Велкейд

Велкейд – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок (в блистере 1 стеклянный флакон емкостью 10 мл, в картонной пачке 1 блистер).

Действующее вещество Велкейда – бортезомиб (PS-341), в 1 флаконе – 3,5 мг.

Вспомогательные компоненты: маннитол, азот.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Бортезомиб, действующее вещество препарата, является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы в клетках млекопитающих. 26S-протеасома – это крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, сцепленные с убиквитином. Такой убиквитин-протеасомный путь является ключевым в регуляции концентрации некоторых клеточных белков и в конечном итоге поддерживает внутриклеточный гомеостаз. При подавлении активности протеасомы подобный селективный протеолиз предотвращается, что может повлиять на целые каскады реакций передачи сигнала в клетке. При нарушении механизма саморегуляции клетка может погибнуть. В экспериментах на живых клетках бортезомиб замедлял рост опухоли в целом ряде экспериментальных моделей, включая множественную миелому.

В экспериментах в пробирке, на живых тканях в искусственной среде и на животных моделях препарат ингибировал функцию остеокластов и усиливал активность и дифференцировку остеобластов. Подобные эффекты были отмечены у больных с множественной миеломой и множественными очагами остеолиза, получавших Велкейд.

При внутривенном введении препарата в дозах 1 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные плазменные концентрации бортезомиба составляют 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях Велкейда максимальные плазменные концентрации находятся в диапазонах 67–106 нг/мл (при введении дозы 1 мг/м²) и 89–120 нг/мл (при введении дозы 1,3 мг/м²). Период полувыведения бортезомиба при многократном введении находится в интервале 40–193 часа.

После первой дозы Велкейд выводится быстрее, чем при повторных инфузиях. Средний общий клиренс после первого введения составляет 102 л/ч и 112 л/ч для доз 1 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно, а после повторных введений – 15 л/ч и 32 л/ч.

Максимальная концентрация действующего вещества после подкожного введения препарата ниже, чем после внутривенного введения.

Бортезомиб предположительно интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрации 100–1000 нг/мл препарат примерно на 83% связывается с белками плазмы. Фракция, связанная с плазменными белками, не зависит от концентрации бортезомиба.

Метаболизм препарата в условиях in vitro в основном осуществляется следующими изоферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP3A4 и CYP2C19. Основной путь метаболизма – отщепление атомов бора и образование двух метаболитов, гидроксилирующихся в дальнейшем с образованием других метаболитов. Метаболиты препарата не способны ингибировать протеасому 26S.

Пути выведения препарата у человека не изучены.

Информация о влиянии возраста, расы и пола на фармакокинетику Велкейда отсутствует.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетика бортезомиба не менялась. При средних или тяжелых нарушениях функции печени наблюдается увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») на 60% по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется снизить начальную дозу препарата. Такие больные должны находиться под постоянным наблюдением.

При внутривенном введении бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м² два раза в неделю пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести (в том числе больным на диализе) фармакокинетика препарата существенно не менялась.

Показания к применению

• Мантийноклеточная лимфома у пациентов с предшествующей, по крайней мере, 1-линией терапии;
• Множественная миелома.

Противопоказания

• Поражение перикарда;
• Острые формы инфильтративных и диффузных патологий легких;
• Детский возраст;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Повышенная чувствительность к бору, маннитолу, бортезомибу.

Согласно инструкции, Велкейд следует с осторожностью назначать больным с выраженным нарушением функции почек, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, судорогами или эпилепсией в анамнезе, диабетической невропатией в анамнезе, обмороками, обезвоживанием после рвоты или диареи, при риске развития хронической сердечной недостаточности, одновременном приеме гипотензивных препаратов, запоре; в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами, субстратами изофермента CYP2C9, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.

Инструкция по применению Велкейда: способ и дозировка

Применение Велкейда показано для в/в и п/к введения.

Обращение с препаратом требует осторожности, соблюдения строгих правил асептики. Лечение должно проходить в стационарных условиях, с привлечением имеющих опыт обращения с противоопухолевыми средствами специалистов.

Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Готовый раствор должен иметь прозрачную, бесцветную структуру, в случае изменения цвета или наличия в нем каких-либо включений его использовать нельзя.

Концентрация раствора для в/в введения должна составлять 1 мг/мл, поэтому содержимое флакона следует растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Готовый раствор вводят через центральный венозный или периферический катетер путем в/в болюсной инъекции в течение 3-5 секунд. После процедуры катетер следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Концентрация раствора для п/к введения должна составлять 2,5 мг/мл, поэтому к содержимому флакона следует добавить 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. П/к введение показано в правую или левую область бедра или живота с постоянным чередованием и не ближе чем за 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя производить п/к введение в чувствительные или поврежденные участки тела. При появлении местных реакций следует перейти на в/в введение или снизить концентрацию раствора до 1 мг/мл.

При монотерапии показано в/в струйное и п/к введение Велкейда.

Рекомендованное дозирование: начальная доза – 1,3 мг на 1 м² поверхности тела в 1, 4, 8 и 11 дни в течение 2 недель, с 12 по 21 день – 10-дневный перерыв. Между процедурами (введением доз) следует соблюдать интервал не менее 72 часов.

Степень клинического ответа оценивается после 3 и 5 циклов терапии, по достижении полного клинического ответа дополнительно рекомендуется проведение двух циклов лечения.

При назначении более 8 циклов лечения, можно применять стандартную схему или схему поддерживающей терапии, при которой введение препарата производится в течение 4 недель в 1, 8, 15 и 22 день с последующим периодом отдыха в течение 13 дней (с 23 по 35).

При отсутствии клинического ответа, прогрессировании болезни после проведения 2 циклов или стабилизации заболевания после 4 циклов, возможно назначение препарата в комбинации с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон назначают в дозе 40 мг внутрь с каждой дозой Велкейда, которую делят на 2 приема: 20 мг в день введения препарата и 20 мг в первый день после введения. Таким образом, в течение 3 недель больной принимает суммарную дозу дексаметазона в размере 160 мг (в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни).

В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-й степени (кроме невропатии) или гематологической токсичности 4-й степени лечение следует приостановить до момента полного отсутствия симптомов токсичности. Возобновлять терапию следует в сниженной на 25% дозе.

При появлении на фоне терапии Велкейдом периферической сенсорной невропатии и/или нейропатической боли дозу препарата корректируют в соответствии с тяжестью патологии. При 1 степени (без потери функции и болей) периферической невропатии коррекцию не производят, при 1 степени с болью и нарушении функции (2 степень) – дозу препарата снижают до 1 мг на 1 м² поверхности тела, при 2 степени с болью и 3 степени (нарушение повседневной активности) – терапию следует приостановить до полного исчезновения токсичности. Затем лечение возобновляют в дозе 0,7 мг на 1 м² с кратностью введения 1 раз в неделю. При 4 степени тяжести периферической невропатии применение препарата следует отменить.

При тяжелой невропатии в анамнезе назначение Велкейда следует производить только после обстоятельной оценки отношения риска и пользы терапии.

Коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности (больным, находящимся на диализе, введение препарата производят после процедуры диализа).

При легкой степени нарушения функции печени изменение начальной дозы не требуется. При средней и тяжелой степени нарушения функции печени дозу Велкейда следует снизить до 0,7 мг на 1 м² поверхности тела в первом цикле, в следующих циклах препарат назначают в зависимости от переносимости – повышают до 1 мг на 1 м² или снижают до 0,5 мг на 1 м².

При комбинированной терапии в/в или п/к введение Велкейда сочетают с приемом внутрь мелфалана и преднизона. Лечение предполагает 9 шестинедельных циклов, из которых с 1 по 4 препарат применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а с 5 по 9 цикл – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Дозу препарата назначает и корректирует лечащий врач с учетом показателей содержания тромбоцитов, нейтрофилов и негематологической токсичности.

Побочные действия

• Система кроветворения и лимфатическая система: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопеническая пурпура; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• Пищеварительная система: очень часто – тошнота, снижение аппетита, рвота, запор, диарея; часто – сухость во рту, стоматит, боль в области живота, диспепсия, метеоризм, жидкий стул, икота, боли в области глотки и горла; нечасто – повышение аппетита, колит, отрыжка, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, мелена, энтерит, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, боли в области селезенки, гастрит, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперсекреция слюнных желез, петехии слизистой оболочки рта, налет на языке, изъязвления на языке, изменение цвета языка; редко – ишемический колит;
• Сердечно-сосудистая система: часто – снижение или повышение артериального давления (АД), аритмия, ощущение сердцебиения, стенокардия, ортостатическая и постуральная гипотензия, кардиогенный шок, остановка сердца, инфаркт миокарда, гипокинезия желудочков, обострение и развитие хронической сердечной недостаточности, отек легких (в том числе острый), полная атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла, тахикардия, фибрилляция предсердий, гематома, флебит; нечасто – брадикардия, трепетание предсердий, внутримозговое кровотечение, субарахноидальное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, инсульт, васкулит, легочная гипертензия, застой крови в легких, экхимоз, петехии, пурпура, набухание вен, изменение окраски вен, приливы крови, кровоточивость ран; редко – тампонада сердца, снижение фракции выброса левого желудочка, перикардит, эмболия периферических сосудов и/или легочной артерии, желудочковые аритмии;
• Дыхательная система: очень часто – одышка; часто – кашель, носовое кровотечение, ринорея, одышка на фоне физических нагрузок; нечасто – гипоксия, остановка дыхания, плевральный выпот, респираторный алкалоз, бронхоспазм, ринит, тахипноэ, заложенность носа, свистящее дыхание, хрипота, гипервентиляция легких, боли в области грудной клетки, кровохарканье, чувство стеснения в горле, ортопноэ, боль в придаточных пазухах носа; редко – пневмония (включая интерстициальную), пневмонит, синдром острой дыхательной недостаточности, легочная гипертензия, острое диффузное инфильтративное поражение легких, альвеолярное кровоизлияние в легкое, дыхательная недостаточность;
• Гепатобилиарная система: нечасто – гипопротеинемия, кровоизлияние в печень, гепатит, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), гипербилирубинемия; редко – печеночная недостаточность;
• Психические нарушения: часто – бессонница, депрессия, тревожность, спутанность сознания; нечасто – нарушения сна, бред, изменения психического статуса, возбуждение, галлюцинации, раздражительность, возбужденное состояние, необычные сновидения, перепады настроения;
• Нервная система: очень часто – головная боль, периферическая невропатия, парестезия; часто – головокружение (исключая вертиго), тремор, полиневропатия, дизестезия, извращение вкуса, гипестезия; нечасто – судороги, параплегия, двигательная периферическая невропатия, парез, потеря вкуса, нарушение концентрации внимания, сонливость, отрывистые движения, когнитивные расстройства, постуральное головокружение, нарушения речи, мононейропатия, синдром беспокойных ног, обморок; редко – вегетативная нейропатия, энцефалопатия, лейкоэнцефалопатический синдром (обратимый);
• Мочевыделительная система: часто – дизурия, нарушение функции почек; нечасто – почечная недостаточность (включая острую), почечная колика, олигурия, гематурия, частые мочеиспускания, недержание мочи, задержка мочеиспускания, протеинурия, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице;
• Органы чувств: часто – боль в глазах, снижение четкости зрения, вертиго; нечасто – нарушения зрения, кровоизлияние в глаз, сухость глаз, светобоязнь, конъюнктивит, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение, нарушение слуха, звон в ушах; редко – оптическая нейропатия, офтальмогерпес, слепота, двусторонняя глухота;
• Иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – отек Квинке;
• Эндокринная система: нечасто – нарушение секреции антидиуретического гормона;
• Обмен веществ: часто – гипергликемия, гипокалиемия, обезвоживание; нечасто – кахексия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, дефицит витамина B12, гипофосфатемия, гипомагниемия;
• Костно-мышечная система: очень часто – миалгия; часто – боли в костях, слабость мышц, скелетно-мышечные боли, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечасто – спазмы мышц, подергивания мышц, мышечная ригидность, тугая подвижность суставов, отеки суставов, боль в челюстях;
• Репродуктивная система: нечасто – эректильная дисфункция, боль в яичке;
• Дерматологические реакции: очень часто – кожная сыпь; часто – сыпь, зуд, крапивница, окологлазничный отек, покраснения, сухость кожи, экзема, усиление потоотделения; нечасто – генерализованный зуд, фотосенсибилизация, эритематозная сыпь, кровоподтек, макулезная сыпь, псориаз, папулезная сыпь, дерматит, генерализованная сыпь, отек лица, отек век, алопеция, изменение пигментации кожи, поражение ногтей, атопический дерматит, ночная потливость, изменение структуры волос, узелки на коже, ихтиоз; редко – синдром Свита; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;
• Лабораторные показатели: часто – повышение активности лактатдегидрогеназы в крови; нечасто – повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы крови, уровня содержания С-реактивного белка, концентрации мочевины в крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови;
• Прочие: очень часто – повышение температуры тела, сильная утомляемость, опоясывающий герпес (включая диссеминированный); часто – гриппоподобные симптомы, отеки, слабость, астения, чувство недомогания, периферические отеки, появление вторичной инфекции; нечасто – озноб, невралгия, чувство давления и/или дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли, осложнения из-за катетера; редко – септический шок, герпетический менингоэнцефалит; очень редко – прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
• Местные реакции: нечасто – флебит, гиперемия, чувство жжения, боль в месте инъекции; при экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки.

При сходности показателей безопасности применения Велкейда при лечении мантийноклеточной лимфомы и множественной миеломы, значительное различие между ними заключается в том, что тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела чаще наблюдается у больных с множественной миеломой, а сыпь, зуд, периферическая невропатия – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка

При превышении рекомендуемой дозы Велкейда более чем в два раза наблюдается острое падение артериального давления и тромбоцитопения с летальным исходом.

При передозировке препарата рекомендуется тщательный контроль показателей жизненных функций пациента и проведение соответствующей терапии для поддержания нормального артериального давления и температуры тела (инотропные и/или сосудосуживающие средства, инфузионная терапия). Специфического антидота не существует.

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача с практическим опытом противоопухолевой химиотерапии.

Интратекальное введение Велкейда приводит к летальному исходу.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключение составляет только 0,9% раствор натрия хлорида.

До начала терапии и во время каждого цикла необходимо проведение полного анализа крови с подсчетом содержания тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Применение Велкейда наиболее часто вызывает развитие преходящей тромбоцитопении, с наибольшим снижением уровня тромбоцитов к 11-му дню цикла. При количестве тромбоцитов менее 25 000/мкл терапию необходимо приостановить. Лечение гематологической токсичности предполагает применение колониестимулирующих факторов, переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы. После восстановления уровня тромбоцитов в крови применение препарата можно продолжить после тщательной оценки предполагаемой пользы и риска терапии.

В период лечения показано проведение регидратационной терапии для поддержания водно-электролитного баланса, при рвоте или диарее рекомендуется применение соответствующих средств.

Симптомами периферической невропатии является слабость, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение жжения и дискомфорта, невропатическая боль. При усилении имеющихся или появлении новых симптомов возможно снижение дозы и изменение режима применения препарата с назначением поддерживающей терапии.

Требуется осторожность при лечении больных с эпилепсией или судорогами в анамнезе.

На фоне применения Велкейда часто появляется ортостатическая гипотензия, иногда с временной потерей сознания.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с обезвоживанием на фоне рвоты или диареи, с указанием в анамнезе на диабетическую невропатию и обмороки, принимающих гипотензивные средства. Больные должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при головокружении, чувстве «легкости в голове» или обмороке. При ортостатической гипотонии рекомендуется проведение гидратации, введение симпатомиметиков и/или глюкокортикоидов, в случае необходимости – снижение дозы гипотензивных средств.

Больные с факторами риска сердечной недостаточности или с сердечными патологиями в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Пациентам с функциональными расстройствами печени назначение следует производить в более низких начальных дозах, сопровождая лечение постоянным мониторингом на предмет развития симптомов токсичности.

Возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, неврологического нарушения, сопровождающегося судорогами, головной болью, повышением АД, спутанностью сознания, летаргией, слепотой и другими неврологическими и визуальными нарушениями. При подтверждении диагноза магнитно-резонансной томографией головного мозга следует отменить применение Велкейда.

Из-за большого риска реактивации вируса Varicella zoster, применение препарата предусматривает проведение противовирусной профилактики.

При появлении или усугублении симптомов нарушения функции легких необходимо провести диагностику и немедленно назначить соответствующую терапию.

Поскольку существует риск развития гиперурикемии, обусловленной синдромом лизиса опухоли, в период лечения Велкейдом рекомендуется постоянное определение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. В качестве профилактики больному рекомендуется обильное питье, подщелачивание мочи, аллопуринол.

При одновременном применении пероральных гипогликемических средств, следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови и своевременно проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения рекомендуется использование надежных методов контрацепции.

Медперсонал должен соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими средствами.

Из-за риска появления на фоне терапии Велкейдом головокружения, зрительных расстройств, обморока и других побочных эффектов в период лечения больным рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Велкейд противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Применение в детском возрасте

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам младше 18 лет, поскольку опыт применения бортезомиба у детей отсутствует.

При нарушениях функции почек

Контролируемые исследования препарата у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют, поэтому у таких больных (особенно при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин) Велкейд применяют с осторожностью и только под наблюдением врача. В случае необходимости решается вопрос о снижении дозы препарата.

При нарушениях функции печени

Контролируемые исследования Велкейда у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют. При тяжелой печеночной недостаточности возможно нарушение выведения бортезомиба и повышение вероятности взаимодействий с другими лекарственными средствами. Таким пациентам препарат назначают с особой осторожностью, снизив дозу при необходимости.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение других лекарственных препаратов на фоне терапии Велкейдом может назначить только лечащий врач.

Аналоги

Аналогами Велкейда являются: Бортезомиб, Амилан-ФС, Бартизар, Борамилан ФС, Миланфор.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года, после растворения – не более 8 часов при температуре до 25 °C.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Велкейде

Согласно отзывам, Велкейд является достаточно эффективным препаратом при лечении миеломы. Во многих случаях благодаря проведенному лечению удалось остановить дальнейшее развитие заболевания.

Вместе с тем, в отзывах встречаются сообщения о развитии таких побочных эффектов, как тремор, одышка, повышение или снижение артериального давления. Однако в этих случаях пациенты продолжали пользоваться препаратом, так как подобрать адекватный аналог удается не всегда.

Цена на Велкейд в аптеках

Препарат является достаточно дорогим. Цена на Велкейд в аптеках составляет от 17 287 до 21 519 рублей за 1 флакон.