Абаджио

Абаджио – иммунодепрессивный препарат для подавления нежелательных иммунных реакций при рассеянном склерозе.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: пятиугольные, бледно-голубого цвета, на одной стороне находится гравировка логотипа фирмы, на другой – «14» (по 14 шт. в блистерах, по 2 блистера в упаковках типа «рукав», в картонной пачке 1 или 3 упаковки и инструкция по применению Абаджио).

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: терифлуномид – 14 мг;
• вспомогательные компоненты: крахмал кукурузный, карбоксиметилкрахмал натрия, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза;
• пленочная оболочка: макрогол, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132), тальк.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Абаджио – иммунодепрессивный препарат, предназначенный для применения при рассеянном склерозе с целью подавления нежелательных иммунных реакций организма. Его активное вещество – терифлуномид – обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами, которые реализуются путем селективного и обратимого ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы (ДГО-ДГ), необходимого для синтеза пиримидина de novo. Следовательно, он блокирует процесс пролиферации стимулированных лимфоцитов, которому необходим синтез пиримидина de novo. Считается, что механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе может быть обусловлен снижением числа циркулирующих лимфоцитов.

Прием терифлуномида в суточной дозе 14 мг оказывает незначительное влияние на изменение числа иммунных клеток в крови. В течение первых 12 недель терапии снижение количества лимфоцитов составляет менее 0,3 х 10⁹/л, до окончания лечения сохраняются достигнутые уровни.

Средние равновесные концентрации препарата не вызывают клинически значимого удлинения интервала QT.

Отмечается понижение уровня концентрации мочевой кислоты и содержания фосфора в сыворотке. Можно предположить, что это не обусловлено изменениями в клубочковых функциях, а связано с увеличением канальцевой экскреции.

Оценка клинической эффективности и безопасности производилась на основании результатов исследования, в котором участвовали пациенты с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС), ежедневно принимавшие терифлуномид в дозе 7 или 14 мг на протяжении 108 недель. Для исследования были рандомизированы пациенты с диагнозом рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с прогрессированием или без него. У больных был отмечен 1 рецидив (или более) в течение года, предшествующего исследованию. Средний возраст пациентов – 37,9 лет, при включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидности (EDSS) находился в пределах 5,5. Большинство (67,2%) пациентов в течение двух лет перед включением в исследование не принимали препараты, оказывающие влияние на заболевание.

При сравнении эффективности терифлуномида (в дозе 14 мг 1 раз в день) с эффективностью интерферона бета-1а (подкожно в дозе 0,044 мг три раза в неделю) через 95 недель терапии количество пациентов с подтвержденной неудачей лечения по методу Каплана – Мейера составило: на фоне терифлуномида – 41,1%, на фоне интерферона бета-1а – 44,4%. По результатам исследования 19,8% больных полностью прекратили применение препарата, из которых 3,6% – по причине отсутствия достаточного эффекта, 10,8% – из-за развития нежелательных явлений.

Эффективность и безопасность применения терифлуномида в возрасте до 18 лет не установлены.

Фармакокинетика

После многократного приема внутрь максимальная концентрация (C_max) терифлуномида в плазме в среднем достигается через 1–4 часа. Биодоступность Абаджио составляет приблизительно 100%. Одновременный прием пищи на фармакокинетику терифлуномида клинически значимого влияния не оказывает.

Равновесная концентрация (C_ss) в плазме отмечается примерно через 100 дней и превышает исходную суммарную концентрацию терифлуномида приблизительно в 34 раза.

Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Терифлуномид связывается, вероятнее всего, с альбумином и активно распределяется в плазме.

V_d (объем распределения) низкий.

Метаболизируется терифлуномид умеренно, первая стадия биотрансформации – гидролиз, вторая – окисление.

Выводится в неизменном виде преимущественно с желчью через кишечник.

T_1/2 (период полувыведения) после многократного приема – 19 дней.

При необходимости снижения концентрации терифлуномида в плазме ускорить его выведение из кровотока можно путем назначения колестирамина (по 4 или 8 г 3 раза в день, в зависимости от переносимости) или активированного угля (по 50 г 2 раза в день).

Показания к применению

Применение Абаджио показано для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов.

Противопоказания

Абсолютные:

• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд – Пью);
• тяжелый иммунодефицит, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• клинически значимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и другие выраженные нарушения костномозгового кроветворения;
• тяжелая гипопротеинемия;
• тяжелая стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа;
• тяжелые формы активных инфекций;
• непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефицит лактазы;
• детородный возраст у женщин, которые не используют надежные методы контрацепции, при концентрации терифлуномида в плазме выше 0,02 мг/л;
• период беременности;
• кормление грудью;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Абаджио пациентам, злоупотребляющим алкоголем, пожилым больным (от 65 лет и старше).

Абаджио, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Абаджио принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи.

Рекомендованное дозирование: по 1 шт. 1 раз день.

Побочные действия

• со стороны иммунной системы: часто – легкая степень аллергических реакций;
• психические нарушения: часто – тревожное состояние;
• инфекционные осложнения: очень часто – ларингит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, микоз стоп, инфекции мочеполовых путей; часто – инфекции пародонта, герпес ротовой полости, синусит, фарингит, бронхит, вирусный гастроэнтерит, цистит;
• со стороны лимфатической системы и системы кроветворения: часто – нейтропения; нечасто – легкая степень тромбоцитопении, анемия;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – гипертензия;
• со стороны нервной системы: очень часто – парестезия; часто – невралгия, пояснично-крестцовый радикулит, гиперестезия, заболевания запястного канала, периферическая нейропатия;
• со стороны дыхательной системы: интерстициальные заболевания легких;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, диарея; часто – зубная боль, рвота; очень редко – панкреатит;
• со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – миалгия, мышечно-скелетные боли;
• со стороны репродуктивной системы: часто – меноррагия;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – поллакиурия;
• дерматологические реакции: очень часто – алопеция [включая истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потерю волос, связанную или не связанную с изменениями в текстуре волос, диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос)]; часто – угревая сыпь, сыпь;
• лабораторные показатели: очень часто – увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ); часто – увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АСТ), уменьшение количества нейтрофилов и лейкоцитов, снижение веса тела;
• прочие: часто – боль, посттравматическая боль.

Передозировка

Симптомы передозировки не установлены.

Лечение: при подозрении существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения терифлуномида больному рекомендуется назначить прием в течение 11 дней колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день (при плохой переносимости можно уменьшить до 4 г 3 раза в день) или активированного угля в дозе 50 г 2 раза в день.

Особые указания

Лечение Абаджио должен проводить врач с опытом лечения рассеянного склероза. При назначении препарата следует учитывать такие показатели, как артериальное давление, степень активности АЛТ, результаты общего анализа крови (включая лейкоцитарную формулу, количество тромбоцитов в крови). Контроль указанных параметров необходимо регулярно производить и в период применения терифлуномида.

Существует риск повышения активности ферментов печени, особенно в течение первых 6 месяцев лечения. Поэтому исследования по определению активности печеночных ферментов пациента необходимо проводить перед началом терапии, затем 2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, далее – с интервалом 2 месяца. На нарушение функции печени могут указывать такие клинические симптомы, как боль в брюшной полости, потеря аппетита, тошнота, рвота, утомляемость, потемнение мочи и/или желтуха. Для продолжения лечения допустимо двух-трех кратное повышение АЛТ по отношению к верхней границе нормы на фоне регулярного мониторинга. Прием терифлуномида должен быть прекращен при подозрении на поражение печени, включая подтвержденное повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы. Особое внимание следует уделять пациентам с заболеваниями печени в анамнезе, прием терифлуномида у этой категории пациентов должен сопровождаться тщательным мониторингом симптомов, указывающих на поражение печени.

При повышении артериального давления показано проведение соответствующей антигипертензивной терапии.

При острых и хронических инфекциях начинать лечение препаратом можно только после полного излечения. Если симптомы инфекции появились в период приема Абаджио, следует немедленно обратиться к врачу.

Безопасность терифлуномида при латентной туберкулезной инфекции не установлена. Начинать прием Абаджио у пациентов с позитивным тестом на туберкулез на скрининге необходимо после курса соответствующей терапии.

Риск развития интерстициальных заболеваний легких повышен у тех пациентов, которые перенесли такие заболевания на фоне лечении лефлуномидом.

При появлении постоянного кашля и одышки следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и проведении тщательного обследования.

Следует учитывать, что лечение терифлуномидом повышает риск гематологических заболеваний у пациентов с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, нарушенной функцией костного мозга и/или риском супрессии костномозгового кроветворения. Поэтому при появлении указанных нежелательных явлений в ходе терапии необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Абаджио и назначении процедуры ускоренного выведения препарата для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

В случае появления язвенного стоматита или симптомов, указывающих на развитие генерализированной кожной реакции (синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла), прием терифлуномида необходимо прекратить, немедленно начать процедуру его ускоренного выведения.

Подтвержденная периферическая нейропатия является основанием для рассмотрения вопроса о прекращении приема Абаджио и проведения процедуры ускоренного выведения.

Следует избегать применения живых ослабленных вакцин из-за повышенного риска инфицирования. Введение сезонных вакцин от гриппа в период лечения дает иммунный ответ, который соответствует нормальному ответу на бустерную вакцинацию, титр антител достаточный для серопротекции. Эффективность и безопасность первичной вакцинации против неопатогенов не установлены.

Не рекомендуется совместное применение терифлуномида с лефлуномидом.

Результаты исследования одновременного применения в течение 12 месяцев терифлуномида с глатирамера ацетатом или с интерфероном бета указывают на отсутствие проблем с безопасностью таких сочетаний, но отмечается более высокая частота побочных явлений, чем при монотерапии терифлуномидом. Более длительные исследования безопасности этой комбинации для лечения рассеянного склероза не проводились.

Клинические данные, относящиеся к совместному приему терифлуномида с глатирамера ацетатом или интерфероном бета, показывают, что отсутствует необходимость в периоде ожидания при начале терапии препаратом после глатирамера ацетата или интерферона бета, либо, наоборот, при начале терапии глатирамера ацетатом или интерфероном бета после лечения Абаджио.

Меры предосторожности следует соблюдать при переходе с терапии натализумабом на прием терифлуномида. Необходимо учитывать период полувыведения натализумаба и не начинать терапию Абаджио в течение двух-трех месяцев, так как возможно усиленное воздействие на иммунную систему больного.

Чтобы избежать сочетанного воздействия на иммунную систему, при переходе с терапии финголимодом нужно соблюдать осторожность. При этом следует учесть, что для элиминации из организма циркулирующего финголимода необходимо 1,5 месяца без терапии, для возвращения к норме количества лимфоцитов – от 1 до 2 месяцев.

На фоне применения Абаджио вероятность эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин считается низкой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Абаджио пациентам, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и другими потенциально опасными видами работ, следует учитывать возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы в виде головокружения.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Абаджио в период вынашивания и грудного вскармливания.

Терифлуномид обладает репродуктивной токсичностью, поэтому начинать применение Абаджио следует только после исключения беременности.

Женщины детородного возраста в течение всего периода лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. Они должны быть проинформированы о возможных рисках для плода в случае зачатия в период лечения. При задержке менструации на фоне приема терифлуномида следует немедленно обратиться к врачу.

После прекращения терапии планировать зачатие можно только при достижении концентрации терифлуномида в плазме 0,02 мг/л и меньше. Обычно после отмены Абаджио для этого требуется не менее 8 месяцев, но учитывая индивидуальные отклонения в клиренсе препарата, может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение двух лет.

Для более быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме женщинам может быть рекомендована процедура ускоренного выведения Абаджио, которая заключается в приеме колестирамина в дозе 8 г (при плохой переносимости – 4 г) 3 раза в день на протяжении 11 дней. В качестве альтернативы возможно назначение активированного угля в дозе 50 г 2 раза в день.

При назначении препарата в период лактации решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учетом степени необходимости лекарственного средства для матери.

Воздействие Абаджио на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения Абаджио у детей и подростков не установлены, поэтому противопоказано назначение препарата в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение Абаджио для лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, которая требует применения гемодиализа.

При легкой, средней или тяжелой степени (без гемодиализа) почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применение Абаджио для лечения пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд – Пью).

При легкой и средней степени печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью необходимо назначать таблетки Абаджио пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с ограниченной информацией о безопасности и эффективности препарата для этой категории больных.

Лекарственное взаимодействие

• рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный и другие индукторы цитохрома P₄₅₀ и белков переносчиков: следует назначать с осторожностью в связи с тем, что их прием вызывает клинически значимое снижение воздействия терифлуномида;
• колестирамин, активированный уголь: способствуют быстрому и существенному снижению уровня концентрации терифлуномида в плазме;
• репаглинид, пиоглитазон, паклитаксел, росиглитазон: лекарственные средства, метаболизм которых происходит под воздействием изофермента CYP2C8, рекомендуется назначать с осторожностью (так как терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo);
• противозачаточные средства для приема внутрь: этинилэстрадиол и левоноргестрел на фоне терифлуномида повышают среднее значение C_max, это не оказывает неблагоприятного воздействия на их эффективность. При выборе оральных контрацептивов следует учитывать их взаимодействие с терифлуномидом;
• кофеин, дулоксетин, алосетрон, тизанидин, теофиллин: эти и другие препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2, могут снижать свою эффективность;
• варфарин: фармакокинетика S-варфарина не нарушается, но отмечается уменьшение пикового международного нормализованного отношения (MHO) на 25% по сравнению с монотерапией варфарином. Следует тщательно контролировать MHO;
• цефаклор, бензилпенициллин, индометацин, ципрофлоксацин, фуросемид, циметидин, кетопрофен, метотрексат, зидовудин [субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)]: рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку терифлуномид является ингибитором ПОА3;
• розувастатин: происходит значительное увеличение значений C_max и AUC розувастатина, поэтому его дозу следует снизить на 50% при необходимости сочетания с терифлуномидом;
• метотрексат, сульфасалазин, даунорубицин, топотекан, доксорубицин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, натеглинид, репаглинид, рифампицин: следует назначать с осторожностью, сопровождая лечение тщательным мониторингом признаков и симптомов их повышенного воздействия на организм. При необходимости показано снижение дозы указанных средств.

Аналоги

Аналогами Абаджио являются: Феморикс, Лефлуномид, Элафра, Ралеф, Арава, Лефлуномид Канон и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре 2–30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Абаджио

Отзывы об Абаджио в основном носят положительный характер. Пациенты сообщают, что на фоне приема препарата в течение 14 месяцев рецидивов болезни не наблюдалось.

Цена на Абаджио в аптеках

Цена на Абаджио за упаковку, содержащую 28 таблеток, может составлять от 51 748 руб.