Тромборель

Тромборель – антиагрегантное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые, от светло-розового до розового цвета; на изломе выделяется 2 слоя – розовая оболочка и светло-желтое ядро (по 10 и 14 шт. в блистерах, в картонной пачке инструкция по применению Тромбореля и 1, 2, 4 или 6 блистеров, содержащих по 14 таблеток, либо 1, 2, 3 или 10 блистеров, содержащих по 10 таблеток).

Состав препарата на 1 таблетку:

• активное вещество: клопидогрел (в форме гидросульфата) – 75 мг;
• вспомогательные компоненты: кальция стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, карбоксиметилкрахмал натрия;
• пленочная оболочка: Винкоут коричневый (этилцеллюлоза, тальк, триацетин, титана диоксид, гипромеллоза, оксид железа красный).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Тромбореля – клопидогрел, представляет собой пролекарство, поскольку ингибитором агрегации тромбоцитов является один из его активных метаболитов.

Активный метаболит избирательно снижает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах, а также селективно угнетает активацию комплекса гликопротеиновых (GP) рецепторов IIb/IIIa, благодаря чему ослабляет агрегацию тромбоцитов.

Клопидогрел не оказывает влияния на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Способен снижать агрегацию тромбоцитов, развивающуюся под действием других агонистов, за счет снижения их активации освобожденным АДФ.

Препарат необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые сохраняют невосприимчивость к стимуляции АДФ в течение жизненного цикла (порядка 7 дней).

Стоит отметить, что удовлетворительное подавление тромбоцитов наблюдается не у всех пациентов. Это обусловлено тем, что в образовании активного метаболита клопидогрела участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, в том числе полиморфные и способные ингибироваться другими препаратами.

У пациентов с атеросклеротическими поражениями сосудов Тромборель предупреждает развитие атеротромбоза вне зависимости от сосудов, где локализован процесс (кардиоваскулярные, периферические или цереброваскулярные поражения).

После приема клопидогрела в дозе 400 мг эффект развивается в течение 2 ч (ингибирование – 40%), максимума достигает (подавление агрегации – 60%) – через 4–7 дней регулярного приема препарата в суточной дозе 50–100 мг. Антиагрегантное действие сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (до 10 дней).

Согласно результатам небольшого сравнительного исследования фармакодинамики клопидогрела, в котором участвовали мужчины и женщины, у женщин происходит меньшее подавление АДФ-индуцированной агрегации, однако различия по удлинению времени кровотечения отсутствуют.

В масштабном контролируемом исследовании Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) изучали сравнительные характеристики клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пациентов с риском развития ишемических патологий. Было установлено, что у женщин и мужчин наблюдалось сходство следующих параметров: частота клинических исходов, количество побочных эффектов, число других нарушений клинико-лабораторных показателей.

Фармакокинетика

При регулярном приеме суточной дозы Тромбореля 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется. Обладает высокой биодоступностью. Однако его плазменная концентрация низкая, уже через 2 ч после приема она не достигает предела измерения, который равен 0,025 мкг/л. С белками плазмы связывается около 98% клопидогрела и 94% его неактивного метаболита.

Вещество подвергается интенсивному метаболизму в печени. В условиях in vitro и in vivo наблюдалось два пути биотрансформации: первый – при участии эстераз с последующим гидролизом, вследствие чего образуется неактивное производное карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих метаболитов); второй – под действием изоферментов цитохрома Р450. Изначально клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита – 2-оксоклопидогрела, далее – до активного метаболита тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь биотрансформации происходит при участии изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4, Р450. Изофермент CYP2C19 участвует в образовании и 2-оксоклопидогрела, и активного метаболита.

Примерно 50% препарата выводится почками, около 46% – кишечником. Время выведения после перорального приема составляет порядка 120 ч.

Период полувыведения (Т_1/2) после разового приема дозы 75 мг – 6 ч. Т_1/2 неактивного метаболита после однократного и многократных приемов – 8 ч.

Фармакокинетические параметры клопидогрела в особых клинических случаях:

• тяжелые поражения почек: при многократном приеме препарата в суточной дозе 75 мг инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с клиренсом креатинина (КК) 5–15 мл/мин было на 25% ниже, чем у здоровых добровольцев, получавших аналогичную дозу. Однако удлинение времени кровотечения было примерно таким же;
• тяжелые поражения печени: после регулярного приема Тромбореля в суточной дозе 75 мг на протяжении 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и среднее время кровотечения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени были подобными таковым у здоровых добровольцев;
• этническая принадлежность: у представителей разных этнических групп отличается распространенность аллелей генов изофермента CYP2C9, которые отвечают за промежуточный и сниженный метаболизм. Имеются ограниченные литературные данные о представителях монголоидной расы, однако их недостаточно для оценки значения генотипирования изофермента CYP2C19 в отношении клинического исхода событий;
• детский возраст: у детей фармакокинетика препарата не изучалась;
• пожилой возраст: при сравнении показателей у пациентов старше 75 лет и более молодых здоровых добровольцев значимые различия не отмечены, поэтому коррекция дозы клопидогрела не требуется.

Фармакогенетика

В условиях ex vivo (эксперименты на живой ткани, перенесенной из организма в искусственную внешнюю среду) при исследовании агрегации тромбоцитов фармакологические параметры и антиагрегантное свойство активного метаболита варьировали в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 в полной мере соответствует функциональному метаболизму. Однако аллели генов CYP2C19*2 и СУР2С19*3 нефункциональные – именно они являются причиной уменьшения метаболизма препарата у большинства представителей монголоидной (99%) и европеоидной (85%) расы. В более редких случаях встречаются другие аллели, обусловливающие снижение или отсутствие метаболизма, такие как CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Слабыми метаболизаторами являются пациенты, обладающие двумя из указанных аллелей гена с потерей функции.

Частота встречаемости фенотипов пациентов, считающихся слабыми метаболизаторами CYP2C19, составляет 14% у представителей монголоидной расы, 4% – у людей негроидной расы, 2% – у лиц европеоидной расы. Разработаны специальные тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19. При сниженном метаболизме указанного изофермента отмечено уменьшение на 30–50% максимальной плазменной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) активного метаболита после приема нагрузочной дозы клопидогрела (300 или 600 мг) с последующим приемом поддерживающей дозы в размере 75 мг. Из-за уменьшения активности метаболита возможно снижение ингибирования тромбоцитов или повышение их реактивности.

Показания к применению

Тромборель показан для профилактики атеротромботических нарушений у пациентов с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий, ишемическим инсультом давностью 7–180 дней, инфарктом миокарда давностью не более 35 дней.

Препарат применяют в комбинации с АСК для профилактики атеротромботических эпизодов у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST: инфаркт миокарда без зубца Q и нестабильная стенокардия, в том числе у пациентов, перенесших стентирование посредством чрескожного коронарного вмешательства;
• с подъемом сегмента ST: острый инфаркт миокарда, поддающийся медикаментозному лечению и сопровождающийся возможностью проведения тромболизиса.

Противопоказания

Абсолютные:

• активное патологическое кровотечение (например, внутричерепное кровоизлияние или пептическая язва);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• период беременности и лактации;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Относительные (Тромборель следует принимать с осторожностью):

• патологические состояния, при которых повышается риск кровотечения (например, оперативное вмешательство или травма);
• хроническая почечная недостаточность;
• умеренная печеночная недостаточность;
• совместное применение АСК, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарина, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);
• носительство аллелей ослабленного метаболизма СУР2С19 (у пациентов менее выражена антиагрегантная активность препарата из-за образования меньшего количества активного метаболита; при остром коронарном синдроме и чрескожном коронарном вмешательстве у слабых метаболизаторов, получающих клопидогрел в терапевтических дозах, повышается частота сердечно-сосудистых осложнений).

Тромборель, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Тромборель следует принимать внутрь. Время приемов пищи значения не имеет. Взрослым пациентам, в том числе пожилого возраста, назначают по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки.

После инфаркта миокарда лечение необходимо начинать в срок до 35 дней, после ишемического инсульта – от 7 дней до 6 месяцев.

Рекомендуемые дозы Тромбореля:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST: нагрузочная доза – 300 мг (4 таблетки по 75 мг), дальнейшая доза – по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК в суточной дозе 75–325 мг (однако важно не превышать дозу АСК 100 мг, поскольку имеется высокий риск кровотечений);
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: нагрузочная доза – 300 мг, далее – по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК, при необходимости дополнительно назначают тромболитики.

Пациентам в возрасте от 75 лет Тромборель следует применять в рекомендуемой дозе без приема нагрузочной дозы. Начинать комбинированную терапию необходимо как можно раньше после развития соответствующей симптоматики и продолжать ее минимум на протяжении 4 недель.

Для лиц с генетически обусловленным снижением функции изофермента СУР2С19 оптимальная доза Тромбореля не установлена.

Побочные действия

• со стороны сосудистой системы и органов кроветворения: часто (от > 1/100 до < 1/10) – гематома; нечасто (от > 1/1000 до < 1/100) – увеличение времени кровотечения, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; редко (от > 1/10 000 до <1/1 000) – нейтропения (в том числе тяжелая); очень редко (< 1/10 000) – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, снижение артериального давления, васкулит, тяжелое кровотечение, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия (в том числе апластическая), панцитопения, выраженная тромбоцитопения, кровотечение в операционной ране;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто – метеоризм, тошнота, гастрит, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; редко – ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко – стоматит, колит (в том числе лимфоцитарный и язвенный), отклонение функциональных проб печени, острая печеночная недостаточность, панкреатит, гепатит, ретроперитонеальные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения вплоть до летального исхода;
• со стороны органов дыхания: часто – носовое кровотечение; очень редко – интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение);
• со стороны центральной нервной системы: нечасто – парестезия, головокружение, головная боль, внутричерепное кровоизлияние; редко – головокружение; очень редко – расстройство вкусовых ощущений, спутанность сознания, галлюцинации;
• со стороны костно-мышечной системы: очень редко – миалгия, артрит, гемартроз, артралгия;
• со стороны мочевыводящей системы: нечасто – гематурия; очень редко – повышение креатинина сыворотки, гломерулонефрит;
• со стороны кожных покровов: часто – ушиб; нечасто – пурпура, кожный зуд, сыпь; очень редко – крапивница, плоский лишай, экзема, эритематозная сыпь, буллезный дерматит, ангионевротический отек;
• аллергические реакции: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции;
• прочие: часто – кровотечение в местах инъекций; нечасто – глазные кровоизлияния (в т. ч. в ткани глаза и в конъюнктиву); очень редко – лихорадка.

Передозировка

В случае передозировки Тромбореля возможно развитие кровотечения, удлинение времени кровотечения, возникновение осложнений в будущем в виде кровотечений. Эти состояния требуют соответствующего лечения. При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения проводят переливание тромбоцитарной массы.

Особые указания

Весь период применения Тромбореля требуется контроль показателей системы гемостаза: числа тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, функциональной активности тромбоцитов. Также необходим регулярный контроль активности функций печени.

С осторожностью Тромборель должен применяться у пациентов с высоким риском развития сильного кровотечения (в случае хирургических вмешательств или травм), а также у лиц с повреждениями, из которых может открыться кровотечение (желудочно-кишечные и внутриглазные патологии). Осторожность следует соблюдать при лечении больных, которые получают следующие препараты: гепарин, НПВС, АСК, ингибиторы GP IIb/IIIa. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы вовремя выявить возможные признаки развивающегося кровотечения (в том числе скрытого), особенно первые недели в начале лечения, после осуществления оперативных вмешательств и проведения инвазивных процедур. При совместном приеме варфарина возможно усиление кровотечения, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

При плановом хирургическом вмешательстве, когда нежелательно антиагрегантное действие, Тромборель должен быть отменен за 7 дней до операции. Всем пациентам следует сообщать врачу о каждом эпизоде кровотечения, поскольку его остановка требует большего времени, чем обычно. Все больные, которым предстоит операция, в обязательном порядке должны информировать врача о приеме Тромбореля.

Известны редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры на фоне лечения клопидогрелом, даже кратковременном. Это состояние является потенциально опасным для жизни, поэтому требует незамедлительного соответствующего лечения, включая применение плазмафереза. Характеризуется оно микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией в сочетании с лихорадкой, нарушением функции почек, неврологическими расстройствами.

Тромборель не следует применять при остром ишемическом инсульте, т. е. в течение первых 7 дней, поскольку отсутствуют данные о его эффективности и безопасности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Тромбореля на скорость реакций и способность к концентрации внимания незначительно или отсутствует вовсе.

Применение при беременности и лактации

Нельзя применять Тромборель для лечения беременных и кормящих грудью женщин.

Применение в детском возрасте

Клопидогрел противопоказан детям и подросткам, не достигшим 18-летия.

При нарушениях функции почек

У больных с функциональными нарушениями почек ограничен опыт применения клопидогрела, поэтому Тромборель должен использоваться с осторожностью.

При нарушениях функции печени

При тяжелых функциональных нарушениях печени Тромборель противопоказан.

Препарат должен использоваться с осторожностью, под тщательным врачебным наблюдением, при лечении пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам в возрасте старше 75 лет режим дозирования Тромбореля не корректируют, однако не применяют препарат в первой нагрузочной дозе.

Лекарственное взаимодействие

Не обнаружены клинически значимые лекарственные взаимодействия при совместном применении атенолола, нифедипина или обоих этих препаратов одновременно с Тромборелем.

Не отмечено существенного изменения фармакодинамической активности клопидогрела при его сочетании с эстрогенами, циметидином, фенобарбиталом, антацидными средствами, коронарными вазодилататорами, блокаторами GP IIb/IIIa- рецепторов, противоэпилептическими средствами, гиполипидемическими средствами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гипогликемическими средствами (включая инсулин), блокаторами медленных кальциевых каналов, препаратами для гормональной заместительной терапии, бета-адреноблокаторами.

Тромборель усиливает антиагрегантную активность тромболитиков, АСК, НПВС, непрямых антикоагулянтов, гепарина. Из-за этого повышается риск развития кровотечений (в т. ч. желудочно-кишечных). В связи с чем комбинированная терапия должна проводиться с особой осторожностью.

Не рекомендуется сочетать Тромборель с варфарином из-за риска усиления кровотечения. Осторожность следует соблюдать при одновременном приеме ингибиторов GP IIb/IIIa. Клопидогрел не влияет на свойства теофиллина и дигоксина.

При необходимости Тромборель может применяться у пациентов, получающих толбутамид или фенитоин.

Специалисты советуют избегать одновременного применения клопидогрела с мощными и умеренными ингибиторами системы CYP2C19 (например, с омепразолом). Если требуется назначение ингибиторов протонной помпы, выбор должен отдаваться препаратам, обладающим наименьшей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19, к примеру, пантопразолу.

Аналоги

Аналогами Тромбореля являются Агренокс, Аспирин Кардио, АСК-кардио, Брилинта, Детромб, Интегрилин, Кардиомагнил, Клопигрант, Клопидогрел, Коромакс, Лопирел, Плавикс, Сановаск, Тромбитал, Тромбомаг, Флюдер, Эффиент, Эгитромб и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не более 25 °С в сухом, защищенном от света месте. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тромбореле

Непосредственно о Тромбореле отзывов нет. Однако встречается немало сообщений о других препаратах, содержащих в качестве активного компонента клопидогрел. Все они носят положительный характер: лекарственное вещество эффективно при профилактике атеротромботических нарушений, достаточно хорошо переносится, препараты доступны по стоимости и продаются во всех аптечных сетях.

Цена на Тромборель в аптеках

Цена на Тромборель 75 мг составляет примерно 428 руб. за упаковку из 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.