

Специфический антидот препарата на сегодня неизвестен.

Особые указания

Апротинин не относится к заменителям гепарина.

Препарат может спровоцировать функциональное нарушение почек, особенно при наличии подобных патологий в анамнезе. Одновременное использование Апротинина с потенциально нефротоксичными средствами (включая аминогликозиды) усугубляет риск возникновения данных побочных эффектов.

Проводить терапию при гиперфибринолизе и ДВС-синдроме допускается только после купирования всех проявлений последнего, только на фоне профилактического применения гепарина.

Ввиду опасности появления аллергических/анафилактических реакций, перед введением раствора (особенно при повторном использовании) необходимо произвести тщательную оценку соотношения польза/риск. За 10 мин до применения основной дозы препарата требуется ввести пробную дозу – 10 тыс. КИЕ. Вместе с тем, даже если после этого теста нежелательные эффекты не фиксировались, они могут появиться при использовании терапевтической дозы. При развитии реакций гиперчувствительности следует сразу же прекратить введение апротинина и осуществить стандартные неотложные мероприятия, включая в/в введение плазмозаменителей, преднизолона в дозе 250–1000 мг, адреналина в дозе 0,05–0,1 мг.

До лечения нужно провести тест для обнаружения к Апротинину антител (IgG). Поскольку у пациентов с антителами данного класса имеется повышенный риск возникновения аллергических реакций, при их выявлении введение препарата противопоказанно. Если осуществление теста невозможно, а также не исключается вероятность терапии другими препаратами апротинина на протяжении последних 12 месяцев, введение раствора также противопоказано.

В период хирургического вмешательства на грудном отделе аорты с применением АИК и глубокой холодовой кардиоплегии необходимо проводить терапию препаратом крайне осторожно на фоне адекватного использования гепарина. Поскольку установление времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом, позволяющим определить коагуляционную способность крови, применение апротинина может оказать влияние на различные методики проведения этого анализа. Тест измерения степени коагуляции (АСТ) с цеолитом в присутствии апротинина увеличивается в большей степени, чем АСТ тест с каолином. Из-за имеющихся различий в протоколах рекомендуется при наличии препарата принимать минимальные значения АСТ теста – 750 сек и АСТ теста с каолином – 480 сек.

Применяемая до кануляции сердца, а также добавляемая к первичному объему в АИК, стандартная доза гепарина не должна быть ниже 350 международных единиц на 1 кг веса (МЕ/кг). Дополнительная доза гепарина устанавливается с учетом веса тела и длительности периода экстракорпорального кровообращения. Поскольку на метод титрования протамина апротинин не оказывает влияния, добавочные дозы гепарина определяются в соответствии с его концентрацией, рассчитанной данным методом. Во время шунтирования уровень гепарина не должен быть ниже 2,7 единиц действия (ЕД)/мл (0,2 мг/кг) или опускаться ниже уровня, установленного до использования апротинина. В случае применения последнего, нейтрализацию гепарина протамином требуется производить только после прерывания экстракорпорального кровообращения, базируясь на фиксированном объеме вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

В состав раствора включен бензиловый спирт, суточная доза которого не должна быть выше 90 мг/кг.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

После введения Апротинина необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами из-за возможного возникновения побочных эффектов со стороны нервной системы (в т. ч. спутанности сознания).

Применение при беременности и лактации

Лечение препаратом Апротинин в I и III триместре беременности противопоказано. Во II триместре использовать средство допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери значительно превосходит возможную угрозу для плода. Оценивая соотношение польза/риск, необходимо учитывать негативное воздействие на плод выраженных побочных явлений, возможных на фоне терапии (включая анафилактические реакции и остановку сердца), а также проводимых мероприятий для устранения этих эффектов.

Применение препарата в период лактации не изучалось. Вещество не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и вследствие этого при экскреции Апротинина с материнским молоком считается потенциально безопасным для ребенка.

Влияние препарата на фертильность не исследовалось.

Применение в детском возрасте

Лицам младше 18 лет препарат не назначают, поскольку отсутствуют данные о безопасности и эффективности действия Апротинина у этой возрастной категории.

При нарушениях функции почек

При наличии нарушений почечной функции изменения параметров фармакокинетики Апротинина не выявлены, поэтому в коррекции режима дозирования нет необходимости.

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности фармакокинетика препарата не изучалась.

При нарушениях функции печени

Данных, на основании которых требуется корректировать режим дозирования у пациентов с нарушенной функцией печени, не имеется.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам изменять режим дозирования препарата Апротинин не следует.

Лекарственное взаимодействие

Установлена совместимость препарата с раствором ГЭК (гидроксиэтилированного крахмала), раствором глюкозы 20%, лактатным раствором Рингера. Смешивать препарат с другими лекарственными растворами не следует.

Апротинин дозозависимо ингибирует активность урокиназы и стрептокиназы.

Комбинировать препарат с другими лекарственными средствами, особенно с бета-лактамными антибиотиками, гормонами коры надпочечников, гепарином, не следует.

Апротинин может подавлять активность неспецифической сывороточной холинэстеразы.

При условии совместного применения Апротинина с суксаметония хлоридом усугубляется риск удлинения периода апноэ.

Аналоги

Аналогами Апротинина являются Апротекс, Ингитрил, Трасилол, Контрикал, Веро-Наркап, Гордокс.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, защищенном от света, при температуре не более 25 °C, не замораживая.

Срок годности препарата – 3 года, растворителя – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Апротинине

Согласно крайне редким отзывам об Апротинине, встречающимся на специализированных сайтах, препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении кровотечений, включая послеоперационные и посттравматические, а также шока различного генеза.

Жалобы на развитие нежелательных явлений отсутствуют.

Цена на Апротинин в аптеках

Достоверная цена на Апротинин неизвестна, поскольку в настоящий момент препарат отсутствует в аптечной сети.

Стоимость аналога, препарата Апротекс, в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/в введения (100 000 АТрЕ), может составлять 700 руб. за 10 флаконов.