Ультибро Бризхалер

Ультибро Бризхалер – комбинированный ингаляционный бронхолитический препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – капсулы с порошком для ингаляций: прозрачные, твердые, бесцветные, размер №3, на крышечке маркировка черного цвета в виде логотипа компании, на корпусе под двойной синей полосой надпись «IGP110.50», выполненная синими чернилами; в капсулах содержится белый или почти белый порошок (в картонной пачке 1, 2, 5, 8, 15 или 25 блистеров по 6 капсул в комплекте с бризхалером – устройством для ингаляций, а также инструкция по применению Ультибро Бризхалер).

Активные вещества в составе 1 капсулы:

• гликопиррония основание – 0,05 мг (бромид гликопиррония – 0,063 мг);
• индакатерола основание – 0,11 мг (малеат индакатерола – 0,143 мг).

Вспомогательные компоненты (1 капсула):

• порошок: стеарат магния – 0,037 мг; моногидрат лактозы – 24,757 мг;
• оболочка капсулы: хлорид калия – 0,18 мг; гипромеллоза – 45,7 мг; каррагинан – 0,42 мг; вода – 2,7 мг;
• черные чернила: шеллак, краситель черный оксид железа (Е 172), пропиленгликоль, гидроксид калия, вода;
• синие чернила: индигокармин (Е 132), шеллак, диоксид титана, пропиленгликоль.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ультибро Бризхалер относится к числу ингаляционных комбинированных препаратов продолжительного действия. Активные вещества – бромид гликопиррония и индакатерол, способствуют расслаблению гладкой мускулатуры бронхов, при этом за счет разного механизма воздействия отмечается взаимное усиление бронходилатирующего эффекта.

Бромид гликопиррония является ингаляционным м-холиноблокатором длительного действия, который предназначен для проведения поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у больных с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких). Механизм его воздействия обусловлен блокированием бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, благодаря чему оказывается бронходилатирующий эффект.

В человеческом организме выявлено пять подтипов мускариновых рецепторов (М_1–5). Установлено, что в физиологической функции дыхательной системы задействованы только подтипы М_1–3. Бромид гликопиррония имеет в 4–5 раз большую селективность по отношению к M₁ и М₃ подтипам рецепторов, в сравнении с М₂ подтипом. После ингаляции препарата данный фактор способствует быстрому развитию терапевтического эффекта, что подтверждается клиническими исследованиями.

Сохранение бронходилатирующего эффекта бромида гликопиррония после ингаляции происходит на протяжении 24 часов. Длительность воздействия препарата основана на продолжительном поддержании терапевтической концентрации вещества в легких, что подтверждено более длительным Т_1/2 (периодом полувыведения) после ингаляционного применения, в сравнении с внутривенным введением.

Индакатерол – селективный β₂-адреномиметик ультра-длительного действия (при однократном приеме – в течение 24 часов). Фармакологическое воздействие индакатерола, как и иных β₂-адреномиметиков, базируется на стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы. Это фермент, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (циклический АМФ). При увеличении его содержания отмечается расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол относится к практически полным агонистам β₂-адренорецепторов; стимулирующее воздействие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза превышает таковое на β₁-адренорецепторы и в 20 раз – на β₃-адренорецепторы. Вещество после ингаляции оказывает продолжительное и быстрое бронходилатирующее действие.

Плотность М₃-холинорецепторов и β₂-адренорецепторов в периферических и центральных дыхательных путях различается, поэтому β₂-адреномиметики расслабляют периферические дыхательные пути лучше, М-холиноблокаторы при этом оказывают более значительный эффект по отношению к центральным дыхательным путям. Таким образом, благодаря сочетанию двух активных компонентов Ультибро Бризхалер отмечается оптимальное расширение бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей.

Терапевтическое действие Ультибро Бризхалер развивается через 5 минут после ингаляционного введения, оно сохраняется на постоянном уровне в течение 24 часов, что позволяет обеспечить стойкое значимое улучшение функции легких.

На 26-й неделе лечения наблюдается повышение ОФВ1(объема форсированного выдоха за первую секунду) в среднем на 320 мл в сравнении с пациентами, которые получали плацебо, и на 110 мл в сравнении с больными, проходившими терапию отдельно бромидом гликопиррония, индакатеролом или бромидом тиотропиума. Также отмечается уменьшение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких.

На фоне применения Ультибро Бризхалер наблюдается уменьшение одышки, лучше переносятся физические нагрузки. Также зарегистрировано достоверное понижение риска обострений ХОБЛ (время до следующего обострения увеличивается), снижение потребности в ингаляционных β₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (согласно оценке на основании сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Исходя из результатов клинических исследований, Ультибро Бризхалер при применении в терапевтических и супратерапевтических дозах клинически значимое влияние на частоту сердечных сокращений, длину интервала QT, концентрацию глюкозы в сыворотке крови и содержание калия не оказывает.

Фармакокинетика

Среднее время достижения С_mах (максимальных концентраций вещества) индакатерола и бромида гликопиррония в плазме крови после ингаляции составляло 5 и 15 минут соответственно.

AUC (площадь под кривой «концентрация – время») бромида гликопиррония в равновесном состоянии при применении Ультибро Бризхалер соответствует таковой при ингаляции вещества в отдельности.

Согласно данным исследования, в котором изучалась эффективность ингаляции, доставляемая в легкие при применении Ультибро Бризхалер, доза индакатерола соответствует применению 0,15 мг индакатерола в отдельности. AUC вещества в равновесном состоянии при применении Ультибро Бризхалер соответствует или может быть несколько ниже таковой при ингаляции 0,15 мг индакатерола в отдельности. Абсолютная биологическая доступность составляет: индакатерол – 47–66%, бромид гликопиррония – примерно 40%.

Сведения по применению Ультибро Бризхалер у больных с тяжелыми нарушениями печеночной функции отсутствуют.

У больных с тяжелыми нарушениями почечной функции или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, при которой требуется гемодиализ, Ультибро Бризхалер может применяться только в случаях, когда ожидаемая польза выше возможного риска.

Бромид гликопиррония

После ингаляции вещество быстро всасывается и достигает С_mах в плазме крови за 5 минут. Примерно 90% системной экспозиции бромида гликопиррония приходится на всасывание в легких и 10% – в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биологическая доступность вещества после ингаляции оценивается в 40% от полученной дозы. На фоне ежедневных ингаляций (1 раз в день) C_ss (равновесная концентрация) бромида гликопиррония достигается за 7 дней. AUC вещества в равновесном состоянии в 1,4–1,7 раза выше, чем после проведения первой ингаляции. С_mах вещества в равновесном состоянии и его плазменная концентрация в крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

V_ss (объем распределения в равновесном состоянии) после внутривенного введения гликопиррония бромида составил 83 л, а V_z (объем распределения в терминальной фазе) – 376 л. V_z/F (кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции) составляет 7310 л, что является отражением более медленного выведения вещества после ингаляции. Связь бромида гликопиррония с белками плазмы крови человека при концентрации 1–10 нг/мл составляет 38–41%.

Отмечено, что в результате гидроксилирования бромида гликопиррония происходит образование различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а в результате прямого гидролиза – производных карбоновой кислоты (М₉). Согласно результатам исследования, свой вклад в окислительную биотрансформацию бромида гликопиррония вносят изоферменты CYP. Вероятно, гидролиз до М₉ катализируется ферментами семейства холинэстераз. В ходе проведенных исследований не был выявлен метаболизм действующего вещества в легких, но было установлено, что М₉ в циркуляцию вносит незначительный вклад. Исходя из этого, предполагается, что М₉ образуется из абсорбируемой из желудочно-кишечного тракта (после ингаляции) фракции активного вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень.

В моче после ингаляционного или внутривенного введения обнаруживается минимальное количество М₉ (< 0,5% дозы). Сульфатные и/или глюкуроновые конъюгаты бромида гликопиррония выявлены в моче после повторных ингаляций в объеме примерно 3% от доставляемой дозы. Согласно исследованиям ингибирования вещества, бромид гликопиррония выраженной способностью подавлять активность изоферментов CYP2D6, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MRP1, MDR1 или MXR, которые опосредуют выведение лекарственных средств из клеток, а также белков-переносчиков ОАТЗ, ОATI, ОАТР1ВЗ, ОАТР1В1, ОСТ1 или ОСТ2 не обладает. Исследования индукции ферментов у бромида гликопиррония клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома Р₄₅₀, белки-переносчики MDR1 и MRP2 и фермент UGT1A1 не выявили.

Большая часть дозы (60–70% от общего плазменного клиренса) выводится почками, от 30 до 40% выводится другими путями – за счет метаболизма или с желчью. Средний почечный клиренс гликопиррония у здоровых добровольцев и больных с ХОБЛ, которые получают гликопирроний в дозе 0,05–0,2 мг 1 раз в день как однократно, так и многократно, находится в диапазоне 17,4–24,4 л/ч.

Выведение вещества через почки связано с активной канальцевой секрецией. В неизмененном виде в моче выявляется до 23% от дозы. Плазменная концентрация бромида гликопиррония в крови уменьшается многофазно. Средний конечный Т_1/2 более продолжителен после ингаляции и составляет 33–57 часов (после внутривенного и перорального введения – 6,2 и 2,8 часа соответственно). По характеру элиминации можно предположить, что вещество имеет длительную абсорбцию в легких и/или проникает в системный кровоток во время и после 24 часов с момента ингаляции.

Общая экскреция почками и AUC бромида гликопиррония в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ возрастают пропорционально при применении дозе в диапазоне 0,05–0,2 мг.

Клинические исследования у больных с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение бромида гликопиррония происходит преимущественно за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма бромида гликопиррония в печени к клинически значимому увеличению AUC не приведет.

Почечная недостаточность оказывает влияние на AUC бромида гликопиррония. Умеренное увеличение AUC до 1,4 раза отмечается у пациентов с почечной недостаточностью легкой/средней степени тяжести, при тяжелой почечной недостаточности и у пациентов с терминальной стадией эта величина возрастает до 2,2 раза. При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности коррекция режима дозирования не требуется.

Индакатерол

С_mах индакатерола в сыворотке крови после однократной/повторных ингаляций в среднем достигается за 15 минут. Сывороточная концентрация индакатерола в крови при повторном применении Ультибро Бризхалер возрастает. C_ss в крови достигается на протяжении 12–15 дней терапии. При ингаляции в диапазоне доз 0,06–0,48 мг (доза, которая доставляется в легкие) с частотой 1 раз в день на протяжении 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по величине AUC препарата на 1-й и 14–15-й дни, составляет 2,9–3,8.

После внутривенного введения V_z индакатерола составляет 2557 л, это указывает на то, что вещество имеет значительное распределение. Связь с белками плазмы и сыворотки крови человека составляет приблизительно 95%.

При пероральном применении меченого радиоактивным изотопом индакатерола основным компонентом сыворотки является неизмененное вещество, оно составляет около 1/3 от суточной AUC препарата. В наибольшей степени из метаболитов индакатерола в сыворотке крови определяется его гидрокислированное производное. В меньшем количестве выявляется гидроксилированный индакатерол и фенольный О-глюкуронид индакатерола. Также определены: N-глюкуронид индакатерола, диастереомеры гидроксилированного производного и продукты N- и С-дезалкилирования.

Единственным изоферментом, который метаболизирует индакатерол до фенольного О-глюкуронида, является изофермент UGT1A1. Гидроксилирование вещества происходит преимущественно при помощи изофермента CYP3A4. Также определено, что индакатерол относится к низкоафинным субстратам для мембранного переносчика молекул P-gp (Р-гликопротеина).

Количество неизмененного индакатерола, который экскретируется почками, составляет до 2,5% от доставляемой дозы. Средний почечный клиренс вещества – от 0,46 до 1,2 л/ч. Сывороточный клиренс индакатерола – 18,8–23,3 л/ч, поэтому очевидно, что вещество выводится через почки незначительно (примерно 2–5% системного клиренса). После перорального приема индакатерол экскретируется преимущественно через кишечник в виде неизмененного вещества и как гидроксилированные метаболиты (54 и 23% от дозы, соответственно).

Сывороточная концентрация индакатерола в крови уменьшается многофазно со средним значением конечного Т_1/2 45,5–126 часов. Эффективный Т_1/2, который рассчитан на основании кумуляции индакатерола при повторном применении, находится в диапазоне 40–52 часа, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (от 12 до 15 дней).

AUC вещества в равновесном состоянии возрастает пропорционально доставляемой дозе в диапазоне 0,12–0,48 мг.

Системная экспозиция индакатерола возрастает пропорционально увеличению дозы при применении в диапазоне 0,15–0,6 мг. Системная экспозиция вещества связана с его всасыванием в желудочно-кишечном тракте и легких.

У пациентов с легкими/средней степени тяжести нарушениями функции печени фармакокинетические параметры существенно не изменяются. Применение индакатерола у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучено.

Опыт применения индакатерола у лиц негроидной расы ограничен.

Показания к применению

Ультибро Бризхалер назначают для длительной поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у больных с ХОБЛ с целью облегчения симптомов и снижения числа обострений.

Противопоказания

Абсолютные:

• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• сочетанное применение с лекарственными средствами, содержащими другие М-холиноблокаторы длительного действия или β₂-адреномиметики длительного действия;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Ультибро Бризхалер назначается под врачебным контролем):

• заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи;
• тяжелая почечная недостаточность (у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, при которой требуется проведение гемодиализа;
• тяжелые нарушения функции печени;
• сердечно-сосудистые заболевания, включая ишемическую болезнь сердца (в т. ч. нестабильную стенокардию), острый инфаркт миокарда (в т. ч. отягощенный анамнез), нарушения сердечного ритма, артериальную гипертензию, удлинение интервала QTc (скорректированный Q-T > 0,44 с), синдром врожденного удлинения интервала QT;
• судорожные расстройства;
• сахарный диабет;
• тиреотоксикоз;
• закрытоугольная глаукома;
• отягощенный анамнез по неадекватному ответу на действие β₂-адреномиметиков;
• сочетанное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (антиаритмическими препаратами IA и III классов, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, нейролептиками, макролидами, противогрибковыми препаратами, производными имидазола, некоторыми антигистаминными средствами, включая терфенадин, астемизол, эбастин), препаратами для общей анестезии из группы барбитуратов;
• беременность и период лактации.

Ультибро Бризхалер, инструкция по применению: способ и дозировка

Ультибро Бризхалер предназначен для ингаляционного применения через рот с помощью бризхалера (специального устройства для ингаляций), которое входит в комплект. Принимать внутрь препарат нельзя. Капсулы следует хранить в блистере и извлекать их непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза Ультибро Бризхалер – 1 капсула 1 раз в день. Ингаляции нужно проводить ежедневно в одно и то же время. При пропуске дозы, ее следует принять как можно быстрее. Применять более 1 дозы в день нельзя.

Если на фоне терапии Ультибро Бризхалер улучшение функции дыхания не наступает, необходимо удостовериться в правильности его применения. Препарат нужно вдыхать, а не глотать.

Способ применения ингалятора:

1. Снять крышку и, удерживая ингалятор за основание и отклонив мундштук в направлении стрелки, открыть устройство.
2. Чистыми сухими руками достать из блистра капсулу, освободить ее от защитной пленки (не следует выдавливать капсулу через пленку) и вставить в Бризхалер, положив в специально предназначенное для этого место (не класть в мундштук).
3. Закрыть Бризхалер (должен раздаться щелчок).
4. Проколоть капсулу: держа устройство строго вертикально, единовременно нажать на кнопки прокалывающего устройства с двух сторон (в момент прокалывания капсулы должен произойти щелчок) и отпустить их. Повторно нажимать на кнопки нельзя.
5. Произвести полный выдох (не дуть в мундштук).
6. Поместить мундштук в рот и плотно обхватить его губами. Сделать быстрый равномерный и максимально глубокий вдох. Во время ингаляции может ощущаться сладковатый привкус средства во рту и будет слышен характерный дребезжащий звук, производимый в ходе вращения капсулы в камере и распыления порошка. Отсутствие характерного звука может означать, что капсулу заклинило в камере ингалятора. Если это произошло, нужно аккуратно извлечь ее, немного постукивая по основанию устройства. Повторно нажимать на боковые кнопки для извлечения капсулы запрещено.
7. При наличии характерного звука, свидетельствующего о правильном выполнении процедуры, задержать дыхание как можно дольше (не доводя до появления неприятных ощущений), в это время мундштук можно извлечь.
8. Сделать выдох.
9. Открыть ингалятор и проверить капсулу на наличие остатка порошка. Если в капсуле еще имеется порошок, закрыть Бризхалер и повторить процедуру ингаляции. Для полного освобождения капсулы большинству пациентов обычно достаточно 1–2 ингаляций. Отсутствие порошка в капсуле свидетельствует о принятии полной дозы. В некоторых случаях после ингаляции на протяжении небольшого периода отмечается кашель, что не является поводом для волнения.
10. После проведения ингаляции открыть Бризхалер, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу и выбросить ее, затем закрыть мундштук и ингалятор.

При использовании ингалятора пациенты должны помнить несколько основных правил:

• не допускать проглатывания капсул;
• не дуть в мундштук;
• хранить капсулы в блистере, а не в Бризхалере, вынимать их непосредственно перед процедурой;
• использовать только то устройство, которое входит в комплект упаковки;
• хранить капсулы и Бризхалер в сухом месте;
• не мыть Бризхалер и не разбирать его;
• не вкладывать капсулу в мундштук, не забывать прокалывать ее перед ингаляцией;
• нажимать на прокалывающее устройство не более одного раза;
• использовать новый Бризхалер, начиная новую упаковку;
• очищать ингалятор чистой сухой тканью один раз в неделю.

Побочные действия

Побочные реакции при применении Ультибро Бризхалер характеризуются симптомами, которые типичны для М-холиноблокаторов и β₂-адреномиметиков, применяемых в качестве монотерапии. Чаще всего (более чем в 3% случаев) отмечается развитие кашля и болей в ротоглотке (в т. ч. першения в горле).

При ингаляции в рекомендованных дозах у пациентов с ХОБЛ Ультибро Бризхалер клинически значимого системного β₂-адреномиметического воздействия не оказывает. В среднем частота сердечных сокращений изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия возникала редко и с меньшей частотой, чем в группе пациентов, применявших плацебо. Частота развития гипокалиемии и значимого удлинения интервала QTc (> 450 мс) сходна с таковой в группе применения плацебо.

Возможные побочные реакции, которые возникали при применении Ультибро Бризхалер 1 раз в день у пациентов с ХОБЛ при проведении регистрационных клинических исследований длительностью 6 и 12 месяцев (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• иммунная система: нечасто – гиперчувствительность;
• дыхательная система: часто – боль в ротоглотке, кашель, першение в горле; нечасто – носовое кровотечение;
• инфекционные и паразитарные болезни: очень часто – инфекция верхних дыхательных путей; часто – ринит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит;
• обмен веществ и питание: нечасто – гипергликемия, сахарный диабет;
• психика: нечасто – бессонница;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – задержка мочи, обструкция мочевого пузыря;
• нервная система: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия;
• орган зрения: нечасто – глаукома¹;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожный зуд/сыпь;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: часто – боль в костях и мышцах; нечасто – миалгия, спазмы мышц;
• сердце: нечасто – тахикардия, ишемическая болезнь сердца, ощущение сердцебиения, мерцательная аритмия;
• система пищеварения: часто – кариес зубов, диспепсия; нечасто – сухость слизистой оболочки полости рта;
• общие расстройства: часто – боль в грудной клетке, лихорадка¹; нечасто – усталость, периферический отек.

¹ Новые побочные реакции, которые развивались на фоне применения Ультибро Бризхалер и не отмечались при применении каждого из активных веществ в отдельности.

При применении в качестве монотерапии бромида гликопиррония или индакатерола отмечались следующие нарушения:

• дыхательная система: нечасто – парадоксальный бронхоспазм;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: нечасто – боли в конечностях;
• система пищеварения: часто – гастроэнтерит.

В большинстве случаев при применении Ультибро Бризхалер сухость во рту имела легкую степень выраженности. Развитие кашля отмечалось часто, но это нарушение обычно протекало в легкой степени.

Ишемическая болезнь сердца и реакции гиперчувствительности отмечались с частотой 0,4 и 0,1% соответственно (0,3 и 0% у пациентов из группы плацебо).

Передозировка

После 14 дней применения Ультибро Бризхалер в дозах, превышающих терапевтические в несколько раз, у пациентов с ХОБЛ отмечалось увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. Нестойкая желудочковая тахикардия, в целом, наблюдалась у четырех пациентов, при этом длительность наиболее продолжительного эпизода составила 9 сокращений (4 секунды).

Есть предположение, что для передозировки Ультибро Бризхалер будут характерны симптомы, которые типичны для передозировки β₂-адреномиметиков (включая тремор, тахикардию, ощущение сердцебиения, головную боль, сонливость, тошноту, рвоту, желудочковую аритмию, метаболический ацидоз, гипокалиемию и гипергликемию) и М-холиноблокаторов (включая повышение внутриглазного давления, которое сопровождается болью в глазах, покраснением глаз или нарушением зрения, затруднение мочеиспускания, запор).

Бромид гликопиррония

У пациентов с ХОБЛ при регулярном ингаляционном введении гликопиррония 1 раз в день в общей дозе 0,1 и 0,2 мг курсом 4 недели отмечалась хорошая переносимость.

При случайном проглатывании капсулы острая интоксикация вещества маловероятна, что связано с его низкой биологической доступностью при пероральном приеме (примерно 5%).

После внутривенного введения 0,15 мг бромида гликопиррония у здоровых добровольцев С_mах и AUC были примерно в 50 и в 6 раз выше, чем эти показатели в равновесном состоянии, достигаемые при ингаляционном применении гликопиррония в рекомендуемых дозах. При этом признаки передозировки не выявлялись.

Индакатерол

У пациентов с ХОБЛ после однократного применения индакатерола в дозе, превышающей в 10 раз максимальную терапевтическую, наблюдалось умеренное увеличение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QTc и повышение артериального давления.

Терапия

При появлении признаков передозировки проводится поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях пациентов госпитализируют. При необходимости могут применяться селективные β-адреноблокаторы, но только с осторожностью и под строгим медицинским наблюдением, поскольку это может стать причиной развития бронхоспазма.

Особые указания

Ультибро Бризхалер рекомендован для применения с целью купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат предназначен для поддерживающего лечения у пациентов с ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ значительно преобладают больные старше 40 лет, в случае назначения Ультибро Бризхалер пациентам младше этого возраста требуется спирометрическое подтверждение диагноза.

При применении активных компонентов в качестве монотерапии зарегистрированы случаи возникновения реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении симптомов, свидетельствующих о развитии аллергической реакции (в виде затрудненного дыхания или глотания, отека языка, лица и губ, крапивницы, кожной сыпи), необходимо отменить Ультибро Бризхалер и подобрать альтернативное лечение.

Сведения о применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой отсутствуют, поэтому больным данной группы терапия Ультибро Бризхалер не назначается. На фоне применения β₂-адреномиметиков длительного действия при лечении бронхиальной астмы вероятность развития серьезных нежелательных явлений, которые связаны с бронхиальной астмой (включая летальный исход), возрастает.

При проведении клинических исследований препарата случаи парадоксального бронхоспазма не отмечались. Однако на фоне терапии другими ингаляционными средствами наблюдалось развитие этого нарушения, которое потенциально представляет угрозу для жизни. В случае его возникновения Ультибро Бризхалер должен быть немедленно отменен, при этом назначается альтернативное лечение.

Данные о применении препарата при закрытоугольной глаукоме отсутствуют, поэтому терапия должна проводиться с осторожностью. Необходимо знать о симптомах и признаках острого приступа закрытоугольной глаукомы, в случае развития нарушения нужно отменить применение Ультибро Бризхалер и обратиться к врачу.

Сердце человека содержит главным образом β₁-адренорецепторы, β₂-адренорецепторы представлены преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов, при этом их доля в сердце человека составляет 10–50% всех адренорецепторов. Какую функцию выполняют β₂-адренорецепторы в сердце, точно не установлено, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные β₂-адреномиметики могут влиять на сердце.

Применение β₂-адреномиметиков может оказывать клинически значимый эффект на сердечно­сосудистую систему (проявляется как увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления и др.). При развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы Ультибро Бризхалер может быть отменен.

Также на фоне терапии β₂-адреномиметиками могут наблюдаться следующие электрокардиографические изменения: удлинение интервала QT, уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST (не установлено, какую клиническую значимость имеют эти изменения). При проведении клинических исследований применение Ультибро Бризхалер в рекомендуемых терапевтических дозах к развитию значимого удлинения интервала QT, в сравнении с плацебо, не приводило.

У некоторых больных применение β₂-адреномиметиков может вызывать значительную гипокалиемию, приводящую к развитию побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы. Обычно понижение сывороточной концентрации калия в крови бывает преходящим и коррекции не требует. У пациентов с ХОБЛ тяжелая гипокалиемия может быть связана с гипоксией и сопутствующим лечением, что, в свою очередь, может увеличивать риск развития аритмий. При проведении клинических исследований применения Ультибро Бризхалер в рекомендуемых терапевтических дозах клинически значимые эффекты гипокалиемии не наблюдались.

В случае ингаляции высоких доз β₂-адреномиметиков возможно увеличение плазменного уровня глюкозы в крови. Пациентам с сахарным диабетом в период терапии Ультибро Бризхалер нужно осуществлять регулярный контроль плазменной концентрации глюкозы в крови. При проведении клинических исследований у больных, получавших препарат в рекомендованных дозах, наблюдалось увеличение частоты развития клинически значимой гипергликемии, в сравнении с группой плацебо. Безопасность и эффективность применения Ультибро Бризхалер у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучены.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами Ультибро Бризхалер не оказывает или оказывает незначительно.

Применение при беременности и лактации

Ультибро Бризхалер во время беременности/лактации может применяться только в случаях, если ожидаемая польза выше возможного риска.

Профиль безопасности и эффективности препарата у беременных не изучен, сведений по применению у этой группы больных бромида гликопиррония или индакатерола также нет.

При проведении исследований раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никакое действие Ультибро Бризхалер, который применялся в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У кроликов и крыс, получавших ингаляции бромида гликопиррония, развитие тератогенного действия также не обнаружено. Зарегистрирована незначительная плазменная концентрация гликопиррония бромида в пуповинной крови спустя 86 минут после однократного внутримышечного введения в дозе 0,006 мг/кг женщинам, у которых было проведено кесарево сечение.

При подкожном введении у кроликов и крыс тератогенное действие индакатерола не выявлено. Однако вещество оказывало токсическое воздействие на репродуктивную систему, что проявлялось в виде увеличения частоты изменений скелета у кроликов.

Неустановленно, проникают ли активные вещества Ультибро Бризхалер в грудное молоко. Однако в молоке лактирующих крыс обнаружены и индакатерол, и бромид гликопиррония (включая его метаболиты).

Индакатерол, вследствие релаксирующего воздействия на гладкую мускулатуру матки, может замедлять процесс родов.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет Ультибро Бризхалер не назначается.

При нарушениях функции почек

Осторожность при применении Ультибро Бризхалер требуется пациентам с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, при которой требуется проведение гемодиализа.

При нарушениях функции печени

Ультибро Бризхалер при тяжелых нарушениях функции печени назначается с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При ингаляционном применении Ультибро Бризхалер в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих активных компонентов не изменялись.

Специальные исследования взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с прочими лекарственными средствами не проводились. Информация по потенциальным взаимодействиям базируется на сведениях по возможным взаимодействиям каждого из его действующих веществ.

Согласно проведенным исследованиям, бромид гликопиррония, вероятнее всего, на метаболизм других лекарственных средств влияния не оказывает.

Взаимодействие Ультибро Бризхалер с иными препаратами/веществами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия, не изучалось, поэтому сочетанное применение не рекомендовано.

Учитывая то, что β-адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать воздействию β₂-адреномиметиков, комбинированное применение с β-адреноблокаторами (включая глазные капли) не рекомендуется (за исключением веских причин для их одновременного применения).

В случае необходимости применения обоих классов лекарственных средств предпочтение следует отдавать селективным β-адреноблокаторам, однако терапия требует осторожности.

Другие возможные взаимодействия:

• трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы или иные препараты, которые могут привести к удлинению интервала QT: сочетанное применение требует осторожности, поскольку возможно усиление воздействия на длину интервала QT, что приводит к увеличению вероятности возникновения желудочковой аритмии;
• симпатомиметики: на фоне комбинированного применения может возрастать риск появления нежелательных явлений; одновременный прием с препаратами, содержащими иные β₂-адреномиметики длительного действия, не рекомендован;
• производные метилксантина, глюкокортикостероиды или диуретики, вызывающие гипокалиемию: может отмечаться усиление возможной гипокалиемии, вызываемой β₂-адреномиметиками;
• специфические ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (эритромицин, кетоконазол, ритонавир, верапамил): было проведено изучение лекарственного взаимодействия индакатерола и этих препаратов; при сочетанной терапии отмечалось значимое увеличение AUC и С_mах, при этом к изменению профиля безопасности это не приводило.

Аналоги

Аналогами Ультибро Бризхалер являются: Беродуал, Дитек, Беродуал Н, Астмасол-СОЛОфарм, Ипратерол-Аэронатив, Фенипра, Инспиракс и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от влаги, при температуре до 25 °C, в оригинальной упаковке. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Ультибро Бризхалер

Отзывы об Ультибро Бризхалер преимущественно положительные. Терапевтическое действие развивается быстро, в частности оно проявляется в выраженном уменьшении одышки. В некоторых откликах указывают на развитие побочных эффектов. Стоимость оценивается как высокая.

Цена на Ультибро Бризхалер в аптеках

Примерная цена на Ультибро Бризхалер (30 капсул) составляет 3197–3437 руб.