Зитига

Зитига – нестероидный препарат с противоопухолевым антиандрогенным действием, применяемый в составе комбинированного лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Зитиги:

• таблетки: овальной двояковыпуклой формы, от белых до почти белых, с гравировкой «АА250» (в картонной пачке 1 флакон по 120 таблеток);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальной двояковыпуклой формы, коричневато-розовые, на одной стороне с гравировкой «АА», на другой стороне – «500» (в картонной пачке 5 блистеров по 6 или 12 таблеток).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Зитиги.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: ацетат абиратерона – 250 мг;
• вспомогательные компоненты: кроскармеллоза натрия – 42,9 мг; моногидрат лактозы – 198,65 мг; лаурилсульфат натрия – 28,6 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 141,22 мг; повидон (К29/К32) – 35,75 мг; коллоидный диоксид кремния – 7,15 мг; стеарат магния – 10,73 мг.

Состав 1 таблетки, покрытой пленочной оболочкой:

• активное вещество: ацетат абиратерона – 500 мг;
• вспомогательные компоненты: микрокристаллическая силиконизированная целлюлоза – 184,8 мг; кроскармеллоза натрия – 56 мг; стеарат магния – 16,8 мг; лаурилсульфат натрия – 56 мг; коллоидный диоксид кремния – 8,4 мг;
• оболочка: Opadry II85F90093 пурпурный (диоксид титана – 23,1%; поливиниловый спирт – 40%; тальк – 14,8%; макрогол 3350 – 20,2%; оксид железа красный – 1,4%; оксид железа черный – 0,5%) – 33,6 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ацетат абиратерона – активное вещество Зитиги, трансформируется в абиратерон, являющийся ингибитором синтеза андрогенов. Абиратерон, в частности, селективно подавляет активность фермента CYP17 (17а-гидроксилазы/С17,20-лиазы), который экспрессируется и необходим для биосинтеза андрогенов в надпочечниках, яичках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует трансформацию прогестерона и прегненолона 17а-гидроксилированием и разрывом связи С 17,20 в дегидроэпиандростерон и андростендион (соответственно), являющихся предшественниками тестостерона. Также на фоне торможения активности CYP17 в надпочечниках усиливается биосинтез минералокортикоидов.

Рак предстательной железы, имеющий андроген-чувствительность, реагирует на терапию, снижающую концентрацию андрогенов. Благодаря антиандрогенной терапии (например, проведению орхиэктомии или применению агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона – люлиберина), в яичках ослабляется биосинтез андрогенов. При этом она не сказывается на синтезе андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение Зитиги в сочетании с агонистами люлиберина (либо орхиэктомией) способствует снижению сывороточной концентрации тестостерона в крови до уровня, который ниже порога определения.

У пациентов с раком предстательной железы биомаркером служит концентрация ПСА (простат-специфического антигена).

Доля больных, у которых наблюдался паллиативный анальгетический эффект, в сравнении с группой плацебо, при применении Зитиги была достоверно выше. Также, в сравнении с получавшими плацебо больными, на фоне применения препарата прогрессирование болевого синдрома отмечалось у меньшей доли пациентов. Такие же показатели характерны для поражений костной ткани, к которым относят патологические переломы, паллиативное облучение кости, спинальную компрессию, хирургическое лечение кости.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абиратерона и ацетата абиратерона изучалась у здоровых добровольцев, у пациентов с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических больных с печеночной или почечной недостаточностью. Ацетат абиратерона быстро трансформируется в абиратерон, который относится к ингибиторам биосинтеза андрогенов.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (T_Cmax) абиратерона в крови после перорального приема препарата натощак составляет примерно 2 часа. На фоне применения с пищей, в сравнении с приемом натощак, наблюдается десятикратное увеличение AUC (площади под кривой «концентрация – время»). Также в 17 раз возрастает значение C_max (максимальной концентрации) вещества в плазме, в зависимости от жирности принятой пищи. Учитывая нормальное разнообразие рациона питания, применение Зитиги с пищей способно оказывать разнообразное системное действие, в связи с чем принимать препарат во время еды нельзя.

Меченный ¹⁴С-абиратерон связывается с белками плазмы на уровне 99,8%. Кажущийся V_d (объем распределения) – около 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон подвергается активному распределению в периферических тканях.

После перорального применения ацетата ¹⁴С-абиратерона в капсулах, ацетат абиратерона гидролизуется до абиратерона, который в дальнейшем подвергается метаболизму, в т. ч. путем сульфатирования, гидроксилирования и окисления преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона (примерно 92%) находится в виде метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые поддаются обнаружению, на каждый из двух главных метаболитов – сульфат абиратерона и сульфат абиратерона N-оксид – приходится по 43% общей радиоактивности.

Согласно результатам исследований, которые проводились с участием здоровых добровольцев, средний Т_1/2 (период полувыведения) абиратерона в плазме составляет около 15 часов. При пероральном применении меченного ацетата ¹⁴С-абиратерона в дозе 1000 мг примерно 88% радиоактивной дозы выводится через кишечник и около 5% – почками. Основные вещества, найденные в фекалиях – неизмененный абиратерон и ацетат абиратерона (около 22 и 55% дозы соответственно).

Фармакокинетические параметры абиратерона изучались у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (по классификации Чайлда – Пью – класс А и В соответственно) и у здоровых добровольцев. После однократного приема внутрь в дозе 1000 мг системное воздействие абиратерона возрастало примерно на 11 и 260%, а средний Т_1/2 – примерно до 18 и 19 часов у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности соответственно.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы Зитиги не требуется. При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности (по классификации Чайлда – Пью – класс В и С) Зитигу назначать не рекомендуется, поскольку предсказать необходимую коррекцию дозы в этом случае невозможно. При умеренных нарушениях печеночной функции препарат может применяться с осторожностью, если ожидаемая польза превышает возможный риск, при тяжелых нарушениях применять Зитигу противопоказано.

Пациентам, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность, может потребоваться коррекция дозы и временная отмена Зитиги.

Фармакокинетические параметры абиратерона сравнивали у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые получали стандартную схему гемодиализа, и у больных с отсутствием нарушений функции почек. После перорального приема 1000 мг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, системное воздействие ацетата абиратерона не увеличивалось. Больным раком предстательной железы, имеющим тяжелые нарушения функции почек, препарат должен назначаться с осторожностью, что связано с отсутствием клинических данных.

Показания к применению

Зитигу в комбинации с преднизолоном назначают для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (таблетки Зитига назначают под врачебным контролем):

• тяжелые нарушения функции почек;
• умеренные нарушения печеночной функции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда или желудочковая аритмия, фракция выброса левого желудочка менее 50%, сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA (пациенты, состояние которых при развитии гипокалиемии или повышении артериального давления может ухудшаться).

Зитига, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Зитига принимают внутрь, желательно за 1 час до или через 2 часа после еды. Одновременный прием с пищей запрещен. Таблетки нужно проглатывать целиком, не разжевывая, и запивать небольшим количеством воды.

Рекомендуемая суточная доза Зитиги – 1000 мг. Препарат применяется в сочетании с низкими дозами преднизолона (10 мг в день).

До начала терапии, каждые 2 недели на протяжении первых трех месяцев применения Зитиги, а затем ежемесячно необходимо измерять концентрацию билирубина и активность сывороточных трансаминаз. Мониторинг артериального давления, концентрации калия в крови и степени задержки жидкости в организме нужно проводить ежемесячно. В случае пропуска приема очередной суточной дозы Зитиги и/или преднизолона, на следующий день нужно принять обычную, не удвоенную дозу пропущенного препарата.

Если на фоне терапии развились признаки гепатотоксичности, препарат нельзя применять до того, пока не будут нормализованы показатели функции печени. После нормализации показателей терапию возобновляют в суточной дозе 500 мг. В таких случаях контроль концентрации билирубина и активности сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев нужно проводить как минимум каждые две недели, в дальнейшем – ежемесячно. Если при приеме дозы 500 мг возникают признаки гепатотоксичности, Зитигу отменяют.

Побочные действия

Чаще всего при применении Зитиги наблюдается развитие таких нарушений, как гипокалиемия, периферические отеки, повышение артериального давления, гематурия, инфекции мочевыводящих путей, увеличение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, переломы, диспепсия.

Возможные нежелательные реакции со стороны систем и органов [> 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; ( 0,01% и < 0,1%) – редко; < 0,01% – очень редко]:

• желудочно-кишечный тракт: очень часто – диарея; часто – диспепсия;
• дыхательная система: редко – аллергический альвеолит;
• эндокринная система: нечасто – недостаточность функции надпочечников;
• костно-мышечные ткани: часто – переломы (кроме патологических переломов); нечасто – миопатия, рабдомиолиз;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – повышение артериального давления; часто – аритмия, стенокардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, включая острую сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; с неустановленной частотой – инфаркт миокарда;
• почки и мочевыводящие пути: часто – гематурия;
• инфекционные заболевания: очень часто – инфекции мочевыводящих путей; часто – сепсис;
• кожа и подкожные ткани: часто – кожная сыпь;
• лабораторные исследования: очень часто – гипокалиемия; часто – повышение активности аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы, гипертриглицеридемия;
• общие нарушения: очень часто – периферические отеки.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены.

Терапия: отмена Зитиги, общие поддерживающие мероприятия, включающие контроль аритмии. Также необходимо осуществлять мониторинг функции печени. Специфический антидот неизвестен.

Особые указания

Прием Зитиги одновременно с пищей приводит к значительному увеличению всасывания абиратерона. Безопасность и эффективность препарата, принятого с пищей, не изучены, поэтому принимать Зитигу во время еды нельзя.

В период терапии возможно повышение артериального давления, развитие гипокалиемии и задержки жидкости, что связано с повышением концентрации минералокортикоидов в результате ингибирования фермента CYP17. Стимулирующее действие АКТГ (адренокортикотропного гормона) ослабляет прием кортикостероидов, что приводит к снижению тяжести и частоты этих нежелательных явлений. При лечении больных, клиническое состояние которых может ухудшиться на фоне повышения артериального давления, развития гипокалиемии или задержки жидкости в организме (в частности, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии), нужно проявлять осторожность.

Безопасность Зитиги у больных с фракцией выброса левого желудочка < 50% либо с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (согласно классификации NYHA) не установлена. Пациентам с отягощенным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям препарат назначается с осторожностью.

До начала применения Зитиги необходимо скорректировать повышение артериального давления и гипокалиемию.

Плазменную концентрацию калия в крови, степень задержки жидкости и артериальное давление необходимо контролировать хотя бы один раз в месяц.

При проведении клинических исследований зарегистрировано выраженное увеличение активности печеночных ферментов, при котором требовалась отмена препарата или коррекция дозы. Активность сывороточных билирубина и трансаминаз необходимо измерять до начала терапии, 1 раз в две недели на протяжении первых трех месяцев лечения, а в дальнейшем ежемесячно. При развитии клинических признаков и симптомов, которые позволяют предположить нарушение печеночной функции, необходимо немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

В случае повышения активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в 5 раз выше ВГН (верхней границы нормы) либо концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, Зитигу немедленно отменяют, при этом требуется тщательный контроль функции печени. Возобновить лечение можно только после того, как эти показатели вернутся к исходным значениям, и только в случае назначения более низких доз.

При развитии в любой период терапии тяжелой формы гепатотоксичности (при превышении ВГН активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 20 раз) препарат отменяют без возможности его повторного назначения.

Для применения у женщин Зитига не предназначена. Есть предположение, что прием ингибиторов CYP17 беременными приводит к изменению концентрации гормонов, что может оказать влияние на развитие плода. С целью предотвращения случайного воздействия, способные забеременеть или беременные женщины работать с препаратом Зитига без перчаток не должны.

Нет сведений о том, присутствует ли в сперме абиратерон или его метаболиты. При планировании полового акта с беременной женщиной необходимо использовать презерватив, с женщиной детородного возраста – помимо презерватива рекомендуется использовать другие эффективные методы контрацепции.

Исследования токсического воздействия ацетата абиратерона на репродуктивную систему не проводились, сведения о влиянии препарата на способность к зачатию отсутствуют.

При отмене преднизолона нужно проявлять осторожность и осуществлять контроль признаков недостаточности функции коры надпочечников. Если Зитига не отменяется после прекращения терапии глюкокортикостероидами, нужно контролировать появление признаков избытка минералокортикоидов. При развитии стрессовых ситуаций у пациентов, которые получают преднизолон, может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов до, во время и после такой ситуации.

Эффективность и безопасность сочетанного применения Зитиги с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Пациенты, получающие диету с контролируемым содержанием натрия, должны принимать во внимание, что в каждой дозе (1000 мг, препарат в виде таблеток по 250 мг) содержится 27,2 мг (1 ммоль) натрия.

Применение при беременности и лактации

У женщин Зитига не применяется. Сведений о применении препарата у беременных нет.

Применение Зитиги у беременных и способных забеременеть женщин противопоказано. Нет информации о том, выводится ли ацетат абиратерона или его метаболиты с молоком.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет препарат Зитига не назначается.

При нарушениях функции почек

При тяжелых нарушениях почечной функции у больных раком предстательной железы препарат должен применяться с осторожностью, поскольку клинические данные о применении Зитиги у этой группы пациентов отсутствуют.

При нарушениях функции печени

Зитигу при тяжелых нарушениях функции печени применять противопоказано. Пациентам с умеренным нарушением печеночной функции препарат может назначаться с осторожностью, при условии превышения ожидаемой пользы от терапии над возможным риском развития тяжелых побочных реакций. При легкой степени печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Развитие в процессе лечения гепатотоксичности может потребовать коррекции дозы и временной отмены Зитиги.

Лекарственное взаимодействие

При проведении исследований на здоровых добровольцах фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 – рифампицина, в суточной дозе 600 мг на протяжении 6 дней и затем разовой дозы ацетата абиратерона 1000 мг отмечалось снижение средней плазменной AUC_∞ абиратерона на 55%.

Одновременного применения Зитиги с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) следует избегать. Назначение этой группы лекарственных средств возможно только после проведения тщательной оценки клинической эффективности.

Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, которые принимают участие в метаболизме лекарственных препаратов – CYP2C8 и CYP2D6.

В клинических исследованиях при определении эффективности ацетата абиратерона в сочетании с преднизоном на 1 дозу декстрометорфана (субстрата CYP2D6), системное воздействие последнего возрастало приблизительно на 200%, а AUC₂₄ для активного метаболита декстрометорфана (декстрорфана) – примерно на 33%.

При одновременном назначении с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, рекомендуется соблюдать осторожность. В особенности это относится к препаратам с узким терапевтическим индексом. В таких случаях должна быть рассмотрена возможность уменьшения дозы лекарственных средств с малым диапазоном безопасного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, в т. ч. таких препаратов как пропранолол, метопролол, дезипрамин, галоперидол, венлафаксин, рисперидон, трамадол, пропафенон, кодеин, флекаинид и оксикодон.

При определении эффективности ацетата абиратерона (в сочетании с преднизоном) на 1 дозу CYP1A2 субстрата теофиллина, при проведении такого же исследования, системное воздействие последнего не наблюдалось.

Клинически значимые увеличения фармакологического влияния Зитиги при условии ее применения в сочетании с иными препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, не ожидаются. Однако при таком комбинированном лечении за состоянием больных должен быть установлен контроль на предмет выявления признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Аналоги

Аналогами Зитиги являются Абиратерон, Абиратерон-ТЛ, Абиратерон АФ, Абитера, Теронред, Амиранта.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 (для таблеток по 500 мг) или 30 °C (для таблеток по 250 мг) в оригинальной упаковке. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Зитиге

Поскольку препарат зарегистрирован недавно и применяется исключительно в составе комбинированного лечения, отзывов о Зитиге, позволяющих судить о эффективности и безопасности клинического применения, от пациентов недостаточно.

По результатам многоцентровых рандомизированных исследований II-III фазы рака предстательной железы с использованием блокаторов синтеза андрогенов (абиратерона ацетат), специалисты утверждают, что последовательное назначение Зитиги во 2 и 3-й линиях терапии (после таксанов в 1-й линии и кабазитаксела во 2-й линии) у пациентов с метастатическим раком простаты позволяет повысить продолжительность жизни и улучшить ее качество.

Цена на Зитигу в аптеках

Примерная цена на Зитигу, таблетки 250 мг, 120 шт. в упаковке, составляет 161 035 руб.